Mieloma multiplo

Prévia do material em texto

MIELOMA MÚLTIPLO 
➢ Na imagem as setas apontam para 
plasmócitos tumorais 
➢ O Mieloma Múltiplo (MM) é a neoplasia 
resultante da proliferação, progressiva e 
incontrolada de plasmócitos (células B 
diferenciadas). 
➢ É uma neoplasia de células plasmáticas. 
 
➢ Doença que continua sendo incurável; 
➢ Pacientes mais novos podem ter mieloma, 
mas a prevalência é maior em idosos. 
PLASMÓCITOS MALIGNOS 
 
 
 
➢ Presença de mais de um núcleo, tamanhos 
variados, presença de nucléolos. Relação N/C 
aumentada, mas também é possível relação 
N/C diminuída. 
➢ Plasmócitos malignos são células 
predominante nesse tipo de câncer 
➢ Plasmócitos com diversos tamanhos e 
diversas formas 
➢ Pode haver plasmócitos com formatos 
aberrantes, pois é uma célula que sofreu 
mutação 
 
FLAMING CELLS 
• Células com coloração diferenciada no 
citoplasma. Referem-se à presença de Ig A. 
• Flaming cells porque parece células em 
chamas 
CÉLULAS DE MOTT 
• Plasmócitos com imunoglobulina no seu 
interior. 
• Célula em formato de mórula 
INCIDÊNCIA DE MM 
 
➢ Envelhecimento da população aumentou a 
incidência do mieloma múltiplo 
➢ Anemia intensa, lesão óssea são sinais e 
sintomas do mieloma. 
➢ O MM corresponde a 13% de todas as 
neoplasias hematológicas. 
➢ Contabilizou-se 130,000 novos casos de 
mieloma múltiplo em 2017. 
➢ Doença sub-diagnosticada, normalmente 
diagnosticada já num estado avançado. → Na 
maioria dos casos, o paciente procura um 
hematologista tardiamente, pois os sintomas 
relacionados a dores, faz com que o paciente 
busque primeiramente ortopedistas, ao 
imaginar que possa ser um problema ósseo. 
➢ De acordo com a Associação Brasileira de 
Linfoma e Leucemia (ABRALE), 29% dos 
pacientes levam 1 ano para receber o 
diagnóstico de Mieloma Múltiplo, 44% 
tiveram dificuldades para receber o 
diagnóstico, 20% tiveram o diagnóstico 
inconclusivo e 37% passaram por vários 
médicos para enfim serem diagnosticados em 
2018. 
➢ Doença de diagnóstico tardio, dificultando o 
tratamento. 
PATOGÊNESE 
➢ O MM está associado a rearranjos que envolvem 
o locus do IgH e vários proto-oncogenes. 
- O mieloma está associado a rearranjos que 
envolvem locus da imunoglobulina 
-Ao invés da ocorrer produção de 
imunoglobulinas funcionais, vai produzir 
imunoglobulinas anormais por causa do 
rearranjo. 
➢ Translocações envolvendo o locus da cadeia 
pesada da Ig no cromossomo 14q32. 
➢ Deleções no cromossomo 17p que envolve o 
locus supressor de tumor TP53 (associados a pior 
prognóstico) 
➢ Mutações que envolvem a via NF-kB (mantêm a 
sobrevivência dos plasmócitos). 
➢ O mieloma é molecularmente heterogêneo 
➢ Paciente ficará mais suscetível a infecções. 
➢ Cadeia funcionante e não funcionante analisada. 
➢ Devido ao baixo peso molecular, cadeias leves 
livres são excretadas na urina, onde são 
denominadas proteínas de Bence Jones 
➢ Comumente, plasmócitos malignos secretam 
tanto imunoglobulinas completas quanto cadeias 
leves livres, produzindo desse modo proteínas M 
e proteínas de Bence Jones. 
➢ Uma célula quando se torna tumoral, ela faz de 
tudo para sobreviver. 
➢ Plasmócito produz imunoglobulina. 
-No plasmócito anormal ele abrirá mão da 
maquinaria interna para sobreviver. 
Ele ativa vias, para não morrer de estresse 
proteotóxico. 
 
EVENTOS GENÉTICOS 
 
• Ocorre alterações no gene, como uma 
deleção, numa região importante, onde 
haverá perda da capacidade de supressão 
tumoral. 
EVENTOS EPIGENÉTICOS 
• Com relação a função: 
-Haverá perda da função de um gene, devido 
a mutação. 
-Proto-oncogene quando sofre mutação vira 
oncogene, ou seja, ganhou uma função. 
 
EVENTOS BIOLÓGICOS 
 
• O microambiente que essas células se 
encontram favorece a progressão tumoral. 
• As células tumorais têm proliferação 
exacerbada, migram para outros locais, 
resistem a drogas e a apoptose. 
• Plasmócito tumoral fica na medula óssea. 
• Células do mieloma trabalham em conjunto 
com o microambiente tumoral 
• No remodelamento ósseo: osteoclastos e 
osteoblastos 
-O paciente tem lesão óssea porque as células 
do mieloma ativam osteoclastos. 
-Terá lesão óssea e hipercalcemia. 
-Pacientes vão muito para ortopedistas ao 
invés de ir a hematologistas, pois eles 
possuem dores ósseas, e quando vão em um 
hematologista, a doença já está numa 
avançada. 
CLASSIFICAÇÃO DE RISCO 
• RPMI8226: linhagem mais branda do mieloma 
múltiplo. Tem os dois alelos. 
• U266: Linhagem mais agressiva. Vai haver 
deleção do 17p 
Deleção do 17p favorece pior prognóstico. 
 PATOGÊNESE 
 
➢ Na célula normal: Plasmócitos normais 
produz imunoglobulinas funcionais 
➢ No paciente com mieloma múltiplo: Células 
tumorais infiltram no osso e produzem altas 
quantidades de imunoglobulinas anormais 
conhecida como componente monoclonal, 
também referida como proteína M ou 
paraproteína 
➢ Componente monoclonal: Produzido por uma 
única linhagem de células. 
➢ Quando plasmócitos produzem 
imunoglobulina defeituosa, ela é filtrada no 
rim e liberada na urina, sendo assim, essa 
proteína pode ser detectada na urina. 
➢ Essas substâncias podem ser detectadas no 
sangue ou na urina, a partir de testes que 
incluem a eletroforese e imunofixação de 
proteínas séricas e urinárias, além da 
detecção de cadeias leves livres no soro ou 
urina. 
 
 
 
 
 
➢ No gráfico: Pico de proteína que antes não 
tinha (multiple myeloma) 
CADEIAS LEVES LIVRES 
➢ Se o rim filtra muito essa proteína, com o 
passar do tempo ele vai parar de funcionar 
adequadamente. 
-Quando o mieloma progride, as células 
começam a progredir, haverá mais cadeias 
leves do que pesadas. Quanto mais produção 
de cadeia leve, mais célula tumoral. 
➢ Quanto mais altas as cadeias leves livres, mais 
agressiva é a doença. 
➢ O teste da cadeia leve livre do soro é um 
melhor preditor de resultado do que a 
quantidade de proteína M no sangue. 
➢ O indivíduo pode ter uma lesão de órgão 
terminal, ou seja, comprometimento de órgão 
renal porque imunoglobulinas afetadas estão 
sendo filtradas pelo rim. 
➢ O acometimento renal (nefrose do mieloma) 
está associado a acúmulos de proteínas nos 
túbulos contorcidos distais e nos ductos 
coletores, consistindo principalmente em 
proteínas de Bence Jones e quantidade 
variada de imunoglobulinas completas. 
➢ O MM é caracterizada por lesão de órgão 
terminal - comprometimento renal, 
hipercalcemia, lesões ósseas líticas e anemia. 
➢ Vai ter lesão óssea: O osso da pessoa é frágil 
e ela terá anemia. A medula óssea estará 
cheia de plasmócito tumoral suprimindo a 
formação de células normais, ou seja, vai 
acabar diminuindo a produção de eritrócitos, 
plaquetas, etc. 
- Aumento do percentual de plasmócitos 
tumorais na medula óssea suprimindo a série 
eritrocitária, resultando em anemia. 
Característico do MM: 
▪ C - Cálcio elevado 
▪ R - Complicações renais 
▪ A - Anemia 
▪ B- Lesões ósseas (Bone lesions) 
 
➢ A proliferação e sobrevivência de células do 
mieloma dependem de várias citocinas, 
destacando-se a IL-6: Fator importante para 
crescimento dos plasmócitos. 
➢ O crescimento das células de MM também 
está relacionado à presença de um 
microambiente tumoral (células do estroma 
da medula óssea). 
➢ Microambiente tumoral: Interleucina 6 
estimula células do mieloma, ou seja, o 
plasmócito. 
-Plasmócito se liga no adipócito que está na 
medula óssea e controla osteoclastos. 
-Ativação do RANKL ligante e ativação de 
osteoclastos. 
- RANKL ligante estimula osteoclastos 
-Osteoclastos tiram cálcio do osso 
- É um trabalho em conjunto 
-Ativação de osteoclastos e inativação de 
osteoblastos, fará com que o osso fique 
frágil, por isso que o paciente terá lesão 
óssea. 
 
 
➢ MM e lesões ósseas: A base da patogênese 
da doença óssea relacionada ao mieloma é o 
desacoplamento do processo de remodelaçãoóssea. 
-A interação entre as células do mieloma e o 
microambiente ósseo, leva à ativação dos 
osteoclastos e à supressão dos osteoblastos, 
resultando em perda óssea. 
 
VIAS QUE PROMOVEM SOBREVIVÊNCIA DE 
PLASMÓCITOS TUMORAIS 
 
-Os plasmócitos tumorais produzem quantidades 
elevadas de imunoglobulinas anormais, também 
conhecidas como componente monoclonal, que, 
se não metabolizadas pela maquinaria celular, 
podem ocasionar estresse proteotóxico e 
consequente morte celular. 
- Vão tentar sobreviver ativando vias 
 
VIA UBIQUITINA-PROTEASSOMA 
-Será uma via muito funcionante. 
-Produz muita proteína e funciona a favor da 
doença. 
-Vias metabólicas irão contribuir para que as 
células neoplásicas se adaptem ao estresse 
causado pela sobrecarga de imunoglobulinas no 
retículo endoplasmático. 
-Plasmócito produz muita imunoglobulina e o 
reticulo endoplasmático trabalha fazendo 
empacotamento. Reticulo endoplasmático vai 
crescer. 
- É a principal via de remoção e degradação de 
proteínas malformadas. 
 
 
-Medicações que são produzidas, atuam nessa 
via. 
-Bortezomib: Molécula produzida inibe 
proteassoma por estresse proteotóxico 
- Primeira droga da classe de inibidores de 
proteassoma utilizada no tratamento do 
mieloma. 
- Exibe atividade antitumoral e citotoxidade in 
vitro e in vivo. 
- Bloqueio da via NFkB, prevenindo a degradação 
do IkB. 
RESPOSTA À PROTEÍNA NÃO-ENOVELADA 
(UPR) 
- Células de MM são dependentes da via UPR. 
Atua restaurando o equilíbrio entre a produção 
de proteínas e a capacidade de enovelamento no 
RE. 
 
-As proteínas precisam estar bem enoveladas. 
-Essa via vai auxiliar no enovelamento das 
proteínas, vai equilibrar. 
-Por ser uma célula alterada, produz muita 
proteína e vai ativar vias para auxiliar a eliminar o 
excesso de proteínas por causa do estresse. 
-Ativa via para favorecer a sobrevivência. 
-Tem outra medicação que vai bloquear essa via. 
- Essas vias ativadas são importantes, porque é 
um dos mecanismos de evasão da morte celular. 
AUTOFAGIA 
 
-Quando a célula percebe que não consegue 
sobreviver, acaba fazendo fagocitose de algumas 
organelas/proteínas internas, vai degradar por 
autofagia. 
- Atua na degradação de proteínas/agregados 
(dependentes e independentes de ubiquitina) 
- É induzida pela HSP70 e UPR 
- Crosstalk com o proteassoma 
- Tem papel citoprotetor prevenindo apoptose. 
HEAT SHOCK PROTEINS 
-Via das chaperonas. 
-Tem atuação em vários cânceres 
Principais funções: homeostase proteica, 
modulação de vias de sinalização, regulação da 
resposta imune, desenvolvimento e diferenciação 
celular. 
No câncer: 
-Efeito citoprotetor 
-Protege também contra o estresse proteotóxico, 
evitando a morte celular. 
- Interagem com diversas vias de sinalização 
relacionadas com o câncer 
➢ HSP70 
-Tem papel integrador na 
regulação/manutenção da homeostase 
proteica. 
-Participa da regulação do ciclo celular, 
apoptose e diferenciação. 
-Atua como co-chaperona da HSP90. 
-Fator de mau prognóstico (vantagem seletiva 
para sobrevivência das células tumorais). 
- Caso haja bloqueio da via do HSP90 pode 
causar muitos efeitos colaterais, devido a isso, 
atualmente se utiliza drogas-alvo dirigidas 
somente para célula tumoral fazendo com 
que haja menos efeitos colaterais para o 
paciente, essa seria a via do HSP70 
MGUS (GAMOPATIA MONOCLONAL DE 
SIGNIFICADO INDETERMINADO) 
➢ Situação pré-maligna 
➢ A grande maioria dos pacientes com mieloma 
partem de um estágio assintomático (pré-
maligno), denominado MGUS (Gamopatia 
monoclonal de significado indeterminado). 
➢ Paciente terá um percentual pequeno de 
imunoglobulinas anormais, mas pode virar 
mieloma 
 
➢ Não apresenta anemia, nem lesão óssea 
➢ Normalmente esse paciente não é “tratado”, 
é acompanhado, para que não haja 
progressão para o MM. 
➢ Paciente já tem aumento das proteínas em 
mais de 30 g, e já tem presença de células 
tumorais. 
-Vai ter mieloma propriamente dito quando 
tiver o conjunto: lesões ósseas, anemia, 
aumento das células tumorais. 
➢ Pode haver progressão e se chegar em uma 
situação muito aguda, pode virar uma 
leucemia. 
 
DIAGNÓSTICO 
-Atualmente, o teste de quantificação de cadeias 
leves livres no soro é considerado um marcador 
de MM ativo se a razão entre cadeias leves livres 
envolvida/não-envolvida, juntamente com células 
plasmáticas clonais da medula óssea ≥60% e 
presença de mais de uma lesão focal em exames 
de ressonância magnética com pelo menos 5mm 
de diâmetro. 
MANEJO DA DOENÇA 
-O estádio da doença, diferenças na biologia da 
célula tumoral e fatores relacionados ao sistema 
imune do próprio paciente devem ser 
considerados no planejamento terapêutico de 
qualquer tipo de câncer. Assim, o tratamento do 
MM deve ser individualizado, priorizando 
características clínicas e moleculares do paciente, 
visto que a evolução da doença é extremamente 
heterogênea. 
- É importante conhecer biologia da célula 
tumoral. 
-No geral na oncologia se busca muito um 
tratamento individualizado, uma medicina 
personalizada. 
PRINCIPAIS SINAIS E SINTOMAS 
-Dores ósseas 
- Anemia (60% dos pacientes) 
- Insuficiência renal (20% dos pacientes) 
- Doença mais comum em pacientes acima de 60 
anos de idade 
QUADRO CLÍNICO 
Proteinúria de Bence Jones = cadeias leves 
excretadas são tóxicas para as células epiteliais 
tubulares renais. 
 
 
Crânio fica esburacado. 
 
DIAGNÓSTICO CLÍNICO-PATOLÓGICO: Achados 
radiológicos e laboratoriais. Exame da medula 
óssea (exame definitivo). Acompanhado de 
anemia normo-normocrômica, trombocitopenia e 
leucopenia moderada. 
 
TRATAMENTO 
➢ Uso de drogas imunomoduladoras: talidomida 
e seus análogos (incluindo a lenalidomida. 
➢ Inibidores do proteassoma como o 
bortezomibe (droga de alto custo ainda não 
disponível para a maioria dos pacientes no 
Sistema Único de Saúde brasileiro, mas 
amplamente utilizado na saúde 
complementar) 
➢ Esteróides sintéticos (como a prednisona e a 
dexametasona), 
➢ Agentes alquilantes (como o melfalano e a 
ciclofosfamida) 
➢ Transplante autólogo de células-tronco 
hematopoiéticas, sempre que possível. 
➢ O tratamento padrão para o mieloma é 
amplamente dependente da aptidão do 
paciente e do estado de saúde subjacente. 
➢ MM é ainda considerado uma doença de 
evolução crônica e incurável, devido ao 
desenvolvimento de resistência a drogas, em 
parte relacionada ao microambiente da 
medula óssea, com sobrevida que varia de 
três a seis anos, dependendo do estádio e das 
características genético-moleculares da 
doença. 
PROGNÓSTICO 
-É bastante variável 
-A sobrevida média é de 4 a 7 anos. 
-MM não tem cura. 
-Pacientes com múltiplas lesões ósseas, se não 
tratados, raramente sobrevivem 1 ano. 
-As translocações associadas com evolução ruim 
(MM agressivo): deleção do 13q, deleções do 17p 
e a t (4;14) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CASO CLÍNICO MM 
Mulher de 81 anos apresenta fadiga e foi 
diagnosticada com anemia. Ela tinha baixos níveis 
de neutrófilos, tinha plaquetas baixas, anemia 
intensa e, depois, constatou-se presença de 
proteína monoclonal no soro e na urina após 6 
meses do diagnóstico de anemia. Nas 
radiografias, descobriu-se que ela apresentava 
doença óssea avançada e lesões líticas, e ainda 
elevação da creatinina. A paciente apresentava 
cerca de 60% de plasmócitos na medula óssea e a 
alteração cromossômica: translocação t(4;14) e 
elevação de beta-2 microglobulina: 6,2 mcg/mL. 
De acordo com a classificação, isso a tornaria seu 
estágio 3. A albumina era de 3,8 g / dL. 
QUESTÕES 
1. Por que a paciente apresenta anemia intensa? 
Devido ao percentual de plasmócitos tumoral na 
medula óssea que acaba suprimindo a produção 
de outras séries sanguíneas. 
2. O tipo de alteração cromossômica que a 
paciente apresenta é de baixo ou altorisco? 
Explique. 
Risco intermediário. Porque altera proto-
oncogenes, mas não tem alteração de p53. Caso 
houve alteração do p53 seria de alto risco. 
3. A paciente apresentava lesões ósseas. 
Relacione esse fato ao mieloma múltiplo. 
Estimula reabsorção óssea ativando osteoclastos, 
fazendo com que o osso fique frágil. 
4. Por que a paciente apresentou creatinina 
elevada? 
Creatinina mede função renal. Está elevada 
porque a função do rim está prejudicada, já que a 
imunoglobulina defeituosa é filtrada pelo rim. 
5. O que indica a dosagem de beta 2-
microglobulina? 
São os plasmócitos que produzem essa proteína. 
Essa dosagem indica a carga tumoral relacionada. 
Uma vez que os plasmócitos produzem, é 
utilizado essa dosagem para acompanhar o 
paciente. 
 
6. Quais indícios levam ao diagnóstico de 
Mieloma múltiplo de acordo com o quadro 
clínico da paciente? 
Plaqueta baixa, anemia, lesão óssea, idade (fator 
importante), creatinina elevada, alteração 
cromossômica que é a translocação, elevação de 
beta-2-microglobulina e o fato de o paciente ter 
60% de plasmócitos tumoral na medula.