GAMOPATIAS MONOCLONAIS

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Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
São doenças com prevalência crescente pois tem relação com o envelhecimento da população. A 
incidência aumenta de acordo com a faixa etária (maioria dos casos entre 70 e 80 anos). 
A presença de paraproteinemia é sugestiva de expansão clonal de plasmócitos. Quando ocorre isso 
se chama gamopatia monoclonal! Há um grupo extenso de doenças, variando de gamopatia 
monoclonal de significado incerto, amiloidose até mieloma múltiplo. 
É uma doença linfoide B do compartimento após especialização na produção de anticorpos 
(plasmócitos). Estágio bem diferenciado do linfócito B. 
A célula progenitora B surge na MO, mas todo processo de especialização ocorre nos linfonodos. No 
CG dos linfonodos a célula B é apresentada a antígenos e sofre hipermutação somática, se 
transformando em linfócito B de memória e plasmablasto (que depois dá origem a plasmócito). O 
Plasmablasto é uma célula clonal, pois só vai produzir um tipo de proteína (IgA, ou IgG, ou IgM etc). 
o anticorpo também tem duas cadeias leves possíveis (kappa ou lambda) e ocorre durante a 
hipermutação somática. 
 
A hipermutação somática é uma mutação prevista, fisiológica, mas que cria certa vulnerabilidade. 
O Linfócito B quebra o DNA e faz combinações aleatórias das cadeias leves e pesadas dos 
anticorpos. Cada linfócito que surge é testado contra o antígeno e o mais especializado é 
selecionado. Os outros clones ineficazes sofrem apoptose. 
No momento da quebra de DNA ele pode se rearranjar de outras formas e forma um câncer produtor 
de anticorpo. 
50% dos plasmócitos produzem proteína kappa e 50% lambda. Se há plasmocitose em um tecido 
e mantém essas proporções, trata-se do esperado (fisiológico). Se há desproporção entre essas 
cadeias, pensamos em um processo clonal nesses plasmócitos. Conseguimos identificar essa 
desproporção pela urina também. Os plasmócitos clonais (neoplásicos) produzem cadeias leves 
livres que são altamente lesivas aos rins. 
Mieloma é o estado terminal desse processo, onde os plasmócitos neoplásicos se expandem 
exacerbadamente na MO vermelha e cria várias alterações decorrentes disso. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Fases biológicas das gamopatias monoclonais: linfócito B sofre mutação no CG > surge clone sem 
repercussão clínica (gamopatia monoclonal de significado incerto – pré neoplasia) > pode 
evoluir ou não para mieloma > pode evoluir para leucemia plasmocitária. 
 
No microambiente da medula, o plasmócito modifica a seu favor. Subverte a imunidade celular (torna 
linfócito T anérgico), aumenta células imunossupressoras na MO, ativa osteoclastos e inibe 
osteoblastos; induzem apoptose do osteócito. Chamamos isso de nicho neoplásico ou 
microambiente subversivo. 
As principais citocinas para sobrevida do mieloma em fases iniciais são IL-6 e CXCL12. São 
importantes para adesão na matriz da MO. A IL-6 é um fator importante para o crescimento de 
plasmócitos. É produzida pelas próprias células do tumor e por células residentes no estroma da 
medula. Altos níveis séricos de IL-6 são detectados em pacientes com a doença ativa e associados 
a um mau prognóstico. 
 
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- Investigação genética: 
Avaliação genômica começa com analise citogenética (cromossômica). Precisa ter alterações 
muito grosseiras para podermos ver. Não é um método muito adequado para investigação genética 
do mieloma múltiplo. 
O mieloma é uma neoplasia associada a instabilidade cromossômica e caos genômico. É muito 
comum hiperploidia, como cópias adicionais de cromossomos inteiros. 
O gene do cromossomo 11 se quebra durante a hipermutação somática, por ex, e gera translocações 
com cromossomo 6. Vários genes e quebras estão envolvidos. Outra alteração é a perda/mutação 
na p53, como ocorre em vários canceres. 
Assim, são danos cumulativos que ocorrem nesses linfócitos B. Eles vão se adaptando e 
progredindo do inespecífico para o mieloma múltiplo. 
Fatores produzidos por plasmócitos neoplásicos medeiam a destruição óssea, o principal aspecto 
patológico do mieloma múltiplo. De particular importância, o MIP1α derivado do mieloma regula 
positivamente a expressão do receptor ativador do fator nuclear kB ligante (RANKL) pelas células 
do estroma da medula óssea, as quais, por sua vez, ativam os osteoclastos. Outros fatores 
libertados pelas células tumorais, como os moduladores da via Wnt, são inibidores potentes da 
função dos osteoblastos. O efeito global é o aumento notável na reabsorção óssea, resultando em 
hipercalcemia e fraturas patológicas. 
 
As mutações mais frequentes em gamopatias monoclonais são da via RAS (vias tirosinoquinases 
proliferativas). Junto com eventos secundários que favorecem os clones mutantes eles ativam a via 
NF-kB (via de sobrevivência e proliferação). 
Sintomas: a queixa principal é dor óssea. Há sintomas vamos como fadiga devido a anemia 
(inflamação da MO e redução da eritropoese); pode ter infecções recorrentes, neuropatia periférica, 
sintomas de hipercalcemia, insuficiência renal etc. 
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O Mieloma gera proteínas monoclonais que não 
causarão muitos problemas, mas se for em grande 
quantidade danifica os túbulos renais (cadeia leve), 
formando cilindros proteicos. A proliferação do mieloma 
causa imunodeficiência e aumenta o risco de infecções. 
A infiltração medular modifica o nicho e reduz 
eritropoese (a insufic renal corrobora para piora da 
eritropoese) causando destruição dos ossos e 
hipercalcemia maligna (CRAB). 
 
 
 
- Exames de Investigação 
Eletroforese de proteínas, imunofixação, cadeias leves livres séricas, investigação medular. 
Eletroforese de proteínas: como as imunoglobulinas são mais positivas, ficam no lado direito 
da leitura. O padrão normal é uma curva achatada, pois há produção de todas as imunoglobulinas 
de forma mais ou menos equilibrada. Já no mieloma múltiplo, essa curva tem um pico muito elevado, 
sinalizando que há produção exagerada de um tipo de anticorpo (gamopatia monoclonal). 
Chamamos isso de pico monoclonal. A eletroforese identifica a quantidade de proteína alterada, 
mas não diz o nome. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 
Imunofixação: diz qual o nome da proteína elevada. Identifica qual imunoglobulina e qual 
cadeia dela está mais aumentada (ex. neoplasia de plasmócitos secretora de IgG kappa). 
 
Cadeias leves livres séricas: outro exame identifica a quantidade dessas cadeias leves 
livres no sangue, pois são elas que são filtradas pelos glomérulos e formam cilindros proteicos nos 
túbulos distais. Podemos identificar essas cadeias leves na urina, mas não utilizamos esse exame 
na pratica clínica (falso negativo, gamopatias iniciais não produzem o suficiente para liberar na urina). 
Investigação medular: aspiração da medula óssea vermelha do osso esponjogoso do corpo 
vertebral. Com isso verificamos plasmocitose, mas devemos sempre confirmar a clonalidade, pois 
pode ser apenas plasmocitose reacional. Para confirmar clonalidade dos plasmócitos devemos fazer 
imunohistoquimica e citometria de fluxo. 
• GAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (GMSI) 
É uma doença pré-maligna assintomática, definida por uma concentração de imunoglobulina 
monoclonal no soro de pelo menos 3 g/dL e proporção de células plasmocitárias na medula óssea 
menor que 10%, na ausência de lesões líticas ósseas, anemia, hipercalcemia e insuficiência renal 
relacionadas com a proliferação de células plasmáticas monoclonais. 
Aprox. 1% da população adulta geral, com aumento de prevalência em alguns pacientes, 
especialmente aqueles portadores de hepatite C quando a prevalência alcança 10%. 
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Devemos realizar exames para avaliação geral do paciente (hemograma, 
VHS, função renal e eletrólitos, Beta-2 Microglobulina,Proteínas Totais e 
Frações, Desidrogenase Lática, Radiografia de Ossos Longos, Coluna e 
Crânio); para diagnóstico da proteína monoclonal (Eletroforese de Proteínas 
(EFP) Séricas, Imunoeletroforese de Proteínas (IEFP)/Imunofixação (IFX), 
Quantificação da Imunoglobulina, Exames para Detecção de Cadeia Leve 
Urinária); para avaliação da medula óssea (Mielograma). 
Ela pode evoluir para o mieloma múltiplo, com lesões de órgão alvo, ou 
evoluir para doenças da proteína M. Nessa última o clone não aumenta, 
mas o pouco de proteína monoclonal gera lesão orgânica, como síndrome 
nefrotica ou amiloidose (renal, hepática e cardíaca). 
• MIELOMA ASSINTOMÁTICO 
Situação intermediária. O paciente já tem proteína alta, plasmócitos em 
quantidade suficiente para definir como câncer, mas sem evento definidor. 
A chance de progressão para mieloma é alta. Precisa de maior 
acompanhamento. 
• MIELOMA MULTIPLO 
O mieloma múltiplo é uma neoplasia de plasmócitos comumente associada 
a lesões líticas ósseas, hipercalcemia, insuficiência renal e alterações 
imunológicas adquiridas. Embora a doença óssea seja predominante, o 
tumor pode propagar-se mais tardiamente em sua evolução para os 
linfonodos e locais extranodais. 
É principalmente uma doença de idosos, com maior incidência na faixa 
etária de 65 a 70 anos. 
Tem gamopatia monoclonal e o CRAB (alterações clinicas e laboratoriais 
que definem mieloma). 
Em geral, o mieloma múltiplo se manifesta como tumores destrutivos de 
plasmócitos (plasmocitomas) comprometendo o esqueleto axial. Os ossos 
comumente afetados (em ordem decrescente de frequência) são: coluna 
vertebral, costelas, crânio, pelve, fêmur, clavícula e escápula. As lesões 
começam na cavidade medular, corroem o osso esponjoso e, 
progressivamente, destroem o córtex ósseo, muitas vezes resultando em 
fraturas patológicas; estas são mais comuns na coluna vertebral, mas 
podem ocorrer em qualquer osso acometido. 
A reabsorção óssea frequentemente resulta em fraturas patológicas e dor 
crônica. A hipercalcemia concomitante pode dar origem às manifestações 
neurológicas, como, por exemplo, confusão, fraqueza, letargia, 
constipação e poliúria, contribuindo para a disfunção renal. A produção 
reduzida de Igs normais determina a fase das infecções bacterianas recidivantes. A imunidade 
celular é relativamente inalterada. 
A patogênese da insuficiência renal, que ocorre em até 50% dos pacientes, é multifatorial. Contudo, 
o único fator mais importante parece ser a proteinúria de Bence Jones, visto que as cadeias leves 
excretadas são tóxicas para as células epiteliais tubulares renais. Certas cadeias leves (em especial 
aquelas das famílias λ6 e λ3) têm propensão a causar a amiloidose do tipo AL, que, por sua vez, 
pode exacerbar a disfunção renal, assim como formar depósitos em outros tecidos. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 
 
 
O mieloma múltiplo produz imunoglobulina em excesso e cadeias leves livres no plasma. As cadeias 
de Ig em excesso causam tubulopatia proximal e cilindros proteicos. A reabsorção nos túbulos 
proximais causa injúria na parede desses túbulos e fibrose. Nos túbulos distais essas Ig’s formam 
cilindros proteicos insolúveis no lúmen que inflamam o local. As cadeias leves causam glomerulopatia 
por deposição nos sinusóides e lesão glomerular (proteinúria). Outra complicação é a amiloidose 
renal decorrente dessas cadeias leves. 
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