Leite materno e alimentos sólidos que moldam a imunidade intestinal

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Leite materno e alimentos sólidos que moldam a imunidade intestinal
Artigo em Fronteiras em Imunologia · setembro de 2015 
DOI: 10.3389 / fimmu.2015.00415
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Agosto de 2015 | Volume 6 | Artigo 415.1 1
Reveja
publicado: 19 de agosto de 2015
doi: 10.3389 / fimmu.2015.00415
Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org
Editado por:
Karina Pino-Lagos,
Universidade de Los Andes, Chile
Revisados pela:
Hartmut Wekerle,
Max-Planck-Society, Alemanha
Peter M. Van Endert,
Université Paris Descartes, França
*Correspondência:
Eduardo J. Villablanca,
Unidade de Imunologia Translacional,
Departamento de Medicina, Universidade
Hospital Karolinska Institutet,
Karolinska Sjukhuset, L2: 04,
Estocolmo 171 76, Suécia
eduardo.villablanca@ki.se
Seção de especialidade:
Este artigo foi enviado para
Tolerância Imunológica, uma seção de
a revista Frontiers in Immunology
Recebido: 31 de maio de 2015
Aceito: 28 de julho de 2015
Publicado: 19 de agosto de 2015
Citação:
Parigi SM, Eldh M, Larssen P,
Gabrielsson S e Villablanca EJ
(2015) Leite materno e alimentos sólidos
moldar a imunidade intestinal.
Frente. Immunol. 6: 415.
doi: 10.3389 / fimmu.2015.00415
Leite materno e modelagem de alimentos sólidos
imunidade intestinal
Sara M. Parigi , Maria Eldh, Pia Larssen, Susanne Gabrielsson e
Eduardo J. Villablanca *
Unidade de Imunologia Translacional, Departamento de Medicina Solna, Instituto Karolinska e Hospital Universitário, Estocolmo,
Suécia
Após o nascimento, o sistema imunológico intestinal entra em um estágio crítico do desenvolvimento, no qual
células tolerogênicas e pró-inflamatórias emergem para contribuir para a saúde geral do
hospedeiro. A saúde neonatal é continuamente desafiada pela colonização microbiana e pela alimentação.
ingestão, primeiro na forma de leite materno ou fórmula e depois na forma de alimentos sólidos. o
microbiota e compostos da dieta moldam o sistema imunológico do recém-nascido, que adquire
a capacidade de induzir tolerância contra antígenos inócuos ou induzir pró-inflamatórios
respostas imunes contra patógenos. Rompimento desses mecanismos homeostáticos
pode levar a reações imunes indesejadas, como alergias alimentares e inflamação
doença intestinal. Assim, uma educação e maturação adequadas do sistema imunológico intestinal
provavelmente é importante manter a homeostase intestinal por toda a vida. Nesta revisão, o
literatura mais recente sobre os efeitos dos compostos alimentares no desenvolvimento de
o sistema imunológico intestinal é discutido.
Palavras-chave: tolerância oral, leite materno, compostos alimentares, microbiota, imunidade intestinal
introdução
O sistema gastrointestinal é uma das maiores superfícies vulneráveis do nosso corpo. É contínuo
voltados para o ambiente externo, incluindo microbiota, nutrientes, metabólitos, poluentes,
e patógenos prejudiciais. Para manter a homeostase intestinal, o sistema imunológico é capaz de induzir
tolerância a antígenos alimentares inócuos, enquanto também pode reconhecer bactérias patogênicas para montar
resposta imune inflamatória. A educação e maturação do sistema imunológico intestinal é
o resultado de milhões de anos de co-evolução com microbiota específica do hospedeiro e ingestão alimentar. este
resulta em benefícios mútuos representados pela coabitação e, ao mesmo tempo, fornece proteção
contra patógenos. A interrupção desses mecanismos homeostáticos pode resultar em infecções imunes indesejadas.
reações que levam a distúrbios intestinais, como doença inflamatória intestinal (DII), incluindo
colite ulcerosa (UC) e doença de Crohn (CD). No nascimento, a transição entre o ambiente estéril
do útero e do microambiente externo expõe nosso corpo à colonização com
microbiota materna e antígenos alimentares, que são inicialmente entregues através do leite materno. Conseqüentemente,
A imunidade do recém-nascido depende de anticorpos e outros componentes do leite materno
abaixo) transmitidos de suas mães. No desmame e após a introdução de alimentos sólidos no
dieta, o equilíbrio dinâmico que permite a co-habitação homeostática com antígenos não-auto
é mantido continuamente através de mecanismos complexos, envolvendo a constante modelagem e
educação do sistema imunológico. Nutrientes alimentares e metabolitos bacterianos podem ter um efeito direto
na maturação / diferenciação de células imunes. Por sua vez, o sistema imunológico exerce atividade oral ativa.
mecanismos de tolerância para prevenir reações contra antígenos alimentares e manter um
meio Ambiente.
Page 3
Parigi et al. Desenvolvimento do sistema imunológico intestinal
Esta revisão fornece informações sobre como o sistema imunológico intestinal
sistema é educado pela ingestão oral de antígenos antes e depois
desmame. Vamos focar nossa atenção no impacto da mama
leite e dieta durante o desenvolvimento do sistema imunológico intestinal
sistema.
o lúmen intestinal da lâmina própria contém grandes números
de linfócitos com alta capacidade antimicrobiana e citotóxica.
Todos esses jogadores diferentes interagem entre si para
manter o bom funcionamento do sistema digestivo, enquanto
falha na manutenção da homeostase tem sido associada ao etioli-
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Agosto de 2015 | Volume 6 | Artigo 415.2Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org
O sistema imunológico intestinal: visão geral
O intestino é um tecido complexo que envolve uma única camada de
células epiteliais finais (CEI) que separam o ambiente externo
do hospedeiro mamífero. No lado luminal da camada IECs,
uma alta concentração de antígenos potenciais, na forma de dieta
compostos e microbiota comensal, é encontrado, influenciando
fisiologia de mamíferos. No lado oposto, o intestino
A lâmina própria contém uma variedade diversificada de espécies evolucionárias antigas.
imunes, incluindo células fagocíticas mononucleares e linfócitos
linfócitos, sistema nervoso entérico associado e células estromais
( Figura 1 ) A única camada de células epiteliais que separa a
distúrbiosintestinais, como DII. Na seção a seguir,
apresentaremos as principais populações imunes presentes no
lâmina própria intestinal e seu papel na manutenção da homeostase
irmã. Então, discutiremos o desenvolvimento do sistema imunológico
moldado pelo leite materno e pelos alimentos digeridos.
células epiteliais intestinais
A principal função da camada IEC é fornecer um físico
e barreira bioquímica para o ambiente externo. o
A manutenção da homeostase intestinal pelas CEI tem sido
extensivamente revisado em outras partes da ref. ( 1 ) Em resumo, os IECs são
composto por células Paneth, células caliciformes, células enteroendócrinas,
e enterócitos, que coletivamente contribuem para criar a
FiGURA 1 | O sistema imunológico intestinal. O sistema imunológico intestinal
é fisicamente separado da microbiota e dos compostos alimentares por um
camada única de células epiteliais intestinais (IECs). Linfócitos intra-epiteliais (IEL),
residentes no espaço paracelular entre células epiteliais, contribuem para a
manutenção da barreira mucosa e proteção contra patógenos.
A lâmina própria é tecido conjuntivo constituído por células estromais, sangue
vasos, nervos e células imunológicas. Macrófagos (células mielóides representadas em
azul) e células dendríticas (células mielóides representadas em verde) são estrategicamente
localizado adjacente à camada epitelial, amostrando antígenos luminais e
orquestrando a resposta imune inata e adaptativa. Outro inato
células imunes também estão presentes na lâmina própria, incluindo mastócitos,
monócitos, neutrófilos e eosinófilos (não mostrados). Células T e B (principalmente
Células plasmáticas produtoras de IgA) também se acumulam na lâmina própria após serem
preparado nos tecidos linfóides de drenagem. Diferentes subconjuntos de células T CD4 + são
encontrados na lâmina própria, como células T reguladoras (T REG expressando Foxp3
e Tr1) e células efetoras (Th1, Th2 e Th17). Finalmente, células linfóides inatas
(ILC), dividido em três subconjuntos principais (ILC1, ILC2 e ILC3), são amplamente
enriquecido na mucosa gastrointestinal participante na proteção contra
patógenos e na manutenção da homeostase intestinal. Ao redor do
lâmina própria e a mucosa muscular (não mostrada), a submucosa e a
os músculos externos contêm nervos pertencentes ao sistema nervoso entérico
sistema (ENS).
Page 4
Parigi et al. Desenvolvimento do sistema imunológico intestinal
primeira linha de defesa contra invasão microbiana. Isso consiste em
peptídeos antimicrobianos (AMPs) e a camada de muco. Microfold
células (células M) são células epiteliais especializadas na amostragem
e apresentação de antígenos luminais ao sistema imunológico da mucosa
sistema. As células M estão sobrepondo estrategicamente linfóides intestinais
estruturas, como os adesivos de Peyer (PPs) e linfóide isolado
folículos (ILFs). Finalmente, células estromais e células-tronco, que
renovar continuamente o epitélio intestinal, residir juntos
com células de Paneth nas invaginações tubulares do intestino
epitélio, chamado criptas.
Fagócitos mononucleares
Fagócitos mononucleares, incluindo macrófagos (Mφ) e
células dendríticas (DCs) estão entre os tipos celulares mais abundantes
dentro do intestino. Eles estão estrategicamente localizados em todo
a lâmina própria subjacente à única camada de intestino
células epiteliais. Os fagócitos mononucleares estão amostrando a luz luminal
orquestrando tanto a imunidade inata quanto a adaptativa
Embora a IL-10 seja ativa em várias células imunes, incluindo
linfócitos, células mielóides e células epiteliais intestinais,
Parece que Mφ é o principal alvo de células IL-10, a fim de manter
homeostase intestinal. De fato, camundongos sem IL-10Rα,
geralmente na CX 3 CR1 + Mφ, desenvolve colite espontânea ( 13 ). este
está de acordo com a hiperprodução de substâncias inflamatórias
citocinas e diminuição da capacidade de induzir células T CD4 observadas
por Mφ derivado de pacientes com mutações de perda de função
nos genes da IL-10R ( 14 ). Notavelmente, a depleção de IL-10 especificamente em
CX 3 CR1 + Mφ não resulta em inflamação intestinal ( 13 ),
sugerindo fontes redundantes e / ou compensatórias de IL-10,
provavelmente pela célula T reguladora do tipo 1 (Tr1). Portanto, esses dados
sugerir um modelo em que Mφ seja necessário para detectar IL-10,
que pode ser produzido por vários tipos de células diferentes, para
tornar-se uma célula tolerogênica principal com papel crucial no intestino
homeostase. A gravidade da doença observada em pacientes com
sinalização de IL-10 prejudicada ressalta o papel crítico de Mφ
e IL-10 na barreira intestinal. No entanto, a jusante
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Agosto de 2015 | Volume 6 | Artigo 415.3Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org
respostas. Sob condições de estado estacionário, a lâmina própria
contém dois CD11c-expressando diferentes
subconjuntos primários de fagócitos mononucleares com base no
expressão recíproca da integrina αE (CD103) e CX 3 CR1.
As células CD11c hi CD103 neg CX 3 CR1 + (CX 3 CR1 + ) são consideradas
Mφ devido à sua natureza estacionária e baixa capacidade estimulatória
( 2) Por outro lado, CD11c hi CD103 + CX 3 CR1 neg (CD103 + )
as células são consideradas CDs de boa-fé devido às suas habilidades
migrar para os gânglios linfáticos drenantes e iniciar eficaz
respostas imunes [revisadas na ref. (3 )] Além disso, esses
subconjuntos de fagócitos mononucleares têm funções diferentes e
eles cooperam para manter a homeostase intestinal. Para
Por exemplo, CX 3 CR1 + Mφ são especializados em captura de antígenos de
lúmen, porém não migram para a linfa mesentérica
nó (MLN) em condições de estado estacionário (4 ) Por outro lado, CD103 +
DCs são ineficientes na captura de antígenos luminais, enquanto eles
migrar eficientemente da lâmina própria para o MLN em um
Maneira dependente de CCR7. Além disso, os CD103 + DCs são capazes
para produzir TGF-β e ácido retinóico (AR), que equipam esses
células com a capacidade de gerar células T reguladoras induzíveis
(iT REG ) ( 5, 6) Estes iT REG são conservados entre as espécies (5 - 7 ).
Indução de T REG do intestino , provavelmente por CD103 + produtor de RA
CD, é uma etapa crucial durante o estabelecimento da tolerância oral
(discutido abaixo) ( 8 ,9 ) Juntas, essas células desempenham um papel crucial
na distinção entre inócuo e derivado de patógeno
antígenos e direcionam os processos pró e anti-inflamatórios.
Por exemplo, CD103 + DCs expressam seletivamente a integrina αv ,
que é crucial para ativar o TGF-β latente (10 ) Ativação de latente
O TGF-β pela integrina αv é fisiologicamente relevante, conforme observado
em modelos de camundongos sem integrina αv no compartimento mielóide
ment. Esses camundongos desenvolvem colite espontânea associada a
T REG intestinal diminuído ( 11) Além disso, CX 3 CR1-deficiente
Mφ mostram diminuição da expansão do T REG , comumente observada
estabelecimento de tolerância oral ( 9)) CX 3 CR1-deficiente
camundongos carecem de extrusões transepiteliais de dendritos e
amostragem de antígeno luminal, que resulta em produção reduzida de
IL-10, normalmente liberada na detecção de macrófagos de alimentos e /
ou antígenos derivados comensais (9 , 12)
Vias de sinalização de IL-10 envolvidas na impressão de Mφ, com
propriedades tolerogênicas potentes, ainda são pouco conhecidas.
Linfócitos
Células B e T ingênuas que se acumulam na mucosa intestinal
são iniciados em tecidos linfóides associados ao intestino (GALT), como
como PPs e linfonodos mesentéricos (MLN). Após a preparação
dentro do GALT, as células T ativadasadquirem a capacidade de abrigar
intestino, expressando o receptor de quimiocina intestinal
9 (CCR9) e integrina α4β7. Esses CCRs se ligam à quimiocina
CCL25 e para o endereço vascular da mucosa na adesão celular
molécula (MAdCAM-1), respectivamente ( 15 , 16 ), ambos
expresso na lâmina própria do intestino delgado. Uma vez linfócitos,
incluindo células plasmáticas produtoras de IgA e células T CD4 + , insira
mucosa, eles distribuem principalmente na lâmina própria, com
exceção das células T CD8 + que migram preferencialmente para o
epitélio (17 ) As células TCD4 + são divididas em subconjuntos, os mais
abundantes encontrados na lâmina própria intestinal são IL-17
produzindo células T auxiliares (Th17), Th1 e células T reguladoras
(T REG ). T REG inclui dois tipos de células T CD4 + ; caixa de garfo
Células P3 (Foxp3) + e células Tr1, que fornecem a base
da resposta imune tolerogênica. Sua relevância durante
o estabelecimento da homeostase imune intestinal tem sido
demonstrado por mutações no FOXP3 humano , que estão associadas
com o distúrbio autoimune fatal
Síndrome ligada à X da enteropatia da polendocrinopatia (IPEX)
(18 , 19) Em camundongos, a interrupção do desenvolvimento do Foxp3 + T REG e /
ou função resulta em doenças auto-imunes e intestinais associadas ao intestino.
distúrbios inflamatórios ( 20), provavelmente devido à incapacidade de
pressione respostas imunes contra bactérias comensais. Humano
e células Tr1 de camundongo podem ser identificadas pelos marcadores de superfície
CD49b e LAG-3, bem como a produção de altos níveis de IL-10
(21 ) É importante ressaltar que a transferência de células Tr1 para camundongos colíticos impede
inflamação intestinal, destacando sua imunossupressão
papel ( 21) O REG exerce suas funções imunossupressoras através de
vários mecanismos, incluindo a produção de inibidores
citocinas, como IL-10 (22 ), perturbação metabólica, expansão
de células linfóides inatas (ILC) 1-like NK e ILC2s ( 23,
Page 5
Parigi et al. Desenvolvimento do sistema imunológico intestinal
24) e modulação de funções DC ( 25), todos com a
resultado final da limitação da expansão de células T específicas ao antígeno.
Por outro lado, as células Th1 e Th17 estão principalmente associadas a
patogenicidade durante a inflamação crônica. De fato, importante
esforços para desenvolver drogas direcionadas à via IL-17-Th17 para
tratamento de doenças auto-imunes foram feitas (26 ) De acordo
com um papel patogênico, a geração Th17 exige encontros
com células apresentadoras de antígeno (APCs) dentro de um
microambiente, caracterizado pela presença de IL-23, IL-6,
e IL-1β ( 27 ). Além disso, as células Th17 intestinais também promovem
reparação de tecidos e proteger as barreiras das mucosas contra patógenos
colonização, contribuindo para manter a homeostase intestinal
estase (28 ) Alguns estudos sugerem que sua proteção e / ou
função patogênica depende da plasticidade, na qual
As células Th17 podem adquirir funções imunossupressoras ( 28 ). Em um
estudo recente, usando um modelo de mouse de mapa de destino Th17
combinado com repórteres para visualizar a aparência do T REG in vivo ,
foi demonstrado que as células Th17 podem transdiferenciar a
T REG produtor de IL-10 para eventualmente contribuir para a resolução
de inflamação (29 )
células linfóides inatas
As células linfóides inatas (ILCs) pertencem à linhagem linfóide. No
Ao contrário das células B e T, as ILCs não possuem receptores de antígeno e não
sofrer seleção clonal quando estimulado. Este recém-descrito
tipo celular está amplamente presente nas superfícies mucosas, em particular
em todo o trato GI e dentro das ILFs. ILCs foram classificadas
divididos em três subtipos, com base na produção de citocinas e
expressão de determinados fatores de transcrição (30) ILCs do grupo 1
(ILC1s) são caracterizados por sua expansão em resposta à IL-12,
IL-15 e IL-18 e sua produção de citocinas do tipo 1, como
roedor ( 38, 39), confinamento de empresas residentes em linfoides
bactérias mensais (40 ) e indução de mucina e antimicrobianos
peptídeos (por exemplo, RegIIIβ e RegIIIγ) ( 41 ,42.) A maioria dessas proteções
funções positivas dependem da produção de IL-22 mediante estímulo
com IL-23 ou IL-1β. Os ILC3s produzem grandes quantidades desse
citocina e administração de IL-22 exógena em células depletadas por ILC
camundongos é suficiente para restaurar a homeostase. Além disso, ILC2s e
Os ILC3s expressam o principal complexo de histocompatibilidade classe II (MHCII)
(43), podendo, portanto, apresentar antígenos às células T CD4 + . No
intestino, a ausência de MHC-II nos ILC3s resulta em expansão
de células T CD4 + específicas do comensal , o que eventualmente leva a
inflamação intestinal (44 , 45 ). MHC-II expressando ILC2s
induzir a produção de IL-2 e IL-4 por células T CD4 + ,
potencializando respostas imunes do tipo 2 ( 46 ). Além disso, tem
Recentemente, foi proposto que as poucas células T da memória residente com
características patogênicas no intestino não inflamado podem
funcionam como sensores específicos para antígenos, enquanto as ILCs podem servir
amplificar respostas específicas do antígeno mediado por células T ( 47 ). Portanto,
esses tipos de células recentemente descritos desempenham papéis críticos na manutenção
homeostase intestinal através, entre outros, da modelagem da
flora intestinal.
Nos estágios iniciais da vida, o sistema imunológico intestinal é sub-
desenvolvido e sofre maturação imune após contato com
compostos alimentares e microbiota. De acordo com isso,
camundongos livres de germes e tratados com antibióticos mostram maturação reduzida
do sistema imunológico intestinal, como visto pela diminuição dos números
células Th17 intestinais (48., 49), produção prejudicada de
peptídeos crobiais e secreção reduzida de IgA, todas as deficiências que
são resgatados após a colonização bacteriana ( 50 ). Além de regular
diversidade da microbiota, os compostos alimentares podem diretamente
influenciar o desenvolvimento do sistema imunológico. Nos seguintes
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17/06/2020 Leite materno e alimentos sólidos que moldam a imunidade intestinal
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Agosto de 2015 | Volume 6 | Artigo 415.4Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org
IFNγ e o fator de transcrição T-bet. Embora assassino natural
(NK) também expressam IFNγ e T-bet, os ILC1s são diferentes
eles carecem de atividade citolítica e possuem um desenvolvimento separado
via comparada às células NK. Além disso, o mapeamento do destino
de células precursoras ID2 + ou PLZF + distinguiram ILC1 de NK
células ( 31 - 33 ). As ILCs do grupo 2 (ILC2s) requerem a ligação GATA
fatores de transcrição da proteína 3 (GATA3) e ROR-α, expandem
resposta a IL-25, IL-33 e TSLP e produzem IL-5, IL-9 e
IL-13, tipicamente associada a respostas Th2. ILCs do grupo 3
(ILC3s) dependem do receptor órfão-γ relacionado ao receptor de AR
Fator de transcrição (RORγt), respondem a IL-1β e IL-23
induzida por células mielóides e secretam grandes quantidades de IL-17A e
IL-22, bem como GM-CSF e linfotoxinas (34) Assim, devido a
suas semelhanças, as CPIs são consideradas a contrapartida inata de
Células T auxiliares.
As células linfóides inatas são importantes mediadores da inflamação.
proteção e proteção contra patógenos, mas também são fundamentais
condutores da homeostase em condições de estado estacionário. Por exemplo,
As ILCs foram associadas ao Helicobacter hepaticus agravado -
desencadeou inflamação intestinal ( 35 ). De acordo com este
modelo de atividades pró-inflamatórias, depleção de resultados de ILCs
na melhoria significativa da colite no H. hepaticus desencadeado
inflamação intestinal ( 36 ) e no Tbx21 - / - RAG2 - / - ulceraçãomodelo de colite positiva (TRUC) ( 37 ). Apesar das implicações com a dis-
facilidade, as ILC3s também foram implicadas em funções críticas de proteção,
incluindo defesa contra as bactérias patogênicas Citrobacter
Nesta seção, discutimos como o ambiente externo, incluindo
compostos alimentares e a microbiota comensal, molda a
sistema imunológico intestinal.
Imunidade à mucosa que molda o leite materno
O leite materno não é apenas uma fonte primária de nutrição, mas também
ajuda a criança a desenvolver um sistema imunológico adequado. O leite materno é
um fluido corporal complexo composto por uma grande diversidade de moléculas,
células e vesículas extracelulares. Já em 1892, Paul Ehrlich
mostrou que a imunidade contra toxinas vegetais foi transferida para o
feto no útero e via leite materno. Isso acabou sendo antibacteriano.
proteger a criança, levando ao termo "imunidade passiva"
que lhe deu o Prêmio Nobel e abriu o caminho para a moderna
imunologia. Além da proteção contra patógenos, o leite materno
também contribui para estabelecer tolerância intestinal, provavelmente através de
a ação dos componentes derivados do leite materno ( Figura 2 ), como
células imunes, citocinas, proteínas antibacterianas, probióticos e
vesículas extracelulares ( 51 , 52 ). O papel do leite materno na modelagem
maturação imune intestinal e contribuindo para a imunologia
tolerância térmica será discutida abaixo.
Duração da amamentação
Há grande controvérsia, especialmente nos países industrializados.
tentativas, quanto à duração da amamentação e se
Page 6
FiGURA 2 | Compostos derivados do leite materno com potencial para
contribuir para o desenvolvimento da imunidade intestinal da criança
sistema. O leite materno contém vesículas extracelulares, como gordura do leite
glóbulos e exossomos, que podem apresentar antígenos de maneira tolerogênica
configuração. Os pré e pró-bióticos influenciam a microbiota, contribuindo para
simbiose e proteção intestinal. Citocinas derivadas do leite, que podem
diferem dependendo do estado de saúde da mãe, têm o potencial de
promover diretamente o desenvolvimento do sistema imunológico da criança. Derivado de leite
antígenos demonstraram induzir tolerância e alergias no
criança em lactação. Os glóbulos brancos da mãe também podem ser transferidos
através do leite e exercer funções na criança (por exemplo, produção de
citocinas ou anticorpos). Os anticorpos derivados do leite são originários da
mãe e apoiar a criança com imunidade passiva durante o primeiro
meses de vida.
Parigi et al. Desenvolvimento do sistema imunológico intestinal
amamentação parcial ou exclusiva seria mais benéfica.
A Organização Mundial da Saúde (OMS) e o UNICEF recomendam
interromper a amamentação exclusiva até os 6 meses de idade [OMS,
Princípios orientadores para alimentar crianças não amamentadas
Entre 6 e 24 meses de idade, OMS, Genebra (2005)] e
da União Européia ea EFTA recomendam exclusividade
amamentar por pelo menos os primeiros 4-6 meses (53) Em ricos
países onde infecções precoces, incluindo risco de vida
a diarréia é escassa, a amamentação exclusiva versus parcial é
provavelmente não é tão importante quanto nos países em desenvolvimento. Em contraste,
alguns acreditam que as alergias alimentares podem ser reduzidas com a introdução de
alimentos sólidos sob a proteção do leite materno.
Vários estudos abordaram a questão sobre a
correlação entre amamentação e desenvolvimento de alergias.
A maioria desses estudos sugere que a amamentação pode proteger
contra alergias, pelo menos quando comparado com a alimentação com fórmula
( 54, 55 ). No entanto, diferenças na genética, exposição a alérgenos,
patógenos, comensais e tabagismo, bem como estilo de vida, podem
levar a conclusões diferentes. Por exemplo, em um estudo dinamarquês
A duração exclusiva da amamentação foi associada a aumento
risco de desenvolvimento de eczema em crianças menores de 2 anos.
Por outro lado, o risco de desenvolver desordem sibilante nessas crianças
os filhos foram reduzidos, mesmo com hereditariedade materna para asma ( 56)
Componentes imuno-reguladores
Leite materno
Durante a gravidez, a glândula mamária sofre grandes modificações
para transformar em um órgão secretor de leite. UMA
rede ramificada de dutos que são constituídos por um único epitelial
camada celular e terminando nas cavidades lóbulo-alveolares
glândula mamária em lactação. Ao redor dos alvéolos estão mioepiteliais
células thelial, que quando estimuladas pela liberação de ocitocina, contraem
e possibilitar a ejeção do leite nas cavidades ( 62 ). O primeiro leite, de
parto 5 dias após o parto, é chamado colostro e é pro-
reduzido em quantidades reduzidas e a composição é menor em gordura e
lactose em comparação com o leite maduro (63 -65 ) Isso é compensado
sendo o colostro rico em componentes imunológicos como
lactoferrina, IgA secretora (sIgA), fatores de desenvolvimento (por exemplo,
EGF, TGFβ1, TGFβ2) e outras citocinas ( 65 , 66 ). Portanto, o
A função primária do colostro pode não ser nutricional, mas sim
imunológico e trófico (64 ,65) Alguns dos componentes com
possíveis funções imunorregulatórias são discutidas abaixo.
Anticorpos
A maioria dos anticorpos no leite é IgA, mas o leite materno também
contém IgG e IgE. A IgA serve como uma primeira linha de defesa de
mucosas para proporcionar uma imunidade passiva à criança que tem
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17/06/2020 Leite materno e alimentos sólidos que moldam a imunidade intestinal
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Agosto de 2015 | Volume 6 | Artigo 415.5Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org
Os mecanismos imunológicos exatos não são facilmente extraídosde correlações epidemiológicas. Além disso, em uma revisão revisada
literatura sobre amamentação e alergias entre crianças
1966 e 2001, apenas 56 dos 4323 estudos foram considerados
conclusivo ( 57 ).
Estudos sobre a relação entre doenças autoimunes e
a amamentação é menor, mas parece mais conclusiva para uma proteção
efeito positivo da amamentação. Retrospectiva [revisada na ref. (58)]
estudos prospectivos mostraram que a amamentação mais longa
é protetor para o diabetes tipo 1 ( 59) Também IBD [meta-análise
na ref. (60)] e esclerose múltipla ( 61) a prevalência é menor em
indivíduos com história de amamentação mais longa, indicativos de
papel anti-inflamatório do leite materno.
nenhuma produção própria de IgA durante os primeiros meses após o nascimento(67- 70) Curiosamente, IgA antirotaviral específica foi encontrada
no colostro e no leite materno maduro e, além disso, no lactente
Banqueta. Esses anticorpos antirotavirais provavelmente fornecerão
proteção social na criança (71 ) Portanto, o sIgA transferido
é uma barreira importante que protege o recém-nascido do intestino
patógenos respiratórios (72) Outros estudos mostraram que
sIgA materna afeta o desenvolvimento da microbiota intestinal no
descendentes ( 73), que por sua vez afeta o desenvolvimento imunológico. No
relação à alergia, foi demonstrado que altos níveis de IgA nas fezes de
o lactente esteve associado a menor risco de desenvolvimento de alergia
(74) Além disso, imunoglobulinas específicas para alérgenos foram
detectados em neonatos após exposição a alérgenos em camundongos (75 ) e
Page 7
Parigi et al. Desenvolvimento do sistema imunológico intestinal
humanos (76 ) Se a IgA funciona como um receptor de chamariz para o
alérgeno, ou se é o efeito sobre a microbiota, ainda não está resolvido.
Os modelos de camundongos apoiam o papel da imunoglobulina no leite materno
células e / ou células B no desenvolvimento do sistema imunológico
e desenvolvimento de alergias. Em um modelo de mouse com deficiência de células B,
foi demonstrado que a imunidadematerna das células B é importante para
proteger a prole contra doenças alérgicas das vias aéreas ( 77) o
a transferência de imunidade mostrou-se acompanhada de transferência de
IgA e IgG específicas para o antígeno. Outro estudo demonstrou que
filhotes de ratos com deficiência no gene 2 (Rag-2) que ativam a recombinação
(sem células B e T) tiveram respostas imunes diferentes se
recebeu leite de mães selvagens ou do tipo Rag-2 - / - ( 78 ), indicando
que os linfócitos da mãe desempenham um papel crucial na transferência
imunidade à progênie. Se os efeitos foram devidos a
imunoglobulinas, células ou ambas não puderam ser distinguidas neste
estudo e continua a ser investigado (78)
Células
A troca celular entre a mãe e o feto já ocorre
no útero , e isso resulta em microcimerismo na criança ( 79)
Isso também continua após o nascimento através do leite materno ( 80) A maioria
Um tipo de célula abundante no leite materno são os leucócitos,
granulócitos, monócitos, linfócitos e Mφ ( 81 , 82 ). No
colostro, Mφ são as principais células (40-50%), seguidas de
phils (40-50%) e linfócitos (5-10%) ( 83- 85) Curiosamente,
o leite materno também pode conter células-tronco pluripotentes (86), Apesar
seu destino no recém-nascido precisa ser investigado. De várias
estudos, em camundongos, ratos e primatas mostraram que derivados de leite
leucócitos podem ser absorvidos pela prole, onde podem
sobreviver e exercer suas funções nos estômagos do recém-nascido. o
estômagos de recém-nascidos menos ácidos podem proporcionar um efeito mais permissivo
microambiente para sobrevivência de leucócitos em comparação com adultos
estômagos (87- 89 ).
Mφ derivado do leite materno são mais comparáveis aos tecidos residentes
Mφ, pois possuem maior expressão de HLA-DR e são capazes de transportar
Antígenos do MHC classe II em maior extensão do que os monócitos encontrados
em sangue (90 ) Além disso, eles expressam marcadores de ativação como
como Leu-M3 e Leu-M5 ( 90 ). Os neutrófilos também parecem ser mais
ativado no leite comparado aos do sangue ( 91 ). Além disso,
Mφ derivado do leite materno também carrega IgA intracelular, que pode
ser liberado após estimulação (92 ) Células T derivadas do leite materno
mostram um fenótipo mais diferenciado e de memória terminal
comparado às células T circulantes ( 93) A maioria dos derivados de leite materno
As células T expressam marcadores da mucosa, como a integrina
αE (CD103), integrina β7, CD49d e CCR9, sugerindo que eles
foram iniciadas em GALTs e depois migradas para a glândula mamária
( 94, 95) Além disso, células γδ + T, comumente encontradas em
mucosa intestinal, também são enriquecidos com leite materno
ao sangue (96) As células B derivadas do leite materno também são diferentes
aqueles que circulam no sangue. Por exemplo, B derivado do leite materno
células mostram um fenótipo mais ativado em comparação aos encontrados
no sangue periférico ( 97 , 98) Curiosamente, as células B secretoras de IgA
localizada no intestino pode abrigar as glândulas mamárias ( 99)
Esse fenômeno parece depender do CCR10 (ou CCR3),
uma vez que a regulação positiva do CCL28 na glândula mamária leva a
recrutamento de células secretoras de anticorpos e para um aumento
produção de IgA no leite bloqueado usando anti-CCL28
anticorpos ( 100 ). Esse mecanismo pode fornecer leite materno
com IgA específica da microbiota intestinal, mas outros fatores solúveis
das células B, como citocinas, também podem desempenhar um papel. Portanto,
essas observações sugerem que os linfócitos podem ser educados
nos locais intestinais para reconhecer bactérias comensais, trafique para
glândula mamária e transferir bactérias comensais específicas
respostas imunes através do leite materno aos recém-nascidos.
Antígenos (Alérgenos Alimentares / Alérgenos Respiratórios)
Alérgenos alimentares foram amplamente detectados em mama humana
leite. Um estudo cruzado, duplo-cego e randomizado mostrou que
ovalbumina (OVA) pode ser detectada no leite materno
dose-dependente, até 8 horas após a ingestão de ovos (101 ) Outra comida
alérgenos também podem ser transferidos via leite materno, como leite de vaca
( 102 ) e o alérgeno de amendoim Ara h 6, que pode ser
rapidamente transferido para o leite materno apenas 10 a 20 minutos após a ingestão
de amendoim ( 103 ). Isso sugere que os alérgenos alimentares não são totalmente
degradado no trato digestivo da mãe e ainda mais
alérgenos ativos podem ser transferidos através do leite materno. Uma comparação
entre amamentação e filhotes de ratos alimentados com fórmula mostraram que
A introdução de antígenos alimentares juntamente com o leite mudou a
meio de citocinas de maneira indutora de tolerância ( 104 ), o que sugere
um importante mecanismo precoce para o desenvolvimento da tolerância oral.
Os filhotes amamentados apresentaram níveis mais altos de IFN-γ e CCR7 + e
Número de células Foxp3 + em comparação com ratos alimentados com fórmula (104) Está em
por sua vez, levou a um aumento da secreção de IL-10 pelo T REG, propondo que
esses ratos têm um potencial maior de induzir um intestino local tolerante
meio Ambiente. De acordo, Yamamoto et al. mostrado em um mouse
estudo que fornecer antígenos alimentares às barragens em lactação levou a
indução de tolerância oral a antígenos alimentares nos filhotes (105)
Proteção particularmente pronunciada foi observada na prole
de barragens sensibilizadas, com níveis mais altos de IgG1 específicos para antígenos
no leite materno. Posteriormente, os filhos dos sensibilizados
mães apresentaram maior quantidade de níveis específicos de IgG1
seu plasma. Também se demonstrou que antígenos transferidos induzem
tolerância na prole. Isso foi observado em filhotes de ratos que
receberam leite materno humano contendo alérgeno de amendoim, que
resultou em tolerância oral parcial ao antígeno ( 103 ). Não somente
antígenos alimentares foram encontrados no leite materno, mas também
antígenos respiratórios, como o alérgeno Der p 1 do pó da casa
ácaro (106) No entanto, ao contrário dos antígenos alimentares, Der p 1 no leite
demonstrou promover sensibilização quando o leite humano foi
dado em um modelo de mouse de asma (106) Essa discrepância poderia
deve-se à natureza xenobiótica do experimento ou à
natureza desse antígeno, pois possui atividade enzimática e pode danificar
a barreira epitelial ( 107 ). Em um modelo OVA, Verhasselt et al.
mostrou elegantemente que os arossóis OVA podiam ser transferidos via leite
e induzir tolerância nos filhotes, e que isso dependia de
TGF-β (108) No entanto, é difícil descartar se o OVA foi
digerido até certo ponto. Além disso, a presença do antígeno
no intestino pode contribuir para induzir tolerância.
Citocinas e outros fatores solúveis
Várias quimiocinas e citocinas, que podem ter um grande
impacto sobre os tecidos mucosos e linfóides da criança
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17/06/2020 Leite materno e alimentos sólidos que moldam a imunidade intestinal
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Agosto de 2015 | Volume 6 | Artigo 415.6Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org
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Agosto de 2015 | Volume 6 | Artigo 415.7
Parigi et al. Desenvolvimento do sistema imunológico intestinal
Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org
foi encontrado no leite materno humano ( 109 ). IL-6 e TGF-β têm
identificadas como as citocinas mais abundantes presentes na mama
leite (110) Por exemplo, foi demonstrado que a IL-6 derivada do leite materno
ser crucial para a produção de IgA a partir de células mononucleares do leite
( 111 ) Com possíveis implicações na alergia, a IL-4 pode ser detectada
no colostro e no leite materno maduro, com níveis elevados de
colostro de mães alérgicas em comparação com mães não alérgicas
outros.Da mesma forma, a IL-8 é encontrada em maiores quantidades em mães alérgicas
em comparação com mães não alérgicas ( 112 ). Por outro lado, a imu-
citocina nosupressora IL-10 também foi detectada em mama
leite ( 113 ). Estudos in vitro mostraram que um anti-proliferativo
efeito do leite nas células mononucleares do sangue periférico (PBMC)
foi reduzida ao adicionar anticorpos anti-IL-10, demonstrando
atividade da IL-10 no leite ( 113 ). TGF-β derivado do leite materno
também pode desempenhar um papel importante na indução de tolerância intestinal.
De acordo, o TGF-β derivado do leite materno atua nas células T, que
eventualmente conferem proteção para desenvolver alergias ( 108 ). Finalmente,
Antagonista do receptor IL-1 (IL-1R) foi encontrado em mama humana
leite. O fato de camundongos com colite serem protegidos da mesma forma se
eles recebem leite humano ou fórmula suplementada com IL-1R
antagonista (114), sugerem que a sinalização de IL-1R pode ter um grande
papel na indução de tolerância na prole.
A proteína solúvel CD14 pode funcionar como um receptor para lipopolissacarídeos
carboneto de sódio e pode ser transferido através do leite materno de barragens de ratos
para os filhotes (115) CD14 é regulado após exposição bacteriana
e é secretado por células imunes inatas, como monócitos, bem
como células epiteliais ( 116 ). A associação entre baixa exposição a
CD14 através do leite materno e aumento do risco de atopia
observado em algumas coortes ( 117 ), mas não em outras (118), e isso
ainda não se estudou se o CD14 derivado do leite materno
modula a imunidade na prole. Além disso, a presença
fatores do complemento ( 119 ), radicais livres e antioxidantes, como
como β-caroteno ( 120 ) e α-tocoferol ( 121) no leite também são prováveis
modular a microbiota e a imunidade intestinal da criança.
Fatores que afetam a microbiota
Foi sugerido que as bactérias do intestino materno podem ser
transportados por células mononucleares para a glândula mamária e
transferido para o lactente ( 122, 123) Leite materno humano
contém uma grande diversidade de probióticos (tendo uma saúde positiva
efeito) bactérias, como Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus
gasseri, Lactococcus lactis, Leuconostoc mesenteroides , e
Bifidobactérias . Portanto, o leite materno é uma fonte importante de
bactérias para o intestino não desenvolvido da criança (124- 127) Seio
probióticos derivados do leite possuem a capacidade de modificar positivamente
microbiota intestinal da criança (por exemplo, para ajudar a melhorar a saúde
do intestino infantil). Além disso, em uma grande população
coorte de idosos, foi demonstrada associação entre redução
risco de eczema atópico em lactentes e consumo de probióticos
leite das mães durante a gravidez (128) Portanto, probióticos
pode reduzir o risco de eczema atópico (128)
Os oligossacarídeos são prebióticos (carboidratos que servem como
nutriente para probióticos) abundantes no leite, que também
alterar a flora intestinal (129) Altos níveis de oligossacarídeos na mama
o leite se correlaciona com maior diversidade de espécies de Bifidobacterium ,
e inibe a adesão de bactérias patogênicas (130), conseqüentemente
mostrando proteção contra infecção. Além disso, a lactoferrina é outra
componente do leite com propriedades bactericidas contra muitos
bactérias patogênicas ( 131 ). No entanto, a lactoferrina também pode promover
o crescimento de espécies de Bifidobacteria (132), levando a uma alteração
flora intestinal. A saturação de cadeia média saturada e de cadeia longa
ácidos graxos nominais presentes no leite materno também demonstraram ser
antimicrobiano ( 133 ) (veja acima). Além disso, a lisozima também
afetam a flora intestinal do bebê, uma vez que possui ambos
e atividades antivirais (134, 135 ). Isso provavelmente está contribuindo
ao efeito antipatogênico do leite materno, mas o efeito sobre o
a flora comensal ainda não está clara.
Vesículas extracelulares
As células epiteliais mamárias secretam leite através de cinco diferentes
vias secretoras (62), cuja via do glóbulo de gordura do leite
é específico para epitélio mamário (136) Este caminho é um
processo de brotamento, que gera vesículas contendo lipídios, leite
glóbulos de gordura (MFG) cercados por uma membrana lipídica e é um
maneira de liberar a gordura sem o risco de aglomeração. Os MFGs
tem um efeito protetor contra microorganismos ( 137 - 139 ), que
vem em parte do núcleo rico em triacilglicerol, mas também de
a membrana, que contém glicoproteínas resistentes ao pH, como
mucina-1 (MUC-1), MUC-X e lactadherina ( 138 , 139 ). MUC-1
demonstrou atenuar a inflamação epitelial (140), no
concordância com o papel das mucinas, criando um escudo protetor
no intestino do recém-nascido contra bactérias e vírus ( 141) Outro
tipo de vesícula extracelular que pode ser encontrada no leite materno é
exossomos (142), que são vesículas de membrana de tamanho nano, que
originam-se da via endossômica. Os exossomos contêm uma grande
diversidade de lipídios, proteínas e vários tipos de RNA (143, 144)
Importante, a presença de mRNA (145) e miRNA ( 146) tem
foi detectado nos exossomos derivados do leite materno. Alguns dos
proteínas são comuns a todos os exossomos, independentemente de suas células
origem, como proteínas envolvidas na biogênese corporal multivesicular
transporte ou fusão de membrana ou tetraspaninas, como
CD9, CD63 e CD81 (147) Os exossomos também contêm células específicas
proteínas, como MHC classe I e II, bem como co-estimuladores
moléculas em sua superfície, quando derivadas de APCs ( 148 ).
Praticamente todas as células liberam exossomos, que têm tanto
não estimulador (149) e funções imunossupressoras ( 150)
Primeiro relatado como tendo uma função imunoestimuladora, foram
exossomos liberados pelas células B, que expressam MHC classe II
e, portanto, estão equipados com a capacidade de induzir antígenos
respostas específicas de células T CD4 + in vitro ( 149 ). Importante, usando
Exossomos derivados de DC que abrigam MHC classe I, indução de CD8 +
As respostas das células T foram mostradas in vivo (151) A capacidade dos exossomos
indiretamente ou diretamente estimular as células T foi documentado por
vários outros estudos (152- 154)
Nossos estudos demonstraram que os exossomos derivados do leite materno são
provável de ter um papel imunossupressor, como observado no PBMC
culturas in vitro , nas quais a presença de derivados do leite materno
exossomos foram capazes de inibir a produção de citocinas e induzir
Foxp3 + T REG ( 142 ). Se esse efeito foi mediado via DC ou
exossomos atuando diretamente nas células T, está atualmente sob
investigação. Também foi demonstrado que o leite de vaca contém
vesículas celulares portadoras de TGF-β ( 155 ) e exosome-
o microRNA derivado demonstrou ter efeitos imunorreguladores
em experiências in vitro com macrófagos (156), sugerindo ainda uma
Page 9
Parigi et al. Desenvolvimento do sistema imunológico intestinal
papel imunossupressor para exossomos derivados do leite materno. A
função imunossupressora de exossomos derivados do intestino
o modo de parto (vaginal comparado com a cesariana) são os
etapas cruciais na definição de assembléia de microbiota, em vez de
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Agosto de 2015 | Volume 6 | Artigo 415.8Fronteirasem Imunologia | www.frontiersin.org
O epitélio também foi demonstrado em sua capacidade de induzir antígenos
tolerância específica ( 150 ). Exossomos derivados do soro de OVA
ratos alimentados demonstraram induzir tolerância específica ao antígeno em
animais receptores ingênuos. Acredita-se que a origem desses exossomos
ser o epitélio intestinal, como exossomos isolados de in vitro
células epitélio intestinais pulsadas apresentaram as mesmas características
como os exossomos derivados do soro ( 150 ). Além de intestinal
exossomos derivados do epitélio, também exossomos de outros
origens têm a capacidade de induzir tolerância. Prado et al. demônio-
demonstraram que exossomos derivados do líquido BAL de antígenos específicos
camundongos tolerados podem inibir a inflamação das vias aéreas induzida por alérgenos.
( 157 ). Isso foi demonstrado pela diminuição dos níveis de anticorpos IgE
em camundongos pré-tratados com exossomos derivados de LBA de
animais, comparados àqueles tratados com exossomos de controle. No
Além disso, mostraram ainda que esses camundongos, pré-tratados com
exossomos de animais tolerados, também tiveram um nível reduzido de IL-10
e uma produção significativamente reduzida de IL-5 ( 157 ). Se
exossomos derivados do leite materno possuem propriedades semelhantes in vivo
ainda precisa ser investigado.
Embora um papel dos exossomos do leite materno na formação do
sistema imunológico da criança é plausível, apenas estudos in vitro e
observações indiretas estão atualmente disponíveis para apoiar isso. No
um estudo comparando mães alérgicas e não alérgicas, temos
mostraram que a sensibilização alérgica e o estilo de vida da mãe afetam
o fenótipo de exossomos derivados do leite materno. Neste estudo,
também foi mostrado que existe uma relação entre a mama
perfil do exossomo derivado do leite e sensibilização da criança,
sugerindo que os exossomos desempenham um papel na composição célula a célula
comunicação entre mãe e filho ( 158 ). Também observamos
que a classe I do MHC era baixa no leite precoce e mais alta no leite tardio,
sugerindo que antígenos endógenos, por exemplo, vírus ou
tigres, podem ficar mais expostos mais tarde após o nascimento. Por contraste,
como o MHC classe II era alto cedo e reduzido mais tarde, alérgenos
transferido da mãe pode ser mais apresentado logo após
nascimento. Pode-se especular que essa exposição diferencial tenha
evoluiu para expor a criança a diferentes antígenos no momento ideal
pontos durante o desenvolvimento. No entanto, novos padrões de exposição em
estilo de vida moderno pode ter levado a um desequilíbrio e mais alergia
ou desenvolvimento auto-imune. Além disso, derivados do leite materno
exossomos carregam MUC-1 e demonstraram interagir diretamente com
DCs através da ligação ao receptor DC DC-SIGN e, além disso,
bloqueou a infecção pelo HIV da DC, bloqueando a entrada do vírus
( 159 ) Se isso ocorre in vivo , com possível entrega de exo-
alguma carga para CDs no intestino ou na circulação, continua a ser
ser investigado. No entanto, como os exossomos (“tolerossomos”) também
pode ser produzido pelo epitélio intestinal e, nesse contexto,
demonstrou ser capaz de induzir tolerância, especulamos que também
exossomos de leite podem ter esse efeito (150), fornecendo tolerogênico
sinais para a prole.
Após o desmame, a amamentação é interrompida, enquanto a dieta
a ingestão de alimentos sólidos aumenta, expondo nosso trato GI a uma vasta gama
de nutrientes e antígenos exógenos. Ingestão alimentar e alimentação
hábitos têm um impacto profundo na formação do sistema imunológico e
regular a composição microbiana do intestino. No entanto, um recente
estudo sugeriu que a interrupção da amamentação juntamente com
a introdução de uma dieta alimentar sólida (160) No entanto, um con-
regime nutricional controlado é crucial para a maturação adequada
de um sistema imunológico funcional e permitir proteção contra
infecção e distúrbios intestinais ou sistêmicos (161) Além disso,
paralelamente à hipótese da higiene, uma “hipótese da dieta” foi
proposto para explicar a incidência diferencial de alergias e
doenças inflamatórias crônicas em países com um
limpeza do ambiente, mas com diferenciais notáveis
dietas ( 162 ). Educação do sistema imunológico intestinal em relação
a ingestão alimentar pode ser delineada em dois processos principais: (1)
A detecção de metabólitos alimentares específicos, que afeta a maturação
diferenciação e atividade do sistema imunológico intestinal.
(2) Os mecanismos ativos para induzir tolerância à ingestão ingerida
antígenos, um processo conhecido como "Tolerância Oral".
Compostos alimentares que moldam a mucosa
imunidade
Nosso corpo absorve diretamente alguns metabólitos da dieta, enquanto
outros são indigestos pelo repertório enzimático codificado por
nosso genoma. Portanto, a digestão microbiana desses metabólitos
é necessário para sua absorção ( 163 ). Isso provavelmente é refletido por um
distribuição espacial desses metabólitos alimentares ao longo do trato GI.
Por exemplo, vitamina A ou ligantes alimentares para o receptor AhR
(veja abaixo) são enriquecidos no intestino delgado proximal (por exemplo,
duodeno). Por outro lado, os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), que
são metabólitos de fibras indigestíveis, requerem enzimas bacterianas
para ser digerido e absorvido, sendo portanto mais concentrado
no intestino grosso ( 16 ). Consistentemente o efeito desses alimentos
componentes na educação das células imunológicas segue o mesmo
padrão de distribuição. ( 16 )Figura 3) Como exemplo, SCFA
promover a geração de células CD4 + T REG que são enriquecidas em
tecido colônico, enquanto os ligantes AhR conduzem à diferenciação
das células Th17 que por sua vez são mais prevalentes no intestino delgado.
Esses exemplos destacam o conceito de que o intestino delgado e
dois pontos são dois compartimentos diferentes compostos de diferentes
metabolitos, organismos e tipos de células. Nas seções a seguir,
discutiremos como os metabólitos alimentares educam nosso intestino
sistema imunológico. Discutiremos o papel dos componentes alimentares que
são diretamente absorvidos pelo nosso corpo (“Comidas alimentares não modificadas
ponentes ”) e antígenos alimentares que requerem metabolismo bacteriano
processamento ("metabolitos alimentares derivados de comensais").
Compostos Dietéticos Não Modificados
Alguns componentes alimentares não requerem processamento metabólico por
bactérias comensais para serem absorvidas e digeridas pelo nosso
corpo.
Vitamina A
A deficiência de vitamina A e seu metabolito ácido retinóico (AR) em
a dieta foi associada ao aumento da patogênese do HIV,
respostas ruins e maior suscetibilidade a infecções, tanto
no trato GI e nos pulmões ( 164 , 165) As fontes alimentares
A vitamina A abrange produtos de origem animal (como leite humano,
fígado e gema de ovo) contendo vitamina A na forma de retinil
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Parigi et al. Desenvolvimento do sistema imunológico intestinal
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FiGura 3 | Compostos alimentares que contribuem para o desenvolvimento da
sistema imunológico intestinal. Componentes alimentares agindo diretamente no sistema imunológico
células como vitamina A e D, sal e ligantes AhR são enriquecidos e principalmente
absorvido no intestino delgado. A vitamina A pode ser convertida por RALDH
expressando células em ácido retinóico (AR). O RA pode modular a função de
células diferentes. Por exemplo, ele pode inibir as células Th1 para se tornarem patogênicos Th17
células, bloqueiam o desenvolvimento de ILC2s, promovendo a diferenciação de ILC3s e
expansãoe impressão DC com a capacidade de produzir RA. Enquanto estiver no
linfonodo mesentérico (MLN), as DCs produtoras de AR podem induzir tropismo intestinal
Células T e B, bem como promover a diferenciação de T REG (não mostrado). Ligantes AhR
favorecem a manutenção de linfócitos intra-epiteliais (por exemplo, TCRγδ e CD8αα T
células). Além disso, promovem a diferenciação de Tr1 e T REG , inibem NF-κB
sinalização em macrófagos e promover a expansão de ILC3s. Dietas ricas em sal
e ligantes AhR estão associados à expansão das células Th17. Derivado de leite
exossomos (Milk-exo) e exossomos derivados de células epiteliais (IEC-exo) foram
mostrado para promover a diferenciação / expansão de T REG . Embora a precisão
mecanismo e se isso ocorrer no intestino in vivo ainda é desconhecido. Vitamina D
é convertido no metabolito ativo Calcitriol (1,25 (OH) 2 D 3 ), que pode
promova células T REG e Th2 enquanto bloqueia a diferenciação Th1 e Th17. No
Além disso, o calcitriol melhora a produção de peptídeos antimicrobianos por
Células de Paneth. Compostos alimentares, que requerem digestão enzimática bacteriana,
pode preferencialmente exercer funções imunorregulatórias no cólon. Fibras alimentares
são metabolizados pela microbiota, o que leva à produção de
metabólitos de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA). SCFA promove respostas T REG
através de GPR43 e indiretamente, acionando GPR109A em células mielóides do cólon
(Mφ e DCs). Além disso, o efeito anti-inflamatório do SCFA é mediado por
inibição de histona desacetilases (não mostrada), sinalização de NF-κB e
inibição da cascata inflamatória induzida por LPS.
Agosto de 2015 | Volume 6 | Artigo 415.9Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org
ésteres e alimentos que contêm precursores da vitamina A ou carotenóides
(como vegetais de folhas amarelas e verdes). Após absorção em
no intestino delgado proximal, os ésteres de retinil sofrem um complexo
via metabólica que pode levar à oxidação da vitamina
Um metabolito da retina na AR. As funções de RA são então mediadas
pela ligação aos receptores nucleares de AR (RARα, RARβ e
RARγ) heterodimerizado com receptores retinóides X (RXRα, RXRβ,
e RXRγ) ( 166 ). O papel crucial da AR orquestrando as mucosas
imunologia começou a ser elucidada pelo artigo seminal
publicado há uma década por Iwata e colegas, mostrando que
A AR era necessária e suficiente para induzir o tráfico de leucócitos
para a mucosa intestinal (167) Trabalhos subseqüentes mostraram que a AR
induz o tropismo intestinal nas células B e promove a indução de IgA-
produção de células plasmáticas nas superfícies mucosas (168) Além disso,
A AR atua como um adjuvante para induzir diferenças Foxp3 + T REG e Th17
iniciação [revisada na ref. (169)]. Além disso, recentemente Noelle
e colegas mostraram que a ação da AR no RARα reprime a
reprogramação de Th1 para Th17 patogênico, desempenhando um papel na
Plasticidade Th1-Th17 ( 170 ). O efeito da AR pode depender da
microambiente. Num ambiente pró-inflamatório caracterizado
pela presença de IL-15, a AR promove células inflamatórias celulares e
respostas humorais a antígenos alimentados ( 171 ).
O ácido retinóico também pode atuar indiretamente no sistema imunológico.
Isso foi observado em camundongos criados com uma dieta deficiente em vitamina A
(VAD), o que resulta em perturbações no número e na composição
do microbioma intestinal (172) Em particular, a redução segmentada
bactérias filamentosas (SFB) foram acompanhadas por uma redução
proporção de células Th1, Th17 e Th2 (173)
Recentemente, um papel crítico da AR na homeostase da CIT tem sido
demonstrado. Por exemplo, os ratos criados em um VAD são caracterizados
terizada pelo aumento do número de ILC2s e pelo número reduzido
de ILC3s, bem como citocinas derivadas de ILC3, como IL-17 e
IL-22 ( 173 ). Curiosamente, a transferência de ILCs deficientes em RARα
progenitores recapitularam o mesmo fenótipo, sugerindo que
O RA suprime intrinsecamente o desenvolvimento da ILC2. Além de seu papel na
diferenciação, a RA modula a produção de IL-22 possivelmente por
envolvimento do RARγ com o promotor de IL-22 ( 174 ). Outro
Um relatório recente demonstrou que a AR regula as diferenças
células indutoras de tecido linfóide (LTi), que são essenciais
para o desenvolvimento de órgãos linfóides secundários (175) Como um
Consequentemente, a disponibilidade de AR no útero tem um impacto na
educação do sistema imunológico do recém-nascido e protege contra
infecção na idade adulta (175) Assim, a AR desempenha um papel crucial na ILC
homeostase, que é refletida pelo aumento da suscetibilidade
infecções bacterianas, inflamação intestinal e no geral
adequação da resposta imune intestinal (173, 174)
Nos adultos, as fontes de AR têm sido extensivamente estudadas e
revisado em outro lugar na ref. (176 ) As enzimas limitantes na AR
metabolismo são desidrogenases da retina (RALDHs), que são
altamente expresso por CD103 + residentes no intestino , epiteliais
células estromais, bem como por CD103 - CD11b + DCs no
pele e pulmão ( 166 ). A expressão das enzimas RALDH é crucial
metabolizar a AR, uma vez que as células que não possuem essas enzimas não são capazes
para produzir RA (177 ) Curiosamente, tripas expressando DC
precursores migram da medula óssea para o intestino delgado,
onde adquirem propriedades tolerogênicas (178 , 179 ). Once DC
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Parigi et al. Desenvolvimento do sistema imunológico intestinal
precursores atingem o intestino, eles podem diferenciar e
RA para induzir a expressão das enzimas RALDH, com
a subsequente produção de novo da AR ( 179 ). O papel da AR
na educação da DC intestinal está de acordo com os níveis de
Vitamina A em um gradiente proximal a distal, que se correlaciona com
as habilidades do CD para produzir RA dependendo da sua localização
no trato intestinal ( 177 ). Por exemplo, CDs obtidos de
o intestino delgado proximal expressa níveis mais altos de mRNA de raldh2
comparadas às DCs distais do intestino delgado, correlacionando-se com
capacidade de induzir receptores intestinais nas células T,
versão do Foxp3 + T REG e indução do comutador de classe IgA em B
células (177 ) Esses exemplos destacam o conceito de que a disponibilidade
A capacidade dos nutrientes molda localmente o sistema imunológico. Recente
esforços estão apontando para os requisitos de vitamina A para
desenvolvimento adequado do sistema imunológico com a conseqüente
relevância para proteção contra infecção e inflamação
distúrbios. Estudos futuros explorando o nocaute condicional de
Os receptores de AR em diferentes subconjuntos de células imunes serão cruciais
para entender melhor os efeitos pleiotrópicos da vitamina A no
sistema imunológico.
Vitamina D
Além da vitamina A, a vitamina D e seu metabolito ativo
calcitriol (1,25 (OH) 2 D 3 ), pode influenciar o sistema imunitário
além do seu papel metabólico na homeostase do cálcio e fosfato.
A principal fonte de vitamina D é a conversão fotoquímica
7-desidrocolesterol em colecalciferol (vitamina D3) após a
exposição da pele à luz UV. No entanto, alguns alimentos como oleosos
receptores de retorno à pele (CCR10) e na inibição do intestino
moléculas homing (α4β7 e CCR9) nas células T ativadas (192)
No entanto, se esse redirecionamento de células imunes está implicado
no desenvolvimento da DII ainda precisa ser abordado. No murino
, IL-10 - / - camundongos (um modelo de mouse estabelecido para IBD)
cruzados com camundongos VDR - / - exibiram exacerbação de colite e
inflamação fulminante quando comparada com VDR-suficiente
camundongos de controle ( 193 ). Da mesma forma, os ratos VDR - / - mostraram ser
mais suscetíveis ao colesterol induzido por Dextran Sodium Sulfate (DSS)
devido ao comprometimento da cicatrização e diminuição da junção epitelial
complexos, sugerindo um papel da vitamina D na manutenção da
a barreira da mucosa intestinal ( 194 ). Curiosamente, ratos VDR - / -
caracterizam-se pelo aumento da carga bacteriana no intestino
mucosa. Provavelmente, isso se deve a uma transcrição dependente de VDR.
regulaçãointernacional do gene da autofagia ATG16L1 em Paneth
células importantes para a produção de antimicrobianos
peptídeos (195) Embora observações pré-clínicas e clínicas
apontam para um envolvimento da vitamina D na patogênese
da DII, novos estudos abordando se a hipovitaminose D
é uma causa ou uma conseqüência necessária. Os pacientes com DII são caracterizados
acidificado por má absorção intestinal dependente de inflamação
de vitamina D derivada da dieta ( 180 ). No entanto, prospectivo recente
estudos sugerem que pacientes com DII recém-diagnosticados mostram Vitamina
Deficiência de vitamina D, enquanto um maior status de vitamina D se correlaciona com
menor risco de desenvolver a doença de Crohn (196 )
AhR Ligands
Outro constituinte relevante da dieta enriquecido nas pequenas ingestões
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Agosto de 2015 | Volume 6 | Artigo 415.10Fronteiras em Imunologia | www.frontiersin.org
Os peixes são enriquecidos com vitamina D e servem como uma fonte relevante.
O calcitriol, a forma ativa da vitamina D, resulta de um complexo
via metabólica envolvendo atividades enzimáticas hepáticas e renais
ity ( 180) A função biológica da vitamina D é mediada via
ligação ao receptor nuclear do hormônio receptor da vitamina D
(VDR) heterodimerizado com o RXR, que por sua vez promove
a transcrição de genes responsivos à vitamina D por ligação
sua região promotora. Além de seu papel na regulação intestinal,
absorção renal e esquelética de cálcio e fosfato e em
regulando a pressão sanguínea, o VDR também é expresso por
células que por sua vez estão equipadas com a maquinaria enzimática
produzir calcitriol localmente (181) O efeito positivo geral de
A vitamina D no sistema imunológico adaptativo é anti-inflamatória,
como observado em estudos que mostram inibição de B (182) e células T
proliferação ( 183) e promoção de uma mudança do Th1 / Th17
linhagem para um fenótipo T REG / Th2 ( 184- 186) Consistentemente,
A ação do calcitriol nas células imunes inatas resulta no bloqueio de
produção de citocinas pró-inflamatórias em CD40L ativado
monócitos (187) ea promoção de um acordo imaturo / regulamentar
fenótipo em DCs (188 ) A função imunorreguladora da
Vitamina D, juntamente com a observação de uma maior incidência
e prevalência de DII nos países do norte da Europa com
menor exposição ao sol, levou à implicação de hipovolemia
taminose D na patogênese desta doença ( 189 ). De fato,
baixos níveis de vitamina D foram observados na doença de Crohn pediátrica
( 190 ) e polimorfismos do gene VDR foram associados
com maior suscetibilidade à DII (191 ) Além disso, vitamina
D desempenha um papel na modulação da expressão do marcador de retorno à célula.
A produção dependente de DC de calcitriol resulta na indução
o dente é representado por ligantes do receptor de aril hidrocarboneto (AhR).
AhR é uma transcrição hélice-loop-hélice básica amplamente expressa
pertencente à superfamília que contém o domínio PAS.
Curiosamente, sua expressão nas células imunológicas desempenha um papel fundamental
no desenvolvimento e diferenciação do sistema imunológico
(197 ) Os ligantes do AhR abrangem xenobióticos como
poluentes ambientais, ligantes endógenos como o triptofano
metabolitos (por exemplo, FICZ) e ligantes alimentares contidos em
vegetais ferrosos como brócolis e couve ( 198) Notavelmente,
um relatório recente mostrou que o AhR também pode atuar como um sensor de
PAMPs ligando fatores de virulência bacteriana pigmentada (viz.
Fenazinas de Pseudomonas aeruginosa e naftoquinona
phthiocol de Mycobacterium Tubercolosis ) e melhorando
resposta imune do hospedeiro contra patógenos ( 199 ). Ligantes AhR
foram ligados à manutenção, mas não à embriogênese,
de linfócitos intra-epiteliais (por exemplo, células T TCRγδ e CD8αα)
(200 ), bem como diferenciação e função efetiva do Foxp3 +
Células T REG , Tr1 e Th17 ( 201- 203 ). Resultados recentes destacados
um papel crucial para a sinalização de AhR nas células linfóides inatas
compartimento. A deficiência de AhR umedece o pós-natal, mas não
fetal, o desenvolvimento de RORγt + Nkp46 + ILC3, afetando
proteção mediada por IL-22 contra a infecção por C. rodentium
(204 ) Curiosamente, a expressão de IL-22 dependente de AhR por
ILC3 mostrou-se crucial para evitar a expansão do SFB
ea indução de células Th17 no intestino, sugerindo uma
papel regulador cruzado do AhR que promove diretamente as células Th17
diferenciação e indiretamente controlam sua expansão por meio de
atividade de ILCs ( 205 ). A exigência de mediação AhR
sinalização durante o desenvolvimento pós-natal também foi delineado por
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Parigi et al. Desenvolvimento do sistema imunológico intestinal
dois estudos demonstrando um desenvolvimento dependente de AhR
CCR6 - CD4 - T-bet +/− RORγt + ILCs para gerar criptopatches
folículos linfoides isolados ( 206, 207 ). Além disso, AhR
A expressão de Mφ peritoneal tem sido associada a hipore-
incentivo ao LPS obtido pela inibição de NF-κB ( 208) Conseqüentemente,
Os ligantes AhR podem ter como alvo Mφ para manter a tolerância contra o
repertório não auto enriquecido no trato gastrointestinal. Além disso, AhR
regula negativamente a atividade do inflamassoma NLRP3 ( 209 ),
sugerindo um papel no amortecimento da inflamação intestinal. Para
determinar melhor o papel do AhR no sistema imunológico intestinal específico
células, estudos adicionais explorando uma dieta deficiente em ligantes AhR,
ablação condicional do AhR e discriminação de substâncias microbianas
são necessários ligantes AhR derivados.
Sal (NaCl)
Recentemente, foi demonstrado que o sal, que está contido em alta
concentração na dieta ocidental, induz células Th17 patogênicas
na lâmina própria intestinal (210.) e, portanto, fornecendo uma
explicação para a ligação entre o estilo de vida ocidental e os
alta incidência de DII observada nos países desenvolvidos (189)
Mecanisticamente, a serina-treonina-quinase SGK1 (soro
glicocorticóide quinase-1), importante no controle do Na +
transporte e homeostase do sal, é induzida em células T ativadas
nas condições de polarização Th17. Blocos de sinalização SGK1 Foxo1,
que é um repressor da IL-23R. Assim, células deficientes em SGK1 exibem
diferenciação primária normal das células Th17, mas diminuição da IL-17
produção após re-estimulação da IL-23 (210.) Consistentemente, a WT
camundongos alimentados com uma dieta rica em sal foram caracterizados por um aumento
frequência de Th17 no SI-LP quando comparado a camundongos sem
SGK1 no compartimento CD4 + (210.)
Metabolitos alimentares derivados de comensais
Alguns componentes da dieta requerem enzimas especiais para a sua
digestão; aqueles que estão faltando em nosso genoma são
fornecida por nossa microbiota ( 211) Ratos criados sob germes
condições exibem um metabolismo alterado com acúmulo de
fibras não digeridas e de produtos primários de ácidos biliares ( 212) o
influência de bactérias comensais na regulação da disponibilidade de
nutrientes e metabolitos derivados da dieta e seu impacto sobre a
A resposta imune foi revisada recentemente em outras partes da Ref.
( 213), portanto, discutiremos brevemente apenas os artigos publicados recentemente.
fornece uma proteção contra distúrbios inflamatórios e alérgicos.
De acordo com isso, as CD tratadas in vitro com butirato produziram menor
níveis de citocinas inflamatórias, como IL-12 e IFNγ (216)
Além disso, o butirato modula a função dos macrófagos intestinais
inibição da histona desacetilase (HDAC) e regulação negativa
da cascata inflamatória induzida por LPS ( 217 ). Além disso,
ligação de butirato a GPR109A, que é um receptor de niacina em