Câncer gástrico

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Proliferação
Diagnóstico precoce X Diagnóstico
tardio
Aluna: Gabriela Sales
Ano: 2º (XIX)
Medicina - Universidade Estadual de Santa Cruz
1) REVISAR ANATOMIA E HISTOLOGIA DO ESTÔMAGO
1.1) Anatomia
Posições e componentes anatômicos
Está entre o esôfago e o intestino delgado, no epigástrio. Sua função é preparar o alimento
ingerido química e mecanicamente para a digestão e passagem para o duodeno. Mistura
alimentos e atua como reservatório, digerindo-os enzimaticamente. O suco gástrico secretado
por seu epitélio glandular converte a massa alimentar em quimo. Se expande para a contenção
de até 2 a 3 litros de alimento.
Componentes:
● Cárdia: circunda o óstio cárdico (abertura superior).
● Fundo gástrico: parte superior mais dilatada que se relaciona com a cúpula esquerda do
diafragma. É limitada pelo óstio cárdico inferiormente no plano horizontal.
● Incisura cárdica: entre o esôfago e fundo gástrico (linha Z).
● Corpo gástrico: principal parte, entre o fundo gástrico e o antro pilórico.
● Antro pilórico: situada após o corpo, leva ao canal pilórico (região de istmo)
● Piloro: região esfincteriana distal. Nessa região, há um espessamento da camada circular
de músculo liso, que irá controlar a saída de conteúdo gástrico pelo óstio pilórico para o
duodeno. Quando a pressão intragástrica supera a do piloro, há um esvaziamento
intermitente. Em estado normal o piloro fica em contração tônica, de modo que o óstio se
fecha. A peristalse gástrica é o que faz o quimo atravessar o piloro.
O estômago possui duas curvaturas:
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● Menor: forma a margem côncava mais curta do estômago. Contém em sua parte distal a
incisura angular, a parte inferior da curvatura, que indica a junção do corpo gástrico com a
parte pilórica do estômago.
● Maior: margem mais convexa e longa do estômago.
Por causa das curvaturas, o estômago da maioria das pessoas têm formato de “J”.
Interior do estômago
A mucosa gástrica é castanho-avermelhada, exceto no antro e piloro, onde será rósea. É coberta
por um muco que protege o epitélio contra o ácido gástrico. Em contração, a mucosa tem estrias
longitudinais denominadas pregas gástricas, mais acentuadas ao longo da curvatura maior. Na
deglutição forma-se um sulco (canal gástrico) temporário entre as pregas ao longo da curvatura
menor, que é formado por contra da fixação da túnica mucosa à túnica muscular (não separadas
por lâmina oblíqua). Saliva e pequenas quantidades de alimento são drenados pelo canal
gástrico quando o estômago está vazio. As pregas diminuem ou desaparecem quando o
estômago está distendido.
Relações do estômago
É coberto por peritônio (menos em locais de vasos sanguíneos nas curvaturas e no óstio cárdico.
As duas lâminas do omento menor se ficam ao redor do estômago e separam-se da curvatura
maior com o omento maior.
Omento menor
Prega peritoneal menor, dupla que une a curvatura menor do estômago e a parte proximal do
duodeno ao fígado, contém o ligamento hepatogástrico que liga o estômago ao fígado pela
porção membranácea do omento menor. Anteriormente, a relação do estômago é com o
diafragma, lobo hepático esquerdo e parede anterior do abdome. Posteriormente, a relação do
estômago é com a bolsa omental e o pâncreas. Já o colo transverso tem relação inferior e lateral
com o estômago, seguindo ao longo da curvatura maior até a flexura esquerda do colo.
Vasos e nervos do estômago
A irrigação arterial se origina no tronco celíaco. A curvatura menor é irrigada pelas artérias
gástricas direita e esquerda e a curvatura maior pelas artérias gastromentais direita e esquerda.
O fundo gástrico recebe sangue das artérias gástricas curtas e posteriores.
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As veias gástricas acompanham as artérias em posição e trajeto. As veias gástricas direita e
esquerda drenam para a veia porta e as veias gástricas curtas e gastromentais esquerdas
drenam para a esplênica, que se une à veia mesentérica superior.
Os vasos linfáticos acompanham as artérias nas curvaturas maior e menor do estômago. Drenam
a linfa para os linfonodos gástricos e gastromentais. Os vasos eferentes desses linfonodos
seguem para os linfonodos celíacos.
Já a inervação parassimpática provem dos troncos vagais anterior e posterior além de seus
ramos, que entram no abdome através do hiato esofágico.
1.2) Histologia
Digestão química: adição de fluido ácido (HCl) + digestão parcial de proteínas (pepsina) +
digestão parcial de triglicerídios (lipases gástrica e lingual). O estômago também produz fator
intrínseco e hormônios.
Mucosa
Formada por epitélio glandular, com unidade secretora tubular e ramificada, desembocando na
superfície (fosseta gástrica). O epitélio fica em conjunção com tecido conjuntivo frouxo (lâmina
própria), que contém células musculares lisas e células linfoides. Na submucosa há uma camada
de músculo liso (muscular da mucosa). O epitélio que reveste as fossetas é colunar simples,
secretoras de muco alcalino, composto por água, glicoproteínas e lipídeos, além de bicarbonato
que faz o tamponamento do pH. A parte do muco aderido ao glicocálice das células epiteliais é
efetivo em proteção, mas a parte menos aderida (luminal) é mais solúvel, sendo parcialmente
digerida pela pepsina e misturada com o conteúdo do lúmen das glândulas. O muco tem a
função de proteger as células da acidez do estômago. A rede de vasos da lâmina própria e na
submucosa possibilita a nutrição e remoção de metabólitos tóxicos das células mucosas
superficiais.
Cárdia
Mucosa com glândulas tubulares simples ou ramificadas (glândulas da cárdia). A porção terminal
é mais enovelada, com amplo lúmen. Produzem muco e lisozima (destrói a parede de bactérias),
poucas células parietais que secretam H+ e CL- .
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Fundo e corpo
Preenchida por glândulas tubulares, 3 a 7 se abrem em cada fosseta. Contém 3 regiões distintas:
istmo, colo e base.
● Istmo: células mucosas em diferenciação que substituirão as da fosseta e as superficiais,
células -tronco e células parietais (oxínticas)
● Colo: células-tronco, mucosas do colo e parietais, além das células enteroendócrinas.
● Base: parietais e zimogênicas, além de células enteroendócrinas.
Células-tronco
Em pequena quantidade no istmo e colo, são colunares baixas e com núcleos ovais basais.
Elevada taxa mitótica. Substituem as células superficiais em cada 4 a 7 dias. Já as células
mucosas do colo, parietais, zimogênicas e enteroendócrinas são repostas mais lentamente.
Células mucosas do colo
Agrupadas ou isoladas entre células parietais no colo. Formato irregular com núcleos basais e
grânulos de secreção apicais. Secretam mucina rica em propriedades antibióticas.
Células parietais (oxínticas)
Estão no istmo e colo e mais escassamente na base. Arredondadas ou piramidais com núcleo
esférico central e citoplasma eosinofílico (abundância de mitocôndrias). A membrana plasmática
apical tem profundas invaginações circulares, formando um canalículo intracelular. Em repouso,
essa célula tem abundantes estruturas tubulovesiculares na região apical. Nesta fase a célula
tem poucos microvilos. Ao ser estimulada a produzir H+ e Cl-, as estruturas se fundem com a
membrana para formar o canalículo e os microvilos, aumentando a superfície da membrana
celular. Sua atividade secretora é estimulada por mecanismos como estímulo parassimpático das
terminações nervosas colinérgicas, histamina e um polipeptídeo (gastrina). As duas últimas são
potentes estimulantes da produção de ácido clorídrico. A gastrina também atua como fator de
crescimento na mucosa gástrica.
Células zimogênicas
Predominam na região basal. Sintetizam e exportam proteínas. São basofílicas por causa do
retículo endoplasmático granuloso abundante. Esses grânulos contêm proenzima, o
pepsinogênio, que é convertido em pepsina após secretado no ambiente ácido estomacal. O
suco gástrico humano contém 7 tipos de pepsina, todas ativas em pH ácido < 5. Também
produzem a lipase.
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Células enteroendócrinas
Encontradas na base. Secretam hormônios. Na região do corpoa serotonina e a grelina. No
antro, a gastrina.
Piloro
Tem fossetas gástricas profundas, nas quais as glândulas pilóricas tubulosas simples ou
ramificadas se abrem. Comparada à cárdia, as fossetas são mais longas e as glândulas mais
curtas. Secretam muco e lisozima. Contém também muitas células G intercaladas com as células
mucosas. No estímulo parassimpático, com a presença de aminoácidos e aminas no lúmen mais
a distensão estomacal, as células G são estimuladas, liberando gastrina que ativa a produção de
ácido pelas células parietais.
Outras estruturas
Tecido conjuntivo moderadamente denso mais vasos sanguíneos e linfáticos, além de infiltrações
de células linfoides e macrófagos. As camadas musculares são de fibras musculares lisas
orientadas em 3 direções, sendo a camada externa longitudinal, média circular e interna oblíqua.
No piloro essa camada é mais espessa para formar o esfíncter pilórico. Por cima, o estômado é
revestido por membrana serosa delgada.
2) ABORDAR OS TIPOS E LOCALIZAÇÕES DAS
NEOPLASIAS GÁSTRICAS
- Pólipos e tumores gástricos
São nódulos ou massas que se projetam acima do nível da mucosa circundante. Podem ser
resultado de hiperplasia de células epiteliais e estromais, inflamação, ectopia ou neoplasia.
Pólipos Inflamatórios e Hiperplásicos
Aproximadamente 75% de todos os pólipos gástricos. Acometem pessoas com 50 a 60 anos de
idade, provenientes de gastrite crônica que inicia a lesão e posterior hiperplasia reativa. Se
forem associados à H. Pylori, podem regredir após o tratamento.
Os inflamatórios diferenciam-se dos hiperplásicos apenas em questão de grau de inflamação.
São múltiplos e em forma ovoide, menores que 1 cm de diâmetro e cobertos por uma superfície
lisa.
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Têm glândulas foveolares e irregulares ao microscópio, com cistos dilatados e alongados. A
lâmina própria contém graus diferentes de inflamação aguda e crônica, e erosões superficiais
podem estar presentes.
Pólipos maiores que 1 cm e meio estão mais susceptíveis à displasia, que pode ser uma lesão
pré-cancerosa.
Pólipos de Glândulas Fúndicas
Ocorrem mais frequentemente em pessoas com polipose adenomatosa familiar (PAF), mas sem
potencial neoplásico. Sua incidência aumentou acentuadamente como resultado de uso de
inibidores de bomba de prótons, que resulta provavelmente da secreção aumentada de gastrina,
em resposta à acidez reduzida .
Adenoma Gástrico
10% de todos os pólipos. A incidência aumenta com a idade e varia junto com a incidência de
adenocarcinoma gástrico. Os pacientes têm entre 50 e 60 anos e os homens são 3x mais
acometidos. Ocorrem quando há histórico de gastrite crônica com atrofia e metaplasia intestinal.
O risco de adenocarcinoma é associado com lesões maiores que 2 centímetros de diâmetro.
Pode haver carcinoma em até 30% dos adenomas gástricos.
Se localizam com maior frequência no antro, e são compostos por epitélio colunar do tipo
intestinal. Todos exibem displasia epitelial, que pode ser de baixo ou alto grau. Ambos os graus
podem incluir alargamento, alongamento e hipercromasia dos núcleos, além de aglomerados
epiteliais e pseudoestratificação. A de alto grau tem atipia citológica maior e arquitetura irregular,
como brotamentos glandulares e estruturas de glândula dentro de outra glândula.
- Adenocarcinoma
É a neoplasia maligna mais comum do estômago (90%) dos cânceres gástricos. Os sintomas se
parecem com os da gastrite e incluem dispepsia, disfagia e náuseas. A incidência é 20x maior no
Japão, Chile, Costa Rica e Europa Oriental se comparada com a Am do Norte, norte europeu,
África e Sudeste Asiático. Em regiões de alta incidência, 35% dos casos são identificados em sua
forma precoce ou em tumores limitados à mucosa e submucosa. Em locais de baixa incidência,
menos de 20% dos casos são detectados em fase incial.
É mais comum em grupos socioeconômicos mais baixos e em pessoas com atrofia da mucosa
multifocal e metaplasia intestinal. Com o aumento das taxas de esôfago de Barrett, o câncer de
cárdia está aumentando, que pode ser um reflexo da crescente prevalência de doença do
refluxo gastroesofágico e da obesidade.
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Patogenia
Mutações
A maioria dos cânceres gástricos não é hereditário, mas as mutações da linha germinativa do
CDHI (gene), que codifica a E-caderina, estão associadas a cânceres gástricos familiares,
geralmente do tipo difuso. Isso acontece ou por mutações ou metilações nesse gene. Já os
pacientes com PAF e mutações germinativas em genes de polipose adenomatosa coli têm risco
aumentado de câncer gástrico do tipo intestinal. Esse tipo de câncer também está associado
com diversas anormalidades genéticas, como mutações adquiridas na beta-catenina,
hipermetilação de genes como o TGF beta, BAX, IGF e p16. As mutações no p53 também são
comuns.
H. pylori
Associada ao aumento de proteínas pró-inflamatórias, como IL-beta e o TNF. O maior risco é
conferido pelo aumento da produção dessas citocinas associadas à gastrite crônica naqueles
com infecção coexistente pela H. pylori.
EBV
10% estão associados a esse vírus (Epstein-Barr). As mutações no p53 nesse caso são incomuns,
sugerindo que a patogenia é distinta. Os tumores EBV positivos tendem a ocorrer no estômago
proximal e tem morfologia difusa com alto infiltrado linfocítico.
Morfologia
São classificados de acordo com a localização. A classificação de Lauren os separa em tipos
intestinal e difuso:
● Intestinal: volumosos, com estruturas glandulares
semelhantes ao adenocarcinoma do esôfago e cólon.
Formam massa exofítica ou tumores ulcerados, sendo
que as células neoplásicas contém vacúolos apicais de
mucina.
● Difuso: padrão de crescimento infiltrativo, composto
por células desconexas com grandes vacúolos de
mucina que empurram o núcleo da periferia, criando
uma morfologia de célula de anel em sinete (foto).
Essas células ficam individualmente na parede gástrica
ou se agrupam. Esses tumores infiltrativos evocam uma
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reação desmoplásica, enrijecendo a parede e levando a um achatamento difuso,
conferindo uma aparência de “garrafa de couro” denominada linite plástica.
Esse tipo de câncer desenvolve-se a partir de lesões pré-cancerosas (displasias planas e
adenomas). A idade média é de 55 anos e os homens tem 2x mais incidência do que as
mulheres.
A profundidade da invasão e a extensão da metástase linfonodal e distante no momento do
diagnóstico continuam a ser os indicadores de prognóstico mais poderosos de câncer gástrico. A
invasão local para oduodeno, pâncreas e retroperitônio também é típica. Quando possível, a
ressecção cirúrgica permanece o tratamento preferido para adenocarcinoma gástrico. Depois de
ressecção cirúrgica, a taxa de sobrevida em cinco anos para o câncer gástrico precoce pode
exceder 90%, mesmo se houver presença de metástases em linfonodos. Em contrapartida, a taxa
de sobrevida em cinco anos para câncer gástrico avançado permanece abaixo de 20%, em
grande parte porque os esquemas de quimioterapia atuais são minimamente eficazes.
- Linfoma
Cerca de 5% de todas as neoplasias gástricas malignas são linfomas primários, sendo que o mais
comum é o linfoma de células B extranodais.
- Tumor carcinoide gástrico
Surge a partir de epitélios gastrointestinais neuroendócrino diferenciados (ex.: células G). Os
carcinoides gástricos estão associados a hiperplasia de células endócrinas, gastrite crônica e a
síndrome de Zollinger-Ellison. São denominados carcinoides pois se desenvolvem mais
lentamente do que os carcinomas. A OMS os classifica como tumores neuroendócrinos de grau
baixo ou médio. Esse grau se baseia na atividade mitótica e na fração de células
imuno-histoquimicamente positivas para o marcador mitótico Ki67. O local do tumor e sua
extensão de invasão são importantes para indicar prognóstico. Os carcinomas neuroendócrinos
de alto grau normalmente apresentam necrose e são mais comuns no jejuno.
São massas intramurais ou submucosas que geram pequenas lesões polipoides. Tem aparência
amarelada ou castanhae levam a uma grande reação desmoplásica que pode causar torsão ou
obstrução intestinal. Na histologia esses tumores são compostos por ilhas, trabéculas, cordões,
glândulas ou lâminas de células uniformes com citoplasma granular rosa e escasso e um núcleo
pontilhado redondo e oval.
O pico de incidência é aos 60 anos. Os sintomas são determinados pelos hormônios produzidos,
exemplo: a síndrome carcinóide é causada por substâncias vasoativas do tumor que causam
rubor cutâneo, sudorese, broncoespasmo, dor abdominal em cólica, diarreia e fibrose valvular
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cardíaca do lado direito. Se esse câncer estiver só no intestino, as substâncias passam por um
“efeito de primeira passagem”. Por isso, a síndrome carcinoide só ocorre em 10% dos pacientes e
é associada à doença metastática. O prognóstico está ligado com a localização.
- Tumor estromal gastrointestinal
Também chamado de GIST é o tumor mesenquimal de abdome mais comum, sendo que mais da
metade ocorre no estômago. São mais comuns em homens e o pico de incidência é 60 anos de
idade. Aproximadamente 75-80% dos GIST tem mutações oncogênicas que adicionam funções
ao gene c-KIT que codifica a tirosina cinase. Os outro 8% apresentam mutações que ativam uma
tirosina cinase relacionada, receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas A. Os GIST
parecem surgir de células-troncos que expressam c-KIT, localizados na muscular própria,
servindo de marca-passo para o peristaltismo intestinal.
Formam uma massa na submucosa bem circunscrita. Formam pequenos nódulos serosos ou
nódulos grandes no fígado. Podem ser compostos de células fusiformes alongadas ou
epitelioides roliças. O marcador de diagnóstico é o c-KIT, imuno-histoquimicamente detectável
em 95% desses tumores.
Os sintomas se relacionam com efeitos de massa ou ulceração da mucosa. É feita ressecção
completa para o GIST gástrico localizado. O prognóstico se relaciona com o tamanho, índice
mitótico e localização, sendo que o gástrico é menos agressivo do que o intestinal. A metástase
é rara para tumores de menos de 5 cm mas comum para aqueles maiores que 10 cm. Aqueles
pacientes com tumores irressecáveis respondem bem ao imatinibe, um inibidor da tirosina
quinase.
3) DISCUTIR OS FATORES DE RISCO ASSOCIADOS ÀS
NEOPLASIAS GÁSTRICAS
- H. pylori
FATORES DE RISCO NO DESENVOLVIMENTO DE CÂNCER GÁSTRICO: UMA ANÁLISE NA
POPULAÇÃO BRASILEIRA. Guimarães e Sales
A H. pylori foi considerada agente cancerígeno a partir de 1994 pela OMS. É um bacilo
gram-negativo, com forma espiral. Tem alta mobilidade por causa de seus flagelos, que podem
ser de 2 a 6. Se fixam e formam colônias nas células de revestimento epitelial estomacais,
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provocando forte inflamação local e diferentes lesões. Se não tratada, torna-se agente
carcinogênico. Facilmente encontrada em alimentos e água contaminada, contraída
principalmente nos primeiros anos de vida. É a infecção mais incidente no mundo e
aproximadamente 50% dos indivíduos a têm, sendo que seu desenvolvimento no estômago é
menor que 40% em países desenvolvidos e maior que 80% em países emergentes.
O fato de muitos indivíduos não apresentarem resposta clínicas se associa à presença ou
ausência de fatores de virulência CagA e VacA.
● CagA: altamente imunogênica, provocando uma inflamação grave através da indução de
IL-1, Il-8 e TNF-alfa, que por fim inibem a secreção de HCl e aumentam o pH gástrico. O
processo inflamatório ocasiona a ativação de genes supressores da apoptose, excesso
de radicais livres, metilação e ativação de de moléculas de adesão que lesam o material
genético. Além disso esse gene possui um gene recém descoberto chamado EPIYA C,
capaz de lesar mais gravemente as células
● VacA: encontrado nas bactérias mais virulentas, na região final da cadeia 5’ do DNA. Lesa
o epitélio, podendo evoluir a lesão para gastrites crônicas e úlceras gástricas. A proteína
VacA é secretada para fora da bactéria e carregadas para as células epiteliais por
endocitose, formando vacúolos e poros nas membranas além de efluxo do citocromo C,
gerando morte celular.
- Alimentação
A ingestão de elevadas concentrações de substâncias como sal, carboidratos e álcool, levam ao
surgimento de lesões na mucosa do estômago, as quais podem evoluir para um tumor. O
elevado consumo de alimentos enlatados e embutidos, preparados com as substâncias nitritos e
nitratos (aditivos utilizados na conservação), também apresentam riscos, pois quando
metabolizadas no organismo, se transformam em nitrosaminas, substâncias altamente
cancerígenas. Outra substância que apresenta risco a formação de câncer seria o alcatrão,
presente na fumaça do tabaco e em carnes de churrasco devido à queima do carvão.
O tabaco e o álcool de modo contínuo levam ao dano celular, como hiperproliferação anormal
(resultado de mutações do RAS e do p53).
Alguns conservantes de alimentos utilizados em conservas, picles, salsichas e salames contêm
grandes quantidades de nitratos e nitritos, fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de
esôfago e estômago, quando consumidos habitualmente. A ingestão de nitratos e nitritos induz à
formação de células tumorais por mecanismos que aumentam os compostos nitrosos e,
associados ao aumento de radicais livres, provocam lesão das células na parede do estômago,
reduzem a produção de muco, fator de proteção, contribuindo para a maior incidência de câncer
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de estômago (Garófolo et al., 2004). Alguns métodos usados na preservação e no preparo de
carnes contribuem para o aumento de câncer do trato digestório, como o uso de nitratos, e a
formação de aminas heterocíclicas, formadas ao assar o churrasco (Garófolo et al., 2004).
A preparação dos alimentos em altas temperaturas, especialmente sobre a chama, também pode
ser um fator de risco importante, pois produz compostos potencialmente carcinogênicos, como
os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP) e aminas heterocíclicas (HA). As HA são
formadas a partir de certos açúcares e de creatinina abundante na carne e no peixe, em
quantidade diretamente dependente da temperatura e duração do aquecimento.
Sucos artificiais e refrigerantes contém corante tartrazina, vinculado à classe mais hemotóxima
de corantes e podem lesar o DNA das células estomacais.
As vitaminas A e C são agentes preventivos ao câncer gástrico, pois são antioxidantes. Na
pobreza dessas vitaminas, quando há um desequilíbrio na respiração celular, ocorre maior
geração de peróxido e radicais livres, as espécies reativas do oxigênio. Esses compostos podem
lesionar o DNA e evoluir para um tumor. Mendonça em 2008 afirma que uma dieta com excesso
de carboidratos provoca alterações no muco gástrico, deixando-o mais sensível a agentes
carcinogênicos, e o mesmo ocorre em dieta pobre em proteínas. Elevadas quantidades de sal
podem afetar a capacidade do suco gástrico proteger o estômago, deixando-o suscetível a às
nitrosaminas e à H. pylori.
- Outros fatores
Populações que possuem um menor nível socioeconômico apresentam uma taxa superior de
incidência de câncer gástrico, do que populações com elevado nível socioeconômico. O que
provavelmente deve-se a condições sociais e ambientais às quais são submetidas. Tal fato
também pode ser observado nas regiões norte e nordeste que possuem a maior incidência
desse tipo de câncer e maiores taxas em habitações sem tratamento de efluentes. Além disso, a
região norte possui o menor índice no tratamento da água fornecido à população. Pessoas de
baixo nível socioeconômico são desprovidas de serviços básicos como o tratamento de esgoto.
De acordo com Santana, Vicentini e Cuba (2012) águas ingeridas sem tratamento podem expor
um indivíduo a uma série de doenças como: hepatite, cólera, salmonelose, gastroenterites,
verminoses, entre outras. O não tratamento das águas também é um fator muito relacionado à
elevada incidência da H. pylori, considerada a principal provocadora de câncer gástrico em
diversos países. Atualmente a rota mais admitida para a transmissãodessa bactéria é a
fecal-oral, sendo o principal meio de contágio as águas contaminas.
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4) EXPLICAR OS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DA
NEOPLASIA GÁSTRICA E A RESISTÊNCIA AO EXAME
ENDOSCÓPICO
4.1) Métodos diagnósticos
A endoscopia digestiva alta é o principal exame para guiar a biópsia de lesões gástricas. Úlceras
gástricas identificadas no momento do procedimento endoscópio, mesmo que pareçam
benignas, devem passar por biópsia. É importante encontrar as lesões malignas quando ainda
precoces, pois a taxa de cura de lesões precoces sem invasão tecidual é superior a 80% se
ressecada cirurgicamente, e, para isso, a endoscopia é o melhor exame de detecção dessas
lesões, que costumam ser assintomáticas.
Programas de mapeamento endoscópico em massa podem ser bem-sucedidos em regiões onde
a incidência é alta, tal como o Japão, onde 35% dos novos casos detectados são cânceres
gástricos iniciais, tumores limitados à mucosa e à submucosa.
4.2) Resistência ao exame endoscópico
Diversas são as razões para a recusa à endoscopia por parte do paciente. A ansiedade é maior
quando se trata de um procedimento ainda desconhecido ao paciente, que parece ser perigoso.
Falta de informações sobre o procedimento é a principal causa que leva os pacientes a evitarem
endoscopia, com a percepção de que será doloroso, que poderá ser sufocante ou infeccioso.
The effect of psychologica preparation on the level of anxiety before upper gastrointestinal
endoscopy. Behrouzian et al, 2017
5) DISCORRER SOBRE OS MECANISMO METASTÁTICOS.
É a marca registrada do tumor maligno e a principal causa de morbidade e mortalidade do
câncer. É dividida em duas etapas:
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Invasão da matriz extracelular
A organização dos tecidos pode ser determinada pela interação entre as células e a MEC. Esta
compartimentaliza os tecidos por meio da membrana basal e o tecido conjuntivo intersticial
(estroma). Ambos os componentes são compostos por colágeno, glicoproteínas e
proteoglicanos. Para se metastatizar, as células tumorais rompem a membrana basal subjacente,
atravessam o estroma, penetram a membrana basal vascular, se embolizam com as plaquetas, e
fazem o processo ao contrário para invadir o tecido adjacente. Para que todos esses processos
ocorram, o processo ativo de invasão da MEC tem vários passos:
● Relaxamento das interações célula-célula do tumor
● Degradação da MEC
● Ligação a novos componentes da MEC
● Migração das células tumorais
O primeiro passo ocorre como consequência de alterações nas moléculas de adesão
intercelulares, que são mediadas por glicoproteínas transmembranares chamadas de caderinas.
As E-caderinas mantém as células epiteliais unidas, e transmite sinais entre as células. No
ambiente intracelular, as E-caderinas se conectam à beta-catenina e à actina do citoesqueleto. A
baixa expressão de caderinas pode se associar ao facilitismo das células tumorais se desligarem
do tumor primário e avançarem sobre outros tecidos. A E-caderina é catenina dependente. Em
alguns tumores a E-caderina é normal mas sua expressão é reduzida devido à mutações no gene
das cateninas.
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O segundo passo, consiste na secreção de enzimas proteolíticas pelas próprias células tumorais,
ou a indução de células estromais (fibroblastos e células participantes do processo inflamatório)
a elaborar proteases. Algumas proteases relacionadas à invasão tumoral são as
metaloproteinases (MMP), catepsina D e o ativador de plasminogênio uroquinase.
● MMP: remodelam componentes insolúveis da membrana basal e da MEC, além de
liberarem fatores de crescimento. Ela também cliva colágeno e proteoglicanos, e os
produtos dessa clivagem terão efeitos quimiotáticos, angiogênicos e promotores do
crescimento. Ex.: a MMP9 é uma gelatinase que cliva o colágeno IV da membrana basal,
além de estimular a liberação de VEGF dos grupamentos sequestrados na MEC. As
contraparte malignas dos tumores de mama, cólon e estômago tem superexpressão
dessa colagenase tipo IV. Ao mesmo tempo, os níveis de inibidores da MMP são
reduzidos, deslocando o equilíbrio para a degradação tecidual.
Há um segundo modo de invasão relatado denominado migração ameboide. As células de
apertam entre os espaços da matriz ao invés de recortar o caminho por elas. É uma forma mais
rápida de migração e as células tumorais usam as fibras de colágeno como ponte para sua
passagem.
No terceiro passo, as integrinas (receptores das células epiteliais) que se ligam à laminina (da
membrana basal) e para o colágeno, ajudam a manter as células em estado quiescente. Quando
a célula perde adesão, ocorre indução a apoptose, salvo que as células tumorais são resistentes
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a isso. Para preparar a matriz extracelular para invasão, ocorre a clivagem de proteínas de
membrana basal, ou seja, laminina e colágeno IV, pelas MMP2 e MMP9, gerando novos sítios de
ligação que se associam a receptores de células tumorais e estimulam a migração.
Por último, ocorre a locomoção, que impulsiona as células tumorais pela membrana basal
degradada e das zonas de proteólise da matriz. Para isso, as células devem se ligar na matriz na
extremidade do avanço, solta-se da matriz do lado contrário e contrair o esqueleto de actina para
seguir adiante. Esses movimentos parecem ser potencializados e direcionados por citocinas das
células tumorais, como os fatores de mobilidade autócrinos. Também, os produtos da clivagem
das proteínas do estroma são quimiotáticos para as células tumorais, além de que essa clivagem
proteolítica produz fatores de crescimento ligados às moléculas da matriz. As células do estroma
também produzem efetores parácrinos de mobilidade celular, como o fator de crescimento de
hepatócitos-fator de dispersão, que se ligará aos receptores das células tumorais. Todos esses
fatores auxiliam na mobilidade da célula em direção à membrana basal vascular.
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Disseminação Vascular e Instalação das Células Tumorais
Na circulação, essas células ficam vulneráveis a mecanismos como cisalhamento (estresse
mecânico), apoptose estimulada por perda de adesão, defesa inata e adaptativa.
As células tumorais se agregam na circulação, formando massas. Isso é favorecido pelas
adesões homotípicas (entre células tumorais) e heterotípicas (entre células tumorais e células do
sangue como as plaquetas), o que aumenta sua sobrevida e capacidade de se implantar. Elas
também podem ativar os fatores de coagulação, formando êmbolos. Em sítios distantes, os
êmbolos vão se aderir ao endotélio e egressar do vaso pela membrana basal. As integrinas e
proteólises estão envolvidas nesse processo. As moléculas de adesão CD44 expressas em
linfócitos T são utilizadas pelas células tumorais para migrar através de sítios do sistema linfoide,
sendo que a superexpressão de CD44 favorece a disseminação metastática. Dentro do novo
sítio, as células tumorais se proliferam, desenvolvem suprimento vascular e evadem das defesas
do hospedeiro.
A maioria das metástases ocorrem no primeiro leito capilar disponível para o tumor. As
metástases têm certos tropismos para certos órgãos. Ex.: os carcinomas da próstata se
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metastatizam preferencialmente para os ossos e os broncogênicos tendem a envolver as
suprarrenais e o cérebro. Isso pode estar relacionado aos seguintes mecanismos:
● Já que o primeiro passo da invasão é a adesão ao endotélio, as células tumorais podem
expressar moléculas aderentes cujos ligantes são expressos em células endoteliais do
órgão-alvo. Foi mostrado que as células endoteliais dos leitos vasculares de vários
tecidos variam sua expressão de ligantes.
● Algumas células cancerosas mamárias expressam os receptores de quimiocinas CXCR4 e
CCR7. As quimiocinas que se ligam a esses receptores são superexpressas em tecidos
para os quais os cânceres de mama normalmente metastatizam. Alguns órgãos alvo
liberam quimioatraentes que recrutam células tumorais para o sítio como os IGF I e II
(fatores de crescimento).
● Em contrapartida, alguns tecidos-alvo são ambientes não permissivos,por exemplo, os
músculos esqueléticos, apesar de muito vascularizados, raramente são locais de
metástase.
Apesar de todos esses mecanismos, os tumores descamam milhões de células diariamente e a
maioria delas não obtém sucesso para se instalar em órgãos distantes, gerando micrometástases
sem progressões, muito descritas no melanoma, cânceres de mama e próstata.
Genética Molecular do Desenvolvimento de Metástases
A nível gênico, isso pode acontecer da seguinte forma: à medida que as mutações se acumulam
nas células tumorais, e o tumor se torna heterogêneo, um subconjunto de subclones reúne a
combinação de produtos gênicos necessários para completar as etapas da metástase. Porém
outra hipótese surge de encontro a essa, que sugere que alguns tumores têm a maioria ou todas
as células desenvolvidas para uma predileção para a disseminação metastática em estágios
precoces da carcinogênese. A hipótese diz que a metástase é resultado de múltiplas anomalias
de muitas ou todas as células do tumor primário. Essa predisposição à metástase é chamada de
assinatura metastática. Isso pode envolver tanto propriedades intrínsecas às células cancerosas
como características do seu microambiente (componentes do estroma, presença de células do
sistema imune e angiogênese). Uma terceira hipótese sugere que o histórico da variação
genética e a variabilidade resultante da expressão gênica na população humana contribuem
para as metástases. A quarta hipótese diz que se o tumor deriva de células tronco raras, a
metástase requer disseminação das células-tronco tumorais.
Para os genes, o p53 e o RB parecem ser essenciais. Um gene supressor de metástase tem
como definição um gene, que, se perdido, promove a metástase sem sequer a formação de um
tumor primário. Já o oncogene metastático é um gene que favorece a metástase. Uma dúzia ao
menos de genes perdidos foi confirmada nas lesões metastáticas, a maioria afetaria as vias de
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sinalização. Dois miRNA ou mir335 e o mir126 foram identificados como supressores de
metástase enquanto que o mir10b promoveu a metástase. O SNAIL e o TWIST também são fortes
candidatos a oncogenes metastáticos, já que codificam fatores de transcrição que promove a
transição epitélio-mesênquima (TEM). Na TEM as células do carcinoma diminuem a regulação de
alguns marcadores epiteliais, e aumentam marcadores mesenquimais, que talvez favoreçam um
fenótipo pró-migratório para as células tumorais. Junto a isso, parece haver a perda da
expressão da E-caderina, sendo que o SNAIL e o TWIST são reguladores negativos para essa
proteína.
6) EXPLANAR O CONCEITO E A IMPORTÂNCIA DO
CUIDADO PALIATIVO
CURAR ALGUNS, PROLONGAR A VIDA DE MUITOS, CONFORTAR TODOS.
Em geral, sintomas relacionados ao tumor se manifestam por dor, perda de peso e sinais
localizados. Pacientes tratados paliativamente devem estar cientes de seu diagnóstico e das
limitações dos tratamento.
É importante que o médico de assistência primária dê ao paciente de câncer incurável, diante do
valor limitado de abordagens terapêuticas, as abordagens de tratamento paliativo, com atenção
meticulosa e constante para o alívio dos sintomas e apoio psicológico, espiritual e familiar. A
melhora da qualidade de vida, mais que seu prolongamento, passa a ser uma intervenção
inestimável.
Para estabelecer a melhor estratégia paliativa é necessário utilizar algoritmos de avaliação, como
o ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), que classifica o estado dos pacientes em PS0,
PS1, PS2, PS3 e PS4. O paciente com desempenho PS0 plenamente ativo, não apresenta
sintomas, o paciente com desempenho PS1 locomove-se com restrição a atividades físicas
extenuantes, mas capaz de atividades domésticas e trabalhos leves, o paciente PS2
locomove-se, incapacitado para o trabalho, mas ativo em mais de 50% do estado de vigília, o
paciente PS3 é capaz de realizar cuidados pessoais limitados e fica inativo em mais de 50% do
estado de vigília, os pacientes PS4 são totalmente confinados ao leito, incapazes de realizar,
sozinhos, cuidados pessoais.
São cânceres responsivos à quimioterapia paliativa útil, porém não curativa, o carcinoma de
bexiga e o adenocarcinoma gástrico, o mieloma múltiplo, as leucemias mielocítica ou linfocítica
crônicas e alguns tipos de linfomas, nestes, o tratamento paliativo costuma ser o único
tratamento realizado, já que são descobertos em fases muito avançadas ou não é possível
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ressecá-los cirurgicamente. Além de carcinomas de colo uterino, de mama, colorretal, renal,
adrenocortical, de cabeça e pescoço e sarcomas de tecido mole em estágios avançados, onde
não é mais possível a regressão da doença.
O adenocarcinoma gástrico é um tumor relativamente radiorresistente e seu controle adequado
exigiria doses de radiação externa superiores àquelas que as estruturas adjacentes suportariam.
Por isso, a radioterapia paliativa, buscando alívio da dor, é recomendada, já que a radioterapia
não aumenta a sobrevida. No câncer gástrico, remissões completas são raras e fármacos
citotóxicos produzem respostas parciais em 30% dos casos, somente. O tempo médio de
sobrevida permanece inferior a 12 meses.
O tratamento paliativo perpassa pelo manejo e controle dos sintomas físicos (dor, dispnéia,
constipação, náusea, anorexia, diarreia, fadiga, desidratação, tosse, disfagia, tontura ou demais
intercorrências biológicas), dos sintomas psicológicos, com apoio psicossocial (ansiedade,
depressão, delirium, distúrbios de autoimagem, prejuízo social e temporal, disfunção sexual,
frustrações profissionais e financeiras, medo da morte) e da própria morte e do processo de
morrer (comunicação franca entre médico-paciente-família, assegurar conforto na hora da morte,
planejamento apropriado e apoio psicológico para as fases do luto), e das necessidades sociais
(relações interpessoais, prestação de cuidados, preocupações econômicas), além de
necessidades existenciais e espirituais.
Familiares e cuidadores também podem se sentir culpados sobre a suspensão de tratamentos,
temendo terem “matado” o paciente. Isso pode levar a demandas relacionadas a intervenções,
como sondas de alimentação, que podem ser ineficazes. Em tais casos, o médico deve rever
com a família e os cuidadores a inevitabilidade dos eventos e os objetivos paliativos. As
intervenções podem prolongar o processo de morte e causar desconforto.
● Iniciar o mais precocemente possível o acompanhamento em cuidados paliativos junto a
tratamentos modificadores da doença. Incluir toda a investigação necessária para
compreender qual o melhor tratamento e manejo dos sintomas apresentados.
● Reafirmar a vida e sua importância.
● Compreender a morte como processo natural sem antecipar nem postergá-la.
● Promover avaliação, reavaliação e alívio impecável da dor e de outros sintomas
geradores de desconforto.
● Perceber o indivíduo em toda sua completude, incluindo aspectos psicossociais e
espirituais no seu cuidado. Para isso é imprescindível uma equipe multidisciplinar.
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● Oferecer o melhor suporte ao paciente focando na melhora da qualidade de vida,
influenciando positivamente no curso da doença quando houver possibilidade e
auxiliando-o a viver tão ativamente quanto possível até a sua morte.
● Compreender os familiares e entes queridos como parte importante do processo,
oferecendo-lhes suporte e amparo durante o adoecimento do paciente e também no
processo de luto após o óbito do paciente.
Manual de Cuidados Paliativos do Ministério da Saúde / Hospital Sírio Libanês
Art. 1º É permitido ao médico limitar ou suspender procedimentos e tratamentos que prolonguem
a vida do doente em fase terminal, de enfermidade grave e incurável, respeitada a vontade da
pessoa ou de seu representante legal.
Art. 2º O doente continuará a receber todos os cuidados necessários para aliviar os sintomas
que levam ao sofrimento, assegurada a assistência integral, o conforto físico, psíquico, social e
espiritual, inclusive assegurando-lhe o direito da alta hospitalar.RESOLUÇÃO CFM 1805/2006
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