Fertilização Humana: Etapas e Processos

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PERIODO PRE-EMBRIONARIO: 1 A 2 SEMANA DO DESENVOLVIMENTO HUMANO
Fertilização: quando o espermatozoide consegue penetrar no óvulo maduro dando origem a uma nova vida. RESUTADO
Fecundação é o processo em que o gameta masculino se une ao feminino. AÇÃO. Pode ser externa, quando ocorre fora do corpo, no meio ambiente, ou interna, quando, ocorre no corpo do indivíduo que produz os óvulos.
1. No fluido tubário, tem substancias como a progesterona que favorece a quimio-atração do espermatozoide e do oócito.
2. A membrana plasmática do espermatozoide nas células foliculares, que liberaram as enzimas do acrossoma, para penetrar nas células.
3. Atinge a zona pelúcida, e encontra a membrana plasmática do oócito (fusão)
4. Espermatozoide deposita seu núcleo com o material genético dentro do citoplasma do oócito.
Etapas da fertilização:
1. Capacitação de esperma
Espermatozoides recém-ejaculados são incapazes ou mal capazes de fertilizar. Em vez disso, eles devem primeiro passar por uma série de mudanças conhecidas coletivamente como capacitação. A capacitação está associada à remoção de proteínas aderentes do plasma seminal, reorganização de lipídios e proteínas da membrana plasmática. Também parece envolver um influxo de cálcio extracelular, aumento do AMP cíclico e diminuição do pH intracelular. 
A capacitação ocorre enquanto os espermatozoides residem no trato reprodutor feminino por um período de tempo, como normalmente ocorre durante o transporte de gametas . 
Quando os espermatozoides que foram capacitados se tornam hiperativados e, entre outras coisas, apresentam motilidade hiperativada, parece desestabilizar a membrana do espermatozóide para prepará-la para a reação acrossomica.
O espermatozoide estava armazenado no epidídimo, e sofreu um processo de maturação para encobrir os sítios de reconhecimento. Quando ejaculado, encontra com o plasma seminal que tem um componente chamado albumina que começa a remover o colesterol que encobre os sítios de reconhecimento. Quando atinge o trato genital feminino, termina o processo de capitação, removendo o revestimento de glicoproteínas e proteínas seminais e altera as mitocôndrias dos espermatozoides.
Passagem do espermatozóide através da corona radiata:
Acredita-se que a enzima hialuronidase, liberada do acrossoma do espermatozóide, é responsável pela dispersão das células foliculares da corona radiata. Mas não é só isso que facilita a passagem, os movimentos da cauda do espermatozóide (hiperativados) junto às enzimas da mucosa tubária também contribuem bastante.
2. Penetração entre as células foliculares e ligação dos espermatozoides a zona pelúcida:
É aqui que há o reconhecimento e ligação espécie-especifica.
A degradação da zona pelúcida, ocorre por uma reação acrossomica: que fornece ao esperma uma broca enzimática (esterases, acrosina e neuraminidase) para atravessar a zona pelúcida. A mesma proteína da zona pelúcida que atua como receptor de esperma também estimula uma série de eventos que levam a muitas áreas de fusão entre a membrana plasmática e a membrana acrossomal externa. A fusão da membrana (na verdade uma exocitose) e a vesiculação expõem o conteúdo acrossomal, levando ao vazamento de enzimas acrossomais da cabeça do esperma. À medida que a reação acrossômica progride e o esperma passa pela zona pelúcida, mais e mais da membrana plasmática e do conteúdo acrossomal são perdidos. No momento em que o espermatozóide atravessa a zona pelúcida, toda a superfície anterior de sua cabeça, até a membrana acrossomal interna, está desnudada. 
Assim que este penetra a zona pelúcida, ocorre a reação zonal, uma mudança que torna esta zona impermeável a outros espermatozóides. A composição desta cobertura é feita por glicoproteínas extracelularmente e muda após a fertilização. Alguns estudiosos acreditam que a reação zonal seja o resultado da ação das enzimas lisossomais liberadas por grânulos corticais.
Ligação espermática: a proteína ZP2 da zona pelúcida atua como receptor para espermatozoides
3. Fusão das membranas plasmáticas do ovócito e espermatozóides:
Nesta fase estas membranas se unem e se rompem no exato lugar onde se uniram. A cabeça e a cauda do espermatozóide entram no ovócito, mas a membrana plasmática do espermatozóide fica de fora. 
Ligação espermatozoide com o oócito: Assim que um espermatozóide penetra na zona pelúcida, ele se liga e se funde com a membrana plasmática do oócito. A ligação ocorre na região posterior (pós-acrossomal) da cabeça do esperma. A natureza molecular da ligação espermatozoide-oócito não está completamente resolvida. Um dos principais candidatos em algumas espécies é uma glicoproteína espermática dimérica chamada fertilina, que se liga a uma proteína na membrana plasmática do oócito e também pode induzir a fusão. 
Fusão de membrana: entre o espermatozoide e o óvulo, permite a passagem do núcleo do esperma para o citoplasma do óvulo
· O contato entre os espermatozóides e as glicoproteínas do ovócito (zona pelúcida [ZP]) desencadeia aumentos na concentração de íon cálcio intracelular (iCa 2+ ) nos espermatozóides 
· Os canais CATSPER na porção distal do esperma (a peça principal) são necessários para os aumentos de iCa 2+ induzidos por ZP
· O aumento de iCa 2+ começa na cauda dos espermatozóides e se propaga em direção à cabeça
· Acredita-se que a entrada de Ca 2+ ativada pela depleção da loja medeie a fase sustentada
4. Liberação do núcleo do espermatozoide no citoplasma do oócito:
Quando o espermatozóide penetra o ovócito, ele o estimula a completar a segunda divisão meiótica, resultando num ovócito maduro e num segundo corpo polar. A partir disso, há a condensação dos cromossomos maternos e o núcleo já maduro do ovócito evolui para um pronúcleo feminino.
Após a ligação de um espermatozóide, o oócito sofre rapidamente uma série de mudanças metabólicas e físicas que são chamadas coletivamente de ativação do oócito. Os efeitos proeminentes incluem um aumento na concentração intracelular de cálcio, conclusão da segunda divisão meiótica e a chamada reação cortical.
Reação cortical: refere-se a uma exocitose maciça de grânulos corticais observada logo após a fusão espermatozoide-ovócito. Os grânulos corticais contêm uma mistura de enzimas, incluindo várias proteases, que se difundem na zona pelúcida após a exocitose do oócito. Essas proteases alteram a estrutura da zona pelúcida, induzindo o que é conhecido como reação da zona. Os componentes dos grânulos corticais também podem interagir com a membrana plasmática do oócito.
Zona pelúcida:
1. proteção mecânica do oócito
2. envolvido no processo de fertilização
3. ligação de esperma
4. adesão do esperma ao óvulo
5. reação acrossômica
6. libera enzimas para decomposição local
7. grânulos corticais se modificam para bloquear a poliespermia
8. alterado para evitar a penetração de mais de 1 esperma
9. proteção mecânica do zigoto, blastômeros, mórula e blastocisto
10. papel no desenvolvimento do blastocisto
5. Bloqueio da poliespermia 
Despolarização da membrana: pela fusão da membrana do esperma, atua como um bloco primário para a poliespermia. É muito rápido, mas não definitivo.
Reação da zona: é lento e definido. Refere-se a uma alteração na estrutura da zona pelúcida catalisada por proteases dos grânulos corticais, causada pelo aumento de cálcio.  Este efeito é o resultado de duas mudanças mensuráveis ​​induzidas na zona pelúcida:
1. A zona pelúcida endurece. Colocado de maneira grosseira, isso é análogo ao assentamento de concreto. Os espermatozoides que não terminaram de atravessar a zona pelúcida no momento em que ocorre o endurecimento são interrompidos.
2. Os receptores de esperma na zona pelúcida são destruídos. Portanto, qualquer esperma que ainda não se ligou à zona pelúcida não será mais capaz de se ligar, quanto mais fertilizar o oócito.
A perda de receptores de esperma pode ser demonstrada pela mistura de espermatozoides com ambos os oócitos não fertilizados (que ainda não sofreram a reação zona) e embriões de duas células (que já foram submetidos a reaçõescorticais e zona). Neste experimento, os espermatozoides se ligam avidamente à zona pelúcida dos oócitos, mas não conseguem se ligar aos embriões de duas células.
6. Ativação metabólica do oócito:
O cálcio ativa proteína cinase C, que estimula a bomba de hidrogênio (sai) e sódio (entra) e aumenta o pH intracelular, assim ativa o metabolismo oxidativo do oócito, que ativa a síntese de DNA que reativa a meiose. Quando o espermatozóide penetra o ovócito, ele o estimula a completar a segunda divisão meiótica, resultando num ovócito maduro (óvulo) e num segundo corpo polar. A partir disso, há a condensação dos cromossomos maternos e o núcleo já maduro do ovócito evolui para um pronúcleo feminino. Após a formação do pro-núcleos há definição das características fenotípicas e sexo. 
7. Formação do zigoto:
Formação do pronúcleo masculino: O núcleo do espermatozoide aumenta no interior do citoplasma do ovócito com objetivo de compor o pronúcleo masculino e a cauda, então, sofre degeneração. Enquanto acontece o crescimento dos pronúcleos, que são indistinguíveis morfologicamente, eles replicam seu DNA. O ovócito que contém dois pronúcleos haplóides é chamado de oótide.
Logo que os pronúcleos se juntam em um conjunto único e diplóide, a oótide se transforma em um zigoto. Os cromossomos neste zigoto arranjam-se em um fuso de clivagem, preparando-se para a divisão que irá sofrer. Esta estrutura é geneticamente única, já que metade dos seus cromossomos vem da mãe e a outra metade do pai, formando assim uma nova combinação cromossômica, diferente da contida nas células dos pais. Este fato forma a base da herança biparental e, consequentemente, da variação da espécie humana.
Após a fusão do espermatozóide fertilizante com o oócito, a cabeça do espermatozoide é incorporada ao citoplasma do óvulo. O envelope nuclear do esperma se dispersa e a cromatina se solta rapidamente de seu estado compactado em um processo denominado descondensação. A cromatina do espermatozoide e do óvulo logo é encapsulada em uma membrana nuclear, formando os pró-núcleos.  Cada pró-núcleo contém um genoma haplóide. Eles migram juntos, suas membranas se rompem e os dois genomas se condensam em cromossomos, reconstituindo assim um organismo diplóide.
Da fecundação a implantação: primeiros dias pos-concepção 
Dia 1: fecundação
Dia 2: divisão do zigoto em blastômeros 
Dia 5: mórula 
Após a fecundação natural, o pré-embrião encontra-se na ampola da tuba uterina. E acontecera quatro etapas:
· Clivagem 
· Compactação
· Blastogênese
· Hatching 
No final da 1 semana, o pré-embrião se encontrara no útero, dando um suporte nutricional para o feto. 
Clivagem: processo já iniciado na fecundação, continua enquanto o pré-embrião se encaminha para o útero. A clivagem são divisões mitóticas rápidas, com redução gradual do volume citoplasmático das células filhas. Não há aumento do pré-embrião como um todo.
O pré-embrião se nutre por reservas citoplasmáticas e secreções das células do epitélio da tuba uterina e do útero posteriormente. Existe um aumento no número de células (blastômeros) porem as células formadas são menores.
Compactação: a partir do estágio de oito blastômeros, devido à redução do espaço intercelular, tem início a compactação, caracterizada pelo aumento do contato entre os blastômeros que continuam contidos no espaço delimitado pela zona pelúcida.
A partir de 16 blastômeros, o pré-embrião atinge o estado de mórula, que é caracterizado por junções celulares entre os blastômeros.
A partir desse momento, os blastômeros se organizam em dois conjuntos:
· Maciço celular interno
· Maciço celular externo
Metilação do DNA: é um tipo de modificação química do ADN que pode ser herdada e subsequentemente removida, sem alterar a sequência original da molécula. Como tal, é interpretada pelo código epigenético e é também o mecanismo epigenético mais bem caracterizado. A metilação do resíduo 4 da mesma histona (H3-K4), causa ativação da expressão gênica. Se o genoma é o conjunto de genes de um organismo, o epigenoma é o conjunto de modificações químicas que ocorrem no próprio genoma e na cromatina.
Regulação epigenética é o processo pelo qual a atividade de um gene é modulada através de modificações covalentes do DNA, de histonas associadas ao DNA, ou da organização estrutural da cromatina em que está inserido.
Inativação do cromossomo X: é um processo no qual uma das duas cópias do cromossomo X presente em fêmeas de mamíferos é inativada, por condensação intensa da cromatina.
Imprinting genómico é um fenómeno genético no qual certos genes são expressos apenas por um alelo está activo (materno ou paterno), e o inactivo está epigeneticamente marcado por modificação histónica e/ou metilação das citosinas. É considerado um processo epigenético.
Blastogênese: após 4 ou 5 dias da fecundação a mórula se aproxima do útero. A infiltração dos fluídos promovem a segregação (separação) dos blastômeros. Devido ao acumulo de fluidos ocorre a formação da cavidade na mórula. A partir de então, a mórula passa a ser chamada de blastocisto. Para continua são do desenvolvimento é preciso maior suporte nutricional que será promovido pelo sangue. O embrioblasto então se projeta para a cavidade blastocística e o trofoblasto forma a parede do blastocisto, que aumenta rapidamente de tamanho assim que a zona pelúcida se degenera. E são separados em duas partes:
· Trofoblasto: Camada celular externa que formará a parte embrionária da placenta.
· Embrioblasto: Grupo de blastômeros localizados centralmente que dará origem ao embrião.
· 6 dia:
Adesão do blastocisto: a implantação do pré-embrião vai acontecer na mucosa do útero (endométrio). Nesse momento, o endométrio está na fase receptiva ao pré-embrião: modificações morfológicas e acúmulo de lipídios e glicogênio que ocorrem em alguns fibroblastos do endométrio. 
Organização do blastocisto no final da blastogênese:
· Embrioblasto: é maciço, polarizado e irá se desenvolver no próprio embrião.
· Cavidade blastocistica: sofrerá modificações e se tornará o saco vitelino.
· Trofoblasto: irá conduzir o processo de implantação e irá participar da formação da placenta.
Corpo lúteo: é uma estrutura que se forma no ovário da mulher logo após a liberação de ovócitos durante a ovulação e que tem como principal função favorecer a fecundação e a implantação do embrião fecundado no útero, resultando na gravidez. Depois da ovulação, o corpo lúteo continua a desenvolver-se devido a estímulos hormonais, principalmente dos hormônios LH e FSH, e libera estrogênio e progesterona, principalmente, em grandes quantidades, que é o hormônio responsável pela manutenção das condições do endométrio para uma possível gravidez.
Corpo lúteo gravídeo: Caso ocorra uma gravidez, as células que darão origem ao embrião, começam a liberar um hormônio chamado gonadotropina coriônica humana, o hCG, que é o hormônio detectado na urina ou no sangue quando se realizam testes de gravidez. O hormônio hCG exerce uma ação semelhante ao LH e vai estimular o corpo lúteo a desenvolver-se, impedindo que ele degenere e estimulando-o a liberar estrogênio e progesterona, que são hormônios muito importantes para a manutenção das condições do endométrio. Por volta da 7ª semana de gravidez, é a placenta que começa a produzir progesterona e estrogênios, substituindo gradualmente a função do corpo lúteo e fazendo com que ele degenere por volta da 12ª semana de gestação.
Hatching: perda da zona pelúcida pelo blastocisto ao se aproximar do endométrio. Ocorre também nessa fase a aposição, que determina a orientação do polo embrionário em direção ao endométrio.
Implantação: processo de adesão (fixação) do blastocisto no endométrio que se inicia no final da primeira semana de desenvolvimento. O embrioblasto originara o embrião e o trofoblasto participara da formação da placenta e suas células se diferenciando em: 
· Citotrofoblasto: células individualizadas que mantém a continuidade de mitoses
· Sinciciotrofoblasto: células multinucleadas com caráter invasor que promovem a rotura doepitélio uterino para a invasão do endométrio. 
O sinciciotrofoblasto produz a gonadotrofina coriônica humana, responsável por manter o corpo lúteo no ovário durante o primeiro trimestre de gestação. A progesterona impedirá a eliminação da menstruação com o objetivo de permitir a implantação do pré-embrião no endométrio e a continuidade da gestação.
Implantação completa e formação do disco embrionario bilaminar:
O epiblasto formando o soalho da cavidade amniótica e o hipoblasto formando o teto do saco vitelino primitivo (cavidade exocelômica). O hipoblasto é contínuo a uma membrana exocelômica, que reveste o saco vitelino primitivo. O disco embrionário será responsável pela formação dos tecidos e órgãos do embrião. 
E durante a implantação as células do embrioblasto se origina a partir dos micrômeros e diferenciam em:
· Hipoblasto: é a camada de células ventrais inferior à blastocele secundária em blastômeros do tipo discoblástula secundária. 
· Epiblasto: é a camada de células dorsais superior à blastocele secundária em blastômeros do tipo discoblástula secundária. 
Essas células permanecerão nesse estágio de diferenciação até o final da 2ª semana de desenvolvimento e somente retomarão atividade com o início da Gastrulação (3ª semana de desenvolvimento). 
Nesse momento, a atividade invasiva é reservada ao sinciciotrofoblasto; enquanto a proliferativa é reservada ao citotrofoblasto, cujas células se mantém como citotrofoblasto ou são incorporadas ao sinciciotrofoblasto. O sinciciotrofoblasto é multinucleado, e o citotrofoblasto é mononucleado.
· 8-9 dias
Decidualização: formação da decídua ou endométrio gravídico, que é finalizada quando todos os fibroblastos da região terminam sua transdiferenciação. Esse processo é mediado por hormônios sexuais (progesterona) e gera a decidualização inclusive dos fibroblastos da tuba uterina.
Características dos fibroblastos da decídua: 
· Escassa ou ausente de matriz extracelular. 
· Possuem também gotículas lipídicas e grânulos de glicogênio no citoplasma.
· Morfologia arredondada
A decidualização é um processo mediado por hormônios sexuais (progesterona). O endométrio gravídico passa a ser gradualmente ocupado por células decidualizadas. A atividade erosiva do sinciciotrofoblasto provoca degeneração de uma quantidade limitada de células decidualizadas garantindo a nutrição inicial do pré-embrião e também determinam o limite de invasão do sinciciotrofoblasto.
· 9 dias: 
Cavidade amniótica: formada após a fecundação através da infiltração de um fluído entre o epiblasto e o citotrofoblasto. E inicia a formação da cavidade amniótica. A proliferação do citotrofoblasto, origina as células:
· Células do citotroblasto: caráter proliferativo 
· Sinciciotrofoblasto: caráter invasivo e aumenta o conato com a decídua e favorece a nutrição do embrião.
Amnioblastos: Células derivadas do epiblasto que se alinham entre a cavidade amniótica e o citotrofoblasto, formando o âmnio ou epitélio amniótico que delimita essa cavidade.
Lacunas na região do sinciciotrofoblasto: são formadas por degenerações pontuais do sinciciotrofoblasto e da decídua, podendo haver um pequeno sangramento. Inicialmente serem preenchidos por plasma sanguíneo materno e depois pelos vasos sanguíneos, para a nutrição do pré-embrião.
Membrana de Heuser e Saco Vitelino Primário: as células do hipoblasto começam um processo de migração para formar a membrana de Heuser que vai revestir a cavidade blastocística. Quando há formação completa da membrana, a cavidade passa a ser chamada de saco vitelino primário.
Mesoderma Extraembrionário: tecido conjuntivo frouxo pobre em células que se forma entre a membrana de Heuser e o citotrofoblasto no 11º dia do desenvolvimento. Conforme esse tecido vai crescendo, há completo preenchimento das lacunas do sinciciotrofoblasto pelo sangue materno para garantir maior nutrição para o pré-embrião.
· 10 dia:
Implantação intersticial:
O sinciciotrofoblasto invade o tecido endometrial determina uma erosão de vasos e glândulas, formando espaços lacunares contendo sangue materno e secreções endometriais, que nutre o embrião, inicialmente por difusão. Estes espaços são a base do espaço interviloso. As células endometriais sofrem apoptose, facilitando a implantação. As células do tecido conjuntivo acumulam glicogênio e lipídios. As células deciduais (são células do endométrio que sofreram modificação para implantação do blastocisto) se degeneram na região de penetração e servem como nutrientes para o embrião. E ao final de 9 dias a implantação do blastocisto está concluída
· 12 dia:
Cavidade coriônica e mesodermas extraembrionário somático e esplâncnico
Cavidades são formadas no mesoderma extraembrionário devido o crescimento do pré-embrião e parada do crescimento desse mesoderma. Essas cavidades se unem e formam uma única cavidade chamada de cavidade coriônica.
O pré-embrião passa a ter três cavidades:
· Cavidade coriônica
· Saco vitelino primário
· Cavidade amniótica
Além disso, há a formação de dois mesodermas:
- Extraembrionário somático (reveste o trofoblasto)
- Extraembrionário esplâncnico (envolve o saco vitelino primário)
Vilosidades coriônicas primárias: projeções do córion em direção às lacunas do sinciciotrofoblasto, aumentando a superfície de contato e a absorção de nutrientes. São formadas por células do citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto por volta do 12º dia de desenvolvimento.
Saco vitelino secundário e cisto exocelômico: ao mesmo momento da formação das vilosidades coriônicas primárias, células derivadas do hipoblasto deslocam a membrana de Heuser em direção oposta ao disco embrionário - formando o saco vitelino secundário ou saco vitelino e o cisto exocelômico. Há uma estreita faixa de mesoderma extraembrionário é denominada pedículo de conexão (une o córion ao disco embrionário bilaminar)
Vilosidades coriônicas secundárias: formadas no 14º dia de desenvolvimento, quando o mesoderma extraembrionário do córion se projeta em direção as vilosidades coriônicas.
Córion: Interface responsável por fazer a ligação materna-embrionária e revestir a cavidade coriônica. É constituído por uma delgada camada de mesoderma extraembrionário, citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto.
Âmnio: é uma membrana que envolve o embrião, contendo na sua cavidade o líquido amniótico: responsável pela proteção do indivíduo contra choques mecânicos, desidratação e patógenos
Ao final do processo de implantação, o pré-embrião pela cavidade amniótica e saco vitelino secundário.
Cavidade coriônica foi formada para:
· Separar o trofoblasto do embrioblasto 
· Fornece espaço para o crescimento do embrioblasto e suas cavidades.
No final da 2ª semana de gestação, o pré-embrião se encontrará completamente implantado no endométrio uterino, o que determina o final do período pré-embrionário. 
Até o final da 2ª semana, as estruturas formadas são: 
· o disco embrionário bilaminar 
· estruturas extraembrionárias
· cavidade amniótica
· saco vitelino secundário
· cavidade coriônica, que isola o disco embrionário do trofoblasto
· córion com vilosidades secundárias e lacunas do sinciciotrofoblasto.
3 SEMANA DO DESENVOLVIMENTO HUMANO
Gastrulação é o nome do processo pelo qual ocorre uma invaginação nos tecidos do embrião, formando os folhetos embrionários.
No início da 3ª semana após a fecundação, é possível observar, na ultrassonografia: o saco gestacional; também denominado cavidade coriônica; o pré-embrião, em forma de disco ovalado. O pré-embrião crescerá e passará pelo processo de gastrulação, que converte o disco embrionário bilaminar em um embrião trilaminar, dando início à morfogênese (desenvolvimento da forma do corpo).
O disco embrionário é bilaminar, apresenta duas camadas de células:
· Epiblasto: é um epitélio colunar voltado para a cavidade amniótica
· Hipoblasto: é um epitélio cúbico voltado para o saco vitelino secundário.
Ao redor do 14º dia do desenvolvimento, surge a primeira manifestação morfológica da gastrulação com o início da formação da linha primitiva. Inicialmente, células daextremidade caudal do epiblasto aumentam a altura (ficam mais espessas), sendo responsáveis pelo espessamento do epiblasto nesta região.
Linha primitiva: define os eixos do embrião. O ponto do início de formação da linha primitiva é a extremidade caudal do embrião, e a oposta é a cranial. O epiblasto constitui a superfície dorsal do embrião e o hipoblasto a ventral. À direita da linha primitiva, será o lado direito do embrião; já o lado oposto, o esquerdo.
Entre as bordas da linha primitiva (devido ao movimento de invaginação das células do epiblasto) se forma uma depressão denominada sulco primitivo.
Ao atingir o sulco primitivo, as células do epiblasto apresentam um movimento morfogenético denominado ingressão; processo pelo qual as células (do epiblasto) perdem a coesão entre si e migram, passando a se posicionar entre epiblasto e hipoblasto.
Graças à adição de células na extremidade caudal, ocorre a extensão da linha primitiva até formar o nó primitivo (ao redor tem uma depressão que forma a fosseta primitiva) e, ao mesmo tempo, forma o estreito sulco primitivo.
A linha primitiva regride e desaparece na quarta semana do desenvolvimento. Células mesenquimais migram cefalicamente do nó e da fosseta primitiva formando um cordão celular mediano o processo notocordal.
Formação do Alantóide: alantóide é um anexo embrionário que surge por volta do 16° dia na parede caudal do saco vitelino. Durante a maior parte do desenvolvimento, o alantóide persiste como uma linha que se estende da bexiga urinária até a região umbilical, chamada de úraco, a qual nos adultos corresponderá ao ligamento umbilical mediano
Disco embrionário trilaminar: A partir do 16º dia do desenvolvimento ocorre a proliferação celular no sulco primitivo (primitive groove). A contínua migração de células pelo sulco primitivo levará à formação de um disco embrionário trilaminar. A continuação desse processo fará com que todas as células do hipoblasto (que se degeneram) sejam completamente substituídas por células oriundas do epiblasto, gerando o endoderma.
Neste momento, todas as células que compõem o disco embrionário são derivadas do epiblasto. Resultaram na diferenciação de três folhetos embrionários (embrião trilaminar): 
Ectoderma: (epiblasto que perdeu a pluripotência) originará o neuroectoderma, que dará origem ao tubo neural e às cristas neurais, que irão se diferenciar no sistema nervoso central e sistema nervoso periférico, respectivamente e o ectoderma de revestimento do embrião, que dará origem à epiderme (epitélio da pele) e também a retina do olho.
Mesoderma: (o terceiro folheto recém-formado) originara as capas de músculo liso, aos tecidos conjuntivos e vasos associados com tecidos e órgãos e forma a maior parte do sistema cardiovascular e os demais tecidos do embrião.
Endoderma: (o hipoblasto substituído por células oriundas do sulco primitivo) originará os revestimentos epiteliais das vias respiratórias e do trato gastrointestinal, incluindo glândulas que se abrem no trato gastrointestinal e as células glandulares dos órgãos associados (fígado e pâncreas).
A cavidade amniótica e o saco vitelino secundário são recobertos externamente por mesoderma extraembrionário, o qual se conecta diretamente com o mesoderma intraembrionário. Além disso, o mesoderma extraembrionário compõe o pedículo de conexão, constituindo, assim, o elo entre o embrião e o trofoblasto.
As células do epiblasto que migraram pelo sulco primitivo e substituíram as células do hipoblasto se diferenciam em endoderma que formará o epitélio de revestimento interno do intestino primitivo do embrião, o qual dará origem ao epitélio de revestimento interno do sistema respiratório e da maior parte do sistema digestório e gênito-urinário.
Na fosseta primitiva, células do epiblasto ingressaram entre o epiblasto e hipoblasto e se diferenciaram especificamente em mesoderma axial (notocorda) que dará origem ao processo notocordal.
Com a continuidade da proliferação e migração celular no sulco primitivo, o mesoderma intraembrionário se torna progressivamente mais denso. Um processo similar ao de proliferação, invaginação e migração de células do epiblasto observado na linha e sulco primitivos, ocorre simultaneamente no nó primitivo em direção à fosseta primitiva.
As primeiras células que migram (adentram) pela fosseta primitiva, entre o epiblasto e o hipoblasto, em direção cranial, até o limite imposto pela membrana bucofaríngea, são denominadas células pré-notocordais (ou células pré-cordais) as quais: 
· Originam uma discreta massa celular denominada placa pré-cordal (mesoderma pré-cordal) localizada estritamente na linha média entre a extremidade cranial da notocorda 
· A membrana bucofaríngea, se intercalam entre as células do endoderma pré-existente, estritamente na região próxima da membrana bucofaríngea, formam um espessamento nesse folheto que contribui para a formação da membrana bucofaringea.
FORMAÇÃO DA NOTOCORDA 
 
A próxima geração de células que migram pela fosseta primitiva forma o processo notocordal. O processo notocordal é um cilindro maciço de células mesodérmicas coesas, entre o ectoderma e o endoderma.
O processo notocordal então passa por transformações. Primeiro, a parede ventral do processo notocordal funde-se a endoderme e degenera-se gradativamente formando temporariamente uma comunicação (canal neuroentérico) entre a cavidade amniótica e a cavidade vitelínica.
O processo notocordal transforma-se em placa notocordal que é induzida a dobrar-se sobre si formando a notocorda. A notocorda define o eixo primitivo do embrião, serve de base para o desenvolvimento do esqueleto axial e indica o local dos futuros corpos vertebrais. A notocorda funciona como um indutor primário induzindo o espessamento do ectoderma para formar a placa neural
No 18º dia do desenvolvimento, o processo e o canal notocordal atingem a extensão máxima. Simultaneamente, o processo e o canal notocordal induzirão a diferenciação das células do ectoderma (suprajacente) em células do neuroectoderma. Inicialmente, o neuroectoderma é denominado placa neural. A placa neural corresponde a uma área do ectoderma formada por epitélio pseudoestratificado, de células altas. A região do ectoderma que não sofreu indução pelas estruturas notocordais permanecem como ectoderma de revestimento (epitélio simples cilíndrico). Note que neste momento há duas regiões de ectoderma: o neuroectoderma (placa neural), e o ectoderma de revestimento (ectoderma primitivo).
No 20º dia do desenvolvimento, cessa a migração de células pela linha primitiva e a gastrulação está finalizada. O disco embrionário é trilaminar, exceto pelas regiões das membranas cloacal e bucofaríngea. Os eventos subsequentes à gastrulação são: a progressão da diferenciação do mesoderma, iniciada com a formação do processo e canal notocordal; e a progressão da neurulação, iniciada com a formação da placa neural.
A parede ventral (voltada para baixo) do canal notocordal irá se fusionar com o endoderma subjacente. Uma comunicação transitória entre a cavidade amniótica e o saco vitelino secundário; denominada canal neuroentérico.
Após a fusão da parede ventral do canal notocordal com o endoderma subjacente, o canal passa a ser denominado placa notocordal.
No 24º dia do desenvolvimento, a placa notocordal fará um movimento de confluência (destacando-se completamente do endoderma) e voltará a ocupar a região do mesoderma.
DIFERENCIAÇÃO DO MESODERMA INTRAEMBRIONÁRIO 
O mesoderma intraembrionário (membrana bucofaríngea e membrana cloacal) se diferencia em quatro regiões dispostas paralelamente à notocorda (mesoderma axial): 
Mesoderma paraxial: assume a forma de dois cilindros bilaterais no eixo longitudinal do embrião e dará origem a uma parte da derme, a maior parte do esqueleto axial (crânio, coluna vertebral, costelas, esterno) e aos músculos (dos membros, do tórax, do abdômen, da pelve).
Mesoderma intermediário: intermediário se organiza como um par de cordões maciços longitudinalmente dispostosao lado do mesoderma paraxial e dará origem a parte do sistema urinário e a parte do sistema reprodutor.
Mesoderma lateral: o surgimento do celoma (cavidade) intraembrionário divide o mesoderma lateral em duas camadas (placas): a mesoderma lateral somático ou parietal (que participará da formação da parede ventrolateral do corpo do embrião) e a mesoderma lateral esplâncnico ou visceral (que participará da formação da parede do intestino primitivo, o qual originará parte dos sistemas: digestório, respiratório e gênito-urinário)
Mesoderma axial: notocorda: é um bastão formado por células que se localiza no dorso dos embriões dos cordados e sua função é sustentar o tubo nervoso.
INÍCIO DA NEURULAÇÃO 
O disco embrionário trilaminar é envolto: pela cavidade amniótica, revestida internamente pelo epitélio amniótico (amnioblastos) e pelo saco vitelino secundário, revestido internamente pelo endoderma. 
A cavidade amniótica, o saco vitelino secundário e o disco embrionário são revestidos externamente por mesoderma extraembrionário. As estruturas notocordais induziram a diferenciação das células do ectoderma (suprajacente) em placa neural, por proteínas morfogênicas ósseas (BMP).
Os eventos mais significativos da transformação da gástrula em nêurula são o surgimento do tubo neural, da notocorda, do mesoderma intra-embrionário e do celoma. Para a formação do tubo neural, as células da ectoderme presentes na porção mediana da região dorsal, ao longo de todo o embrião, sofrem um achatamento, constituindo a placa neural. Posteriormente, a placa neural invagina-se, formando o sulco neural, que se aprofunda e funde os seus bordos, constituindo o tubo neural, responsável pela formação do sistema nervoso do embrião.
Portanto a neurulação é o processo pelo qual a notocorda induz a conversão da placa neural em tubo neural e cristas neurais, recobertos pelo ectoderma de revestimento.
Neurulação: refere-se ao processo de dobramento em embriões de vertebrados, que inclui a transformação da placa neural no tubo neural. O embrião nesta fase é denominado neurula.
O processo começa quando o notocórdio induz a formação do sistema nervoso central (SNC), sinalizando a camada de germe ectodérmico acima dela para formar a placa neural espessa e plana. A placa neural se dobra sobre si mesma para formar o tubo neural, que posteriormente se diferenciará na medula espinhal e no cérebro, formando eventualmente o sistema nervoso central.
Diferentes porções do tubo neural formam-se por dois processos diferentes, chamados de neurulação primária e secundária, em diferentes espécies.
Neurulação primária: a placa neural dobra para dentro até que as bordas entrem em contato e se fundam, as células que rodeiam a placa neural induzem-nas a proliferarem e invaginar para formar uma estrutura tubular. Após a formação da placa neural, os seus bordos ficam mais finos e ascendem para formar as pregas neurais, enquanto o sulco neural, em forma de U, surge no centro da placa, dividindo os futuros lados esquerdo e direito do embrião. As pregas neurais migram em direção à linha média do embrião, fundindo-se para originar o tubo neural.
A neurulação primária pode ser dividida em quatro etapas distintas espacial e temporalmente:
· Formação e a modelação da placa neural. 
A partir da mesoderme dorsal são enviados sinais para as células da ectoderme se alongarem e constituírem a placa neural. Estas células alongadas diferenciam-se daquelas da epiderme. Os movimentos intrínsecos da epiderme e da placa neural dão forma a esta, a qual se alonga ao longo do eixo antero-posterior e se torna mais estreita, para que se possa dobrar e formar o tubo neural
· Dobra da placa neural. 
Esta fase envolve a formação de regiões onde a placa neural contacta com os tecidos circundantes. Em mamíferos, as células da linha média da placa neural são designadas de medial hinge point (MHP) e tornam-se ancoradas ao notocórdio subjacente, o qual as induz a tornarem-se cuneiformes. Fica formado um canal na linha média dorsal. Pouco depois, outros dois canais são formados perto do contato da placa neural com a restante ectoderme, em regiões designadas dorsolateral hinge points (DLHPs), ficando ancorados à superfície da ectoderme das pregas neurais. Também estas células se tornam cuneiformes. Após a formação destes canais na placa neural, ela acaba por se dobrar à volta deles, os quais funcionam como pivots. Forças extrínsecas também atuam, puxando a epiderme para o centro do embrião. Estes eventos levam à constituição das pregas neurais.
· Fecho do tubo neural. 
À medida que as pregas neurais se aproximam na linha média, aderem uma à outra e fundem-se. Esta fusão não ocorre simultaneamente ao longo da ectoderme, sendo que a neurulação cefálica é mais avançada que a caudal e que permanecem duas extremidades abertas, uma anterior, o neuroporo anterior e uma posterior, o neuroporo posterior. Em mamíferos, o fecho do tubo neural é iniciado em vários locais ao longo do eixo antero-posterior.
Neurulação secundária: as formas de tubo por esvaziamento do interior de um precursor sólido, o tubo neural ascende a partir da coalescência das células mesenquimatosas para formar uma estrutura sólida que, posteriormente, cavita e se converte em tubular.
Somitogênese: o mesoderma paraxial se espessa e se divide em blocos denominados somitos, que estão localizados em cada lado do tubo neural e formam elevações que se destacam na superfície do embrião. Os somitos aparecem primeiro na futura região occipital do embrião. Depois de se formarem, as células da parte ventromedial do somito passarão por uma transformação epitélio-mesenquimal e formarão o esclerótomo; o restante do somito permanece epitelial e forma o dermomiótomo. 
O esclerótomo originará as vértebras (por uma fusão de uma porção de um somito posterior e uma porção de um somito anterior) e as costelas. 
O dermomiótomo contém as futuras células miogênicas (forma os músculos segmentares que são inervados por nervos espinhais segmentares) e células dérmicas (formam a pele).
Além disso, o somito controla as vias das células da crista neural e da migração dos axônios motores, e portanto, é responsável pela segmentação do sistema nervoso periférico.
Desenvolvimento do Celoma Intra-embrionário
As pregas neurais da região média do embrião fundem-se em direção a região cefálica e caudal, formando o tubo neural, as pregas que permanecem abertas formam o neuróporo anterior e posterior. O mesoderma lateral divide-se em uma camada associada a endoderma (mesoderma visceral) e outra a ectoderma (mesoderma somática). A divisão do mesoderma lateral dá origem a uma cavidade, o celoma intra- embrionário, que se comunica com a cavidade coriônica até a quarta semana após a fertilização.
· Camada parietal ou somática: (contínua com o mesoderma extra-embrionário e cobre o âmnion) quando aplicada à superfície interna da ectoderme, forma a somatopleura que por sua vez forma o sistema cardiovascular.
· Camada visceral ou esplâncnica (contínua com o mesoderma extra-embrionário que cobre o saco vitelino) quando aplicada à superfície do endoderma, forma a esplancnoplenura que por sua vez forma o saco vitelino.
Inflexão: dobramento cefálo-caudal
O embrião se curva ventralmente (em forma de C, ficando em posição fetal) é causado pela expansão da cavidade amniótica, os lados direito e esquerdo do embrião se curvam “fechando o embrião” na região ventral, com isso há um estrangulamento da porção proximal do saco vitelino, se fechando quase completamente, tem uma pequena abertura que se transforma na ligação do cordão umbilical. O embrião continua no interior da cavidade coriônica, circundado pela cavidade amniótica e pelo saco vitelino secundário, e unido ao córion pelo pedículo de conexão. O dobramento traz o coração (que estava na parte do cefálio) para a região torácica do embrião. 
Anexos embrionários:
Têm a função de auxiliar o desenvolvimento do embrião. Isso é feito mediante a cedência de nutrientes, da proteção e da troca entre o embrião e o meioexterno através do corpo materno (respiração e excreção).
Saco vitelínico: é o primeiro anexo que é formado. Surge no início da segunda semana de desenvolvimento, a partir do endoderma extra-embrionário (hipoblasto), formando a cavidade vitelina ou saco vitelino primitivo. A mesoderma também participa da sua formação, uma vez que a mesoderma reveste a endoderma. Pelo fato de surgir do endoderma, que é o folheto embrionário que forma alguns órgãos do sistema digestório, a vesícula vitelina está ligada ao intestino do embrião. Dentro dela está o vitelo, que são os nutrientes que alimentam o embrião. 
É um anexo embrionário que armazena substâncias nutritivas para o embrião, a transferência de nutrientes acontece na 2a e 3a semanas, período no qual a circulação uteroplacentária é estabelecida. Durante a 4a semana, seu endoderma (parte dorsal) é incorporado pelo embrião para formação do intestino primitivo, e epitélios da traquéia, brônquios, pulmões e canal alimentar. O saco vitelino primitivo sofre atrofia a partir da 10a semana. 
É no revestimento endodérmico da parede do saco vitelino onde as células germinativas primordiais aparecem para mais tarde migrarem para as gônadas em desenvolvimento. E é no mesoderma extraembrionário que cobre a parede do saco vitelino é o local onde ocorre a formação inicial de sangue até a atividade hematopoiética começar no fígado.
Alantoide: é uma bolsa que surge do endoderma. Logo, seu exterior é revestido de mesoderma que está ligado ao intestino do embrião. A função do alantoide é armazenar as excretas. As excretas surgem das sobras das substâncias produzidas durante o metabolismo do embrião.
Na terceira semana, o alantoide se assemelha a um divertículo a partir da parede caudal da vesícula umbilical que se estende ao pedículo de conexão. Apesar de não ter a mesma função em embriões humanos, o alantoide é importante para a formação sanguínea inicial que ocorre em suas paredes, da 3a a 5a semana e e seus vasos sanguíneos persistem como as artérias e veias umbilicais. Sua porção intraembrionária forma mais tarde o úraco e contribui para a formação da bexiga. Após o nascimento, o úraco torna-se um cordão fibroso, o ligamento umbilical mediano, que se estende do ápice da bexiga ao umbigo. Porção extraembrionária degenera no 2o mês (8 semanas).
Âmnio: tem o aspecto de uma bolsa e envolve todo o embrião. Surge do ectoderma e do mesoderma. A principal função do âmnio é garantir a hidratação e a proteção do embrião. Além de hidratar, ele absorve o impacto de choques mecânicos e resguarda o embrião para que ele não sofra deformações por aquilo que a Medicina chama de aderência. No início da segunda semana de gestação, por diferenciação do ectoderma (epiblasto), forma-se uma cavidade preenchida por fluído (líquido amniótico), que vai envolver todo o embrião a medida que este se dobra, a partir da terceira semana do desenvolvimento.
O líquido amniótico é uma solução aquosa secretado inicialmente em pouca quantidade pelas células amnióticas. A maior parte desse fluido provém do fluido tecidual materno e do liquido intersticial por difusão através da membrana amniocoriônica a partir da decídua parietal. É deglutido pelo feto e absorvido pelos tratos digestivo e respiratório. Metade dos constituintes orgânicos é proteína, e a outra metade envolve carboidratos, enzimas, gorduras, hormônios e pigmentos. Também é composto por excretas fetais (urina e mecônio que são fezes fetais) à medida que a gravidez avança. O líquido amniótico tem várias funções: atua como uma barreira contra infecções, permite o desenvolvimento normal dos pulmões fetais e o crescimento externo simétrico do embrião, impede a aderência do âmnio ao feto, acolchoa o feto contra lesões; auxilia no controle e manutenção da temperatura corporal do embrião, participa da manutenção da homeostasia dos fluidos e eletrólitos permite uma movimentação livre do feto.
Córion: é o anexo embrionário que se localiza na parte mais exterior do embrião. É uma membrana que envolve todos os anexos embrionários e que surge do ectoderma e do mesoderma. A função do córion é promover as trocas gasosas, ou seja, garantir a respiração do embrião. Além disso, ele protege o embrião e, no caso dos mamíferos, forma a placenta.
Placenta: é um órgão formado por associação entre tecidos maternos (endométrio) e tecidos embrionários (trofoblasto). Ela garante a passagem de nutrientes da mãe para o feto, a troca gasosa e a remoção das excretas. Portando suas funções são tanto metabólicas ligadas ao glicogênio, colesterol, ácidos graxos, tanto de secreções hormonal de protéicos (hCG, hCS/hPL, tireotrofina, corticotrofina) e de esteróides (estrógeno, progesterona) e também há uma transferência de nutrientes, gases, eletrólitos, excretas fetais, hormônios, anticorpos para o feto. Desta forma é considerada um órgão especial.
O desenvolvimento da placenta acontece pela adesão do blastocisto e diferenciação da massa celular externa (cito e sincício), pela invasão e proliferação do sincício, pela implantação no endométrio e pela reação decidual.
Durante a 2 semana (após-implantação) há uma circulação útero- placentária primitiva acontece quando há uma erosão dos vasos e glândulas endometriais que preenche o sangue materno (batimento impulsiona sangue) nas lacunas, causando uma nutrição por difusão, o que causa uma predisposição infecção de vírus porque podem ser passado para o sincício (que secreta hCG e mantém corpo lúteo secretando progesterona). A partir da 20 semana a placenta perde cito, que causa uma diminuição de sua espessura, aumentando a tensão de O2 (Hb emb→Hb fetal) desta forma aumenta eficiência das trocas.
Para a placenta ficar bem ancorada no endométrio, existe as vilosidades coriônicas são projeções formadas através das proliferações do trofoblasto, e possuem capilares, crescem rapidamente e auxilia na troca de nutrientes entre a circulação embrionária e materna. A parte da face materna é feita por células decíduas na parede uterina, nas partes basal, capsular e parietal e a parte da face fetal é feita pela placa coriônica que se torna o cordão umbilical, e a partir da 8a semana, o córion liso é voltado para decídua capsular e o córion frondoso ou viloso é voltado para decídua basal.
 Se diferenciam em: 
· Vilosidades Primárias (10° ao 12° dia): cito + sincício
· Vilosidades secundárias (12° ao 16° dia): cito + sincício + mesênquima
· Vilosidades terciárias (17° ao fim da gestação): Cito + sincício + mesênquima + capilares fetais + camada externa de ancoragem
Essa placenta é uma membrana que atravessa: nutrientes (glicose, lipídeos...), íons, gases (O2, CO2...), hormônios, medicamentos, drogas, agentes infecciosos (vírus, como o da rubéola, zika...) e anticorpos IgG, por mecanismos de difusão, de transporte ativo e de pinocitose. Por ser uma membrana não atravessa moléculas grandes, bactérias e anticorpos IgM
A membrana âmnio-coriônica é formada por córion liso + âmniona na 10 semana há uma grande produção de líquido e crescimento fetal e uma expansão do córion liso em direção à decídua parietal. Já a partir da 20 semana há um crescimento do feto fusão da membrana amnio-coriônica à decídua parietal (decídua capsular atrofia) formando o oblitera cavidade uterina. 
A placenta madura é formada por decídua basal e córion frondoso.
Placenta hemocorial: Neste tipo de placenta, o epitélio coriônico esta em contato direto com o sangue materno. Isto é possível pela erosão do epitélio, do tecido conjuntivo e do endotélio do útero (implantação invasiva).
Cordão umbilical: é formado pelo dobramento (inflexão embrionária + crescimento do embrião) derivado do alantoide e da placenta, originada de parte do córion do embrião em desenvolvimento e de parte do endométrio uterino da mãe. É considerado uma especialização do alantóide dos mamíferos. Admite-se que o alantóide orienta a formação dos vasos que percorrem o cordão umbilical (vasos umbilicais). Durante o processo de delimitação do corpo do embrião, o pedúnculo do embrião, onde se encontrao alantóide, desloca-se em direção ao pedúnculo do saco vitelino e ambos se fundem. Forma-se, assim, o cordão umbilical, que une o feto à placenta. No interior dele, existem duas artérias e uma veia que possibilitam a circulação do sangue do feto até a placenta, cercados por um tecido conjuntivo mucoide. Ao final da gravidez, o cordão umbilical permite que o feto se desloque livremente no interior da cavidade amniótica. Sua ligação à placenta geralmente fica no centro da superfície fetal da mesma, mas nada impede que essa aderência