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Farmacologia Neurotransmissão Princípios gerais da neurotransmissão química: Um neurônio libera o mesmo transmissor ou transmissores em todas as sinapses. Os neurônios são controlados em relação a liberação de neurotransmissores por outros neurônios ou outras células. As células podem liberar mediadores que controlam a liberação de neurotransmissores, isso se chama feedback negativo. Um exemplo é quando os hormônios controlam sua própria liberação. Na neurotransmissão isso é chamado de regulação homotrópica e heterotrópica. Regulação homotrópica: Quando o próprio neurotransmissor ou um subproduto de sua célula efetora controla a liberação desse neurotransmissor. Ocorre em um único eixo. Por exemplo, a noradrenalina liberada estimula a musculatura lisa e ocorre a produção de um mediador, a prostaglandina, que controla negativamente a liberação desse neurotransmissor. Existem receptores pré-sinápticos localizados no próprio neurônio e podem ser estimulados ou inibidos. Regulação heterotrópica: Quando ocorre com diferentes neurotransmissores e neurônios. Um neurônio que libera um determinado neurotransmissor que não é o mesmo liberado por outro neurônio e, esse neurotransmissor irá atuar heterotropicamente no segundo neurônio. A regulação heterotrópica e homotrópica pode ser tanto positiva quanto negativa, ou seja, ela pode atuar inibindo ou estimulando a liberação de neurotransmissores. Princípio da co-transmissão: Diz que a maioria dos neurônios libera mais de um neurotransmissor. Etapas básicas da neurotransmissão: Muito importante. São divididas em, basicamente, 13 etapas. 1. Ocorre a captação de precursores como a tirosina (origina a adrenalina), o triptofano (origina a serotonina) e a histidina (origina a histamina). 2. Ocorre a síntese do neurotransmissor. 3. Os neurotransmissores são armazenados em vesículas e pode ocorrer dois processos: (4) os neurotransmissores produzidos em excesso são eliminados ou (5) ocorre uma despolarização por potencial de ação propagada, (6) o influxo de cálcio devido a despolarização e (7) a liberação do neurotransmissor por exocitose. 7. O neurotransmissor que foi liberado na fenda sináptica pode entrar em algumas vias. (8) ele pode se difundir para a membrana pós-sináptica e (9) interagir com os receptores dessa membrana causando o seu efeito; ele pode (10) ser inativado e voltar a atuar como um precursor, (11) pode ser recaptado pelo neurônio, (12) pode ser recaptado por uma célula não- neuronal e (13) pode ser recaptado por receptores pré-sinápticos, realizando uma regulação homotrópica. O número 11 é diferente do 13 pois, em 11 ocorre uma recaptação do neurotransmissor e no 13 ocorre o reconhecimento do neurotransmissor pelo receptor pré-sináptico. Ex: Precursores e neuroreceptores: Colina + Acetato Acetilcolina Tirosina DA NA A Triptofano Serotonina Histidina Histamina Recaptação ou captação 1: É uma forma de controle do efeito do neurotransmissor. Se ele não é recaptado, ele está livre para exercer efeito, seja em nível central ou periférico. Captação 2: Quando a recaptação ocorre em uma célula não neuronal, é uma forma de armazenamento. Neurotransmissão colinérgica: Todos os fármacos agonistas e antagonistas que lidam com o sistema enzimático e com o sistema de recaptação dos neurotransmissores. Quando falamos em neurotransmissão colinérgica, falamos da acetilcolina. A acetilcolina é o principal neurotransmissor do sistema nervoso parassimpático. Receptores da acetilcolina: Muscarínico – inibe a acetilcolina; Nicotínico – estimula a acetilcolina tanto no SNA simpático quanto no parassimpático. Rota biossintética: É a primeira etapa, a introdução da matéria prima no neurônio. As duas matérias primas para a formação da acetilcolina são: a colina e o acetato. A enzima que faz a união desses dois substratos é a CAT (Colina acetil transferase). Já quem faz o metabolismo, a degradação da acetilcolina é a enzima acetilcolinesterase (AChe). Receptores: Dois são os receptores na neurotransmissão colinérgica: os nicotínicos e os muscarínicos. Nicotínico: Tem dois subtipos e são ionotrópicos (Canais iônicos): nN – Sistema nervoso autônomo, gânglios simpáticos e parassimpáticos. nM – Junção neuromuscular, placa motora; Muscarínico: Tem 5 subtipos e são metabotrópicos (proteína G): M1 – Neurais e células gástricas; M2 – Coração; M3 – Glândulas e músculos lisos; M4 e M5 – SNC; Onde os fármacos podem atuar influenciando na neurotransmissão? Receptores muscarínicos (mAChR): Gânglios: Receptores nicotínicos (nAChR): Enzima que degrada a acetilcolina (AChe): 1. Agonistas e antagonistas muscarínicos: Quando o fármaco atua inibindo ou estimulando os receptores muscarínicos. Quando estimulamos esses receptores, nós só imitamos o que o corpo faz, atuação como agonista muscarínico, tudo aquilo que já vimos que acontece fisiologicamente. Ex: Gotas oftálmicas de pilocarpina, utilizadas para tratamento de glaucoma. Quando inibimos esses receptores, atuamos como antagonista muscarínico, bloqueando determinada ação da acetilcolina. Ex: Atropina e Escopolamina. Se a acetilcolina causa miose, o antagonista muscarínico vai causar a nidríase; se a acetilcolina atua no repouso e na digestão, o antagonista muscarínico vai atuar inibindo a motilidade do TGI e por aí vai. Obs.: Buscopam (escopolamina) atua diminuindo a ação da acetilcolina no trato gastrointestinal, realizando a diminuição da motilidade do TGI e, é diferente do buscofem (ibuprofeno) que atua apenas contra a dor, como analgésico. Ex: Tratamento de bronquite – como a acetilcolina atua fazendo a broncoconstrição, os antagonistas colinérgicos vão atuar fazendo a broncodilatação. Esse tratamento é feito com uma associação de antagonista muscarínico e um agonista adrenérgico. Obs.: Sempre se coloca mais o antagonista muscarínico do que o antagonista adrenérgico devido aos efeitos colaterais do segundo. 2. Estimulantes ganglionares: Não existem muitos exemplos pois seus efeitos são muito exacerbados. Ex: Nicotinas em adesivo que diminuem a abstinência. A nicotina tem um efeito muito variado no sistema nervoso central e por isso não existem medicamentos que utilizam esses tipos de estimulantes. Aumenta o nível de dopamina e, por isso, causa dependência em seu usuário. 3. Bloqueadores ganglionares: Impedem a liberação da acetilcolina na “raiz”, a nível de gânglio. São fármacos que atuam inibindo ou liberando a síntese de ACh. Ex: Toxina botulínica e Neomicina (Nebacetin). A toxina botulínica por ser muito tóxica, começou a ser estudada em época de guerra. Dependendo da dosagem que era administrada ela podia levar o indivíduo à morte em no máximo 3 meses. Porém, hoje, ela possui utilização terapêutica. A toxina botulínica faz a desnaturação de proteínas relacionadas ao atracamento das vesículas à fenda sináptica. Assim, não ocorre a sinapse e nem a liberação dos neurotransmissores. A toxina botulínica é utilizada, além da estética, para a reabilitação de pacientes com distúrbios neurológicos etc. Obs.: Espasticididade: é a resistência do estiramento passivo de um músculo em função da sua contração hiperativa. 4. Bloqueadores da transmissão na junção neuromuscular – placa motora: São divididos em dois grupos em função de seu efeito e o que os diferencia é sua farmacodinâmica e consequência do efeito: Não-despolarizantes – São antagonistas competitivos da acetilcolina. São moléculas grandes que se ligam ao sítio de ligação da acetilcolina. É reversível, aumentado a concentração da acetilcolinainibindo a AChe. Despolarizantes – Tem similaridade química com a acetilcolina, chegam ao receptor e promovem uma despolarização muito prolongada que gera uma hiperpolarização e o bloqueio da célula. Não existe antídoto. Aplicação: Normalmente, são utilizados em anestesias gerais para a paralisia das fibras musculares, relaxamento da musculatura esquelética voluntária e por isso são adjuvantes de anestésicos.
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