Farmacodinâmica: Receptores e Segundos Mensageiros

Prévia do material em texto

FARMACODINÂMICA: RECEPTORES 
E SEGUNDOS MENSAGEIROS 
Universidade Federal do Piauí - UFPI 
 Campus Ministro Reis Velloso 
Curso: Bacharelado em Biomedicina 
Disciplina: Farmacologia 
 
 MSc. Luan Kelves Miranda de Souza 
E-mail: luankelves11@gmail.com 
Classificação dos receptores proteicos de membrana 
Receptores 
proteicos 
Ligados a canais iônicos – 
ionotrópicos 
(Tipo 1) 
Acoplados a proteina G - 
metabotrópicos 
(Tipo 2) 
Ligados a quinase 
(Tipo 3) 
Ligados a transcrição gênica 
(Tipo 4) 
Famílias de Receptores 
• TIPO 1: 
- NT rápidos – IONOTRÓPICOS; 
- Receptores localizados na membrana; 
- Acoplados diretamente a um canal iônico; 
 
• Ex.: Receptor Nicotínico da ACh 
 
Receptores ligados a canais iônicos (Tipo 1) 
– Envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida; 
– Proteínas transmembranas organizadas em torno de um canal 
aquoso central permeável a íons orgânicos; 
– Ligação do agonista (ligante) promove a abertura do canal; 
– Podem ser ativados por agonistas ou por voltagem; 
– Podem ser bloqueados por bloqueio físico ou por moduladores da 
abertura ; 
Estrutura do Receptor Nicotínico da ACh 
Características e ativação de receptores do tipo 1 
Canais iônicos 
Receptor nicotínico da acetilcolina 
Receptores do 
tipo 1 
(Canal iônico) 
Glicina 
GABA 
AchN 
Glutamato 
Meios de bloqueio dos canais iônicos 
BLOQUEIO 
DO CANAL 
INATIVAÇÃO DO CANAL 
BLOQUEIO 
DO CANAL 
Anestésicos locais 
Drogas anti-epiléticas 
Drogas antidisrítimca 
FOSFORILAÇÃO POR 
PROTEINAS-QUINASES 
Receptores ligados à proteína G (Tipo II) 
• São proteínas intermediárias que são chamadas de 
proteínas G por causa da sua interação com 
nucleotídeos guanínicos; 
 
• Consistem de 3 subunidades 
• ,  e  
Complexo   
Subunidades  e  Hidrofóbicas 
Ligado com a superfície 
citoplasmática da membrana 
Receptores ligados à proteína G (Tipo II) 
 
 
 TIPO 2:METABOTRÓPICOS 
- localizados na membrana; 
- ligados à proteína G; 
- efetor: enzima ou canal (acoplados); 
- para hormônios e transmissores lentos; 
- efeito intermediário; 
Ex.: Receptor Muscarínico da Ach. 
Receptores ligados à proteína G (Tipo II) 
Receptores de membrana acoplados a sistemas 
efetores intracelulares através de uma proteína G. 
 
Receptores ligados à proteína G (Tipo II) 
• Repouso - trígono ; 
 
• GDP ocupa sítio na subunidade ; 
 
• Na presença do agonista- mudança conformacional do receptor 
(parte citoplasmática)  alta afinidade pelo trigono   
GDP  GTP  dissociação da subunidade -GTP (forma ativa 
da proteína G); 
Receptores ligados à proteína G (Tipo II) 
GTP e GDP = nucleotídeos de guanina 
Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP 
Receptores ligados à proteína G (Tipo II) 
• Sistemas efetores acoplados a proteína G 
• 1- Adenilato ciclase – AMPc; 
• 2- Fosfolipase C - fosfato de inositol; 
• 3- Fosfolipase A2 - ácido araquidônico; 
• 4- Canais iônicos; 
 
Receptores ligados à proteína G (Tipo II) 
Alvos para a proteína G 
• Sistema Adenilato ciclase/AMPc: 
 
• AMPc – 2º mensageiro (associação bioquímica /farmacologia); 
 
• AMPc – sintetizado dentro da célula à partir do ATP pela Adenilato-
ciclase e é inativado pela fosfodiesterase – 5´AMP; 
 
• AMPc – ativação de proteínas-quinases 
– Metabolismo energético, divisão celular, diferenciação celular, 
transporte de íons, função de canais iônicos, mudanças de 
excitabilidade neuronal e de proteínas contráteis no músculo liso 
 GDP 
AGONISTA 
GTP 
GDP 
 AGONISTA 
 GTP 
ADENILATO 
CICLASE 
ADENILATO 
CICLASE 
 
 GTP 
 
GS 
(+) 
PKA FOSFORILAÇÃO PROTEÍNA 
AMPc 
ATP 
 R 
SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G 
* Sistema AC/AMPc 
OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs e Gq estimula adenilato ciclase e Gi inibe. 
cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais 
 Sistema AC/AMPc 
 Sistema AC/AMPc 
• Papel do AMPc no relaxamento do músculo liso: 
Papel do AMPc no metabolismo energético 
AUMENTO DA 
LIPÓLISE 
REDUÇÃO DA 
SÍNTESE DE 
GLICOGÊNIO 
AUMENTO DA 
DEGRADAÇÃO DO 
GLICOGÊNIO 
Receptores ligados à proteína G (Tipo II) 
 Alvos para a proteína G 
 Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol 
 Consiste na ativação da enzima fosfolipase C que tem como 
substrato um fosfolipídio da membrana (PIP2) degradando-o a 
diacilglicerol (DAG) e inositol(1,4,5)-trifosfato (InsP3); 
 
 Segundos mensageiros 
 DAG - Ativação de PKC; 
 InsP3 – liberação de Ca
++ intracelular; 
 
 Receptores de hormônios que promovem um aumento na 
concentração de cálcio intracelular livre; 
 Agonistas muscarínicos e de -adrenoceptores agindo em músculo liso e 
glândulas salivares; 
 Vasopressina agindo em células hepáticas; 
GDP GTP IP3 
+ 
PK-C ativada 
+ 
Ca2+ 
Livre 
Proteína cinase 
dependente de Ca2+ 
Proteína cinase 
ativada 
+ 
DAG 
Ptdlins 4,5P2 
Agonista 
Receptor 1 
Fosfolipase C 
 
q *q 
fosfolipídio 
Ca2+ 
Armazenado 
Efeito biológico 
Diversos efeitos biológicos 
Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol 
Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol 
• Fosfato de inositol (InsP3 ) e Ca++ intracelular 
 
 Um aumento na conc intracelular de Ca++ livre ocorre em vários tipos de 
células em resposta a uma variedade de agonistas e pode ocasionar (Ex:) 
 
• Contração de músculo liso; 
• Força de contração de músculo cardíaco aumentada; 
• Secreção de glandulas exócrinas e liberação de transmissores; 
• Liberação hormonal; 
• Citotoxicidade; 
 
 
• Cálcio regula a função de várias enzimas através da calmodulina. 
 FOSFOLIPASE C 
 
GDP 
AGONISTA 
Ca2+ 
Ca2+ 
Ca2+ 
IP3 
(+) 
GTP 
GDP 
FOSFOLIPASE C 
 AGONISTA 
 R 
 GTP  GTP 
 
GS 
X Ca2+ 
Ca2+ 
Ca2+ 
Ca2+ 
PKC 
IP3 
DAG 
PKC 
* Sistema PLC/IP3 
DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por desfosforilização 
Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol 
Diacilglicerol (DAG) e proteína-quinase 
• DAG ativa diretamente a PKC controlando a fosforilação de 
proteínas intracelulares com efeitos fisiológicos que incluem: 
 
– Lib de hormônios de glândulas endócrinas; 
–  e da liberação de neurotransmissores; 
– Contração e relaxamento do músculo liso; 
– Respostas inflamatórias; 
– Indução tumoral; 
– Diminuição da sensibilidade do receptor aos agonistas; 
– Estimulação do transporte de íons pelo epitélio; 
 
Receptores ligados à proteína G (Tipo II) 
• Fosfolipase A2 
– Ativação da enzima fosfolipase A2 que tem como substrato os 
fosfolipídeos da membrana degradando-os a ácido 
araquidônico; 
 
– O ácido araquidônico serve como substrato para a síntese dos 
eicosanoides (mediadores inflamatórios) sendo metabolizado 
por duas enzimas principais: 
• Cicloxigenase (COX) – prostaglandinas e tromboxanos; 
• Lipoxigenase (LIPO) – leucotrienos; 
GDP GTP Fosfolipase A2 
 
q *q 
fosfolipídeos 
Ácido 
araquidônico 
Cicloxigenase 
Lipoxigenase 
Prostaglandinas Leucotrienos 
Inflamação 
Ativação da fosfolipase A2 pela proteína G 
Receptores ligados à proteína G (Tipo II) 
• Regulação de canais iônicos 
– Não envolve a ativação de segundos-mensageiros; 
– A proteína G interage diretamente com o canal iônico; 
– Ex: receptores muscarínicos (Ach) cardíacos – abertura de 
canais de potássio 
ÍONS 
G 
Revisão! 
Revisão! 
Receptores ligados a proteínas quinases ou enzimas 
transmembranas reguladas por ligantes (Tipo III) 
• Consistem de um domínio extracelular de ligação de hormônios e 
de um domínio enzimático citoplasmático que pode ser 
constituído por uma tirosina-quinase, serina-quinase ou 
guanilato-ciclase; 
• 
• Receptores dos fatores de crescimento: 
– Insulina, fator de crescimento da epiderme (FCE), fator de 
crescimento derivado das plaquetas (FCDP), Fator de 
crescimento transformador beta (FCT); 
 
– Domínio enzimático do tipotirosina-quinase 
Receptores ligados a proteínas quinases ou enzimas 
transmembranas reguladas por ligantes (Tipo III) 
• localizados na membrana; 
• Para insulina e fatores de crescimento; 
• Efeito lento; 
• Medeiam as ações de citocinas, fatores de 
crescimento, hormônios (insulina); 
• Controlam as funções celulares - crescimento e 
diferenciação celular, transcrição de genes. 
 
 
• Ex.: Fator de crescimento epidermal. 
 
Receptores para os fatores de crescimento 
Receptores ligados a proteínas quinases ou enzimas 
transmembranas reguladas por ligantes (Tipo III) 
• Receptor de fatores de crescimento 
– Domínios extracelulares e intracelulares muito grandes; 
– Uma única hélice transmembrana liga o domínio externo com o 
interno; 
– Ligação do ligante leva a uma dimerização; 
– Dimerização – fosforilação de resíduos de tirosina – alta 
afinidade para proteínas com domínio SH2 – ligação a resíduos 
de fosfotirosina da tirosina-quinase; 
– Desencadeamento de uma cascata de quinases culminando 
com a ativação de fatores de transcrição gênica; 
• Receptores das citocinas 
– Interleucinas, Fator de necrose tumoral (TNF), 
Interferons, eritropoietina...; 
 
– Domínio enzimático citoplasmático ativa a ligação da 
Janus-cinase (JAK) promovendo a fosforilação de 
radicais de tirosina do receptor – ativação de 
ativadores de transcrição gênica (STAT); 
Receptores ligados a proteínas quinases ou enzimas 
transmembranas reguladas por ligantes (Tipo III) 
Receptores para as citocinas 
Fosforilação 
de resíduos 
de tirosina 
Receptores ligados a proteínas quinases ou enzimas 
transmembranas reguladas por ligantes (Tipo III) 
• Receptores ligados a guanilato-ciclase 
– Receptor do fator nariurético atrial (FNA); 
 
– óxido nítrico (NO) - ativa a guanilato-ciclase solúvel; 
 
– Geração de GMPc (2o mensageiro) – ativação da PKG 
• Relaxamento da musculatura lisa vascular 
• Controle da dor 
 
GC 
MLCK 
PKG 
Miosina 
contração 
Miosina 
+ 
Actina 
P 
GMPc GTP 
+ 
Nitroprussiato 
de sódio 
NO 
Nitratos 
orgânicos 
Fosfodiesterase 
Sildenafil 
inativação 
- 
+ 
NO 
Receptor do FNA 
Inativação 
Relaxamento da musculatura lisa vascular 
Receptores ligados a guanilato-ciclase 
GC 
GTP 
Guanilato 
ciclase solúvel 
+ 
Neurônio nociceptivo 
DOR 
NO NO 
GC 
GTP 
Ativação da GC 
GMPc 
PKG 
Fosforilação de canais de K+ 
Abertura facilitada 
Saida de K+ para o 
meio extracelular 
Hiperpolarização do neurônio 
Não propagação do estímulo 
Mecanismos de controle da DOR 
Receptores que regulam a transcrição do DNA (Tipo IV) 
• Receptores para hormônios tireoidianos e hormonais; 
 
• Estimulação da transcrição de genes selecionados – síntese de proteínas 
– produção de efeitos celulares; 
• Receptor intracelular; 
 
• Grandes proteínas monoméricas contendo: 
 
– Região conservada (domínio de ligação do DNA) 
– Duas alças com 51 resíduos (dedos de zinco) –envolvem a Hélice do DNA 
 
• Ligam-se nos elementos susceptíveis aos hormônios no DNA – 
produzindo RNAm específico 
R Núcleo 
Síntese 
Síntese de proteínas 
R R 
Receptores que regulam a transcrição de genes 
mRNA 
MEMBRANA 
Citoplasma 
GC 
GC 
Transcrição 
RNAm 
Citoplasma 
Núcleo 
Receptor dos glicocorticoides 
GRE 
GC 
R 
GC 
GRE 
R 
GC 
R 
Receptor-esteroide 
dimero (Ativado) 
GC 
Proteínas 
mediadoras 
Ex: 
Lipocortina 
Primeira avaliação! 
• Dia 28/10 -> Feriado dia do servidor público; 
• Dia 29/10 -> Sábado! 
• Greve!