Interações-célula-matriz

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Interações célula-matriz extracelular 
 
 
• Aquisição da multicelularidade: Importante fenômeno para a evolução biológica. 
 
Figura 15-81 Divergência proposta para as linhagens animais e vegetais a partir de um ancestral eucarioto unicelular comum. 
Após a divergência, a linhagem vegetal adquiriu cloroplastos. 
Ambas as linhagens originaram, independentemente, organismos multicelulares - plantas e animais. (Desenhos 
cortesia de John Innes Foundation.) 
Vantagens: 
- Aumento do tamanho e complexidade; 
- Especialização funcional e divisão do trabalho. Células mais especializadas; 
- Cooperação metabólica. 
 
Exigências de novas estratégias: 
- Moléculas de adesão; 
- Moléculas de comunicação; 
- Controle genético da taxa de proliferação e morte celular. 
 
➢ Duas hipóteses possíveis: 
 
1) Desenvolvimento clonal: Clones vão se diferenciando. 
 
2) Desenvolvimento agregativo: Células isoladas vão se fundindo e formam estruturas agregativas. 
 
Importância das interações intercelulares 
Proliferação das células  Especialização celular  Interação celular  Movimento celular 
 
Figura 22-1 Os quatro processos essenciais pelos quais um organismo multicelular é feito: proliferação 
celular, especialização celular, interação celular e movimento celular. 
 
Células com características diferentes, ao interagirem uma com a outra, vão se especializando em novas funções – 
Interação celular é o passo mais importante. 
 
A multicelularidade é um fator muito basal em escala filogenética. O surgimento do terceiro folheto embrionário 
(mesoderma) foi um fator preponderante, permitindo a simetria bilateral e uma maior diversidade biológica, com o 
aparecimento de esqueleto interno, musculatura, entre outras estruturas que permitem uma maior diversidade de 
formas e heterogeneidade. 
 
O mesoderma constitui um tecido intermediário entre o ectoderma e o endoderma, realizando a comunicação entre os 
tecidos de forma mais efetiva. A partir disso, está relacionado com o aparecimento da matriz extracelular, sendo esta 
um ambiente útil na comunicação celular. 
 
O surgimento do celoma também foi importante, pois permite que as movimentações internas ocorram 
independentemente do movimento do indivíduo, fornecendo uma autonomia independente das atividades fisiológicas. 
 
➢ O surgimento do mesoderma e suas derivações nos organismos triblásticos 
 
Os tecidos originados do mesoderma foram os responsáveis pela grande biodiversidade, como por exemplo, a 
musculatura lisa (digestão), o sistema circulatório e o sistema imune, formação de células sanguíneas, sistema 
reprodutor e urinário, etc. 
 
Endoderma: tecidos epiteliais, trato gastrointestinal, glândulas endócrinas. 
Ectoderma: tecidos neurais e tecidos externos (pele, lentes e córneas, cartilagens faciais, etc). 
 
Além disso, a capacidade de comunicação é maior nas células de tecido mesenquimal, devido à capacidade de 
produção de matriz extracelular. 
 
 
 
• Matriz extracelular 
 
Nos organismos multicelulares as células são cercadas por um complexo macromolecular tridimensional de proteínas 
insolúveis e polissacarídeos heterogêneos conhecidos como matriz extracelular (MEC). 
 
Inicialmente sugeriu-se um papel basicamente estrutural, o que NÃO ocorre somente dessa forma. Na atualidade, 
reconhecem-se os efeitos pleiotrópicos da MEC nos processos de desenvolvimento, crescimento, reparo tecidual, 
tumorigênese, envelhecimento e morte celular. 
À medida que a MEC se modifica, a célula também irá se modificar. Por exemplo, a alternância entre fibroblastos e 
fibrócitos, a qual ocorre devido as necessidades da MEC (modulação celular). 
 
➢ Constituintes – Classificação das macromoléculas da MEC 
- Colágenos 
- Sistema elástico 
- Proteoglicanos e glicosaminoglicanos 
- Glicoproteínas estruturais e outras proteínas não-colagênicas 
- Metaloproteínases da matriz (MMPs) (enzima) (regulatória da matriz) 
- Inibidores teciduais de MMP (TIMPs) (enzima)(regulatória da matriz) 
 
Moléculas de suporte estrutural – cartilagens e ossos (células aprisionadas em lacunas pela matriz que elas produzem – 
efeito mecânico); 
 
Medula óssea – células troncos (matriz de modulação principalmente, para manter a célula no estado indiferenciado 
para que produza sangue e células de defesa ao longo da vida do indivíduo); 
 
Interação célula-mesênquima – mediada por elementos da matriz. 
 
❖ Colágenos: Proteína fibrosa formada por três cadeias polipeptídicas codificadas por mais de 40 genes 
distintos. Capacidade agregativa, formando estruturas resistentes a forças mecânicas. Presente a partir dos 
platelmintos. Além disso, há colágenos pequenos que funcionam como moléculas de sinalização, provando 
que sua função não é apenas estrutural. Há 28 tipos de colágenos (col I II III... de acordo com a sequência do 
descobrimento), formados por combinações das cadeias polipeptídicas alfa e beta em tríplice hélice (nas 
plantas tem a estensina que é equivalente ao colágeno). O colágeno possui uma estrutura muito peculiar em 
sua estrutura, apresentando uma sequência de aminoácido e uma glicina, de forma que isso se repete ao longo 
da estrutura. A glicina é importante no enrolamento da molécula, pois é uma molécula muito pequena, 
conferindo resistência e insolubilidade à molécula. Há múltiplas funções, sendo que a função biomecânica de 
tensão é a mais importante (quanta força tensional o tecido pode suportar). 
 
 
A síntese de colágeno ocorre nas cisternas do RE, pois é uma glicoproteína. Ocorre o enrolamento das cadeias, 
formando o pró-colágeno. Assim, ocorre a clivagem dos peptídeos da molécula de colágeno, ocorrendo o 
agrupamento de fibrilas, formando uma molécula de colágeno. 
 
Os tipos de colágenos podem ser classificados em: 
- Fibrilares: Colágeno 1, 2, 3, 5 e 11. Há colágenos que formam fibras, mas com interrupções na tríplice hélice. Se 
auto agregam. 
- Formadores de trama: Se entrelaçam, formando uma trança – Colágeno 4, 8 e 10 (tela de galinheiro). Função na 
separação de compartimentos. Nas membranas basais dos tecidos epiteliais. 
- Não-fibrilares: Não se agregam. Grande maioria. 
- Formação de colares: Dependente de ATP. Colágeno 6. Associado aos elementos do sistema elastico. 
- Colágeno de ancoragem: Se ancoram à matriz. Colágeno 7. 
- Colágeno de cadeia interrompida (falta) 
 
❖ Sistema elástico: Constituído de duas grandes famílias de proteínas – elastina e fibrilina. Componente proteico 
do espaço intercelular que impõe a capacidade de deformação e elasticidade à MEC. Por exemplo, um tumor 
destrói a elastina, ficando um tecido duro. Trata-se de um complexo de sistema proteico envolvendo diferentes 
famílias de proteínas. Tem se atribuído funções moduladoras de recrutamento de células inflamatórias e 
metastáticas à algumas sequencias e domínios peptídicos da elastina (MATRICINAS = Naturalmente 
produzidos pela elastase). As artérias e a pele do escroto terão bastante tecidos elásticos para que aguente a 
deformidade. (também no pulmão) 
 
ELASTINA E FIBRILINA: O componente amorfo é considerado a elastina, enquanto que o componente fibrilar é 
devido à fibrilina. Pesquisas recentes: É um complexo sistema proteico envolvendo diferentes famílias de proteínas. 
Funções moduladores de recrutamento de células inflamatórias e metastáticas a algumas sequencias e domínios 
peptídicos da elastina (atricinas = naturalmente produzidos pela elastase) Quando degrado elastina, o organismo 
responde com a produção de outras fibras. 
 
Fotos da elastina e da fibrilina. 
• Elastina: No RE a elastina tem pouca glicosilação, sendo liberada na forma de pró-elastina e na MEC, através 
de uma enzima, a elastina se junta umas às outras, formando a estrutura da molécula. Para que a síntese 
aconteça, deve estar próxima à membrana devido à enzima atuante, a qual é encontrada na proximidade das 
matrizes. 
• Fibrilina: Duas funções básicas. 
Estrutural -Auxílio temporal e hierárquico na montagem de microfibrilas e fibras do sistema elástico. 
Informacional – Grande capacidade de sequestrar da MEC os complexos TGFβ/BMP (proteína morfogenetica óssea). 
A fibrilina é formada por locais fibrosos e globulares, formando uma espécie de colar de pontas, parecido com o 
colágeno 6. 
 
❖ Proteoglicanos e glicosaminoglicanos (açúcares heterogênicos, geralmente ácidos, derivado da galactose e 
lactose, são ácidos derivados de uma molécula de açúcar, dissacarídeos que formam polissacarídeos): 
Moléculas que tem um componente de açúcar muito importante, principalmente açúcares carregados por um 
grupo amino. Esses açúcares carregados tem a capacidade de atrair água e respondem à força de compressão. 
 
Os proteoglicanos são macromoléculas da MEC constituídas de um core proteico ligado covalentemente a uma ou 
mais cadeias de açúcares heterogêneos (glicosaminoglicanos). 
 
Os glicosaminoglicanos (GAGs) são polissacarídeos negativamente carreados de longas cadeias lineares podendo ser 
sulfatados ou não-sulfatados. 
Os glicosaminoglicanos ácidos sulfatados são principalmente o keratan sulfatado, o heparan sulfato e a heparina. 
Outro glicosaminoglicano não sulfatado é o ácido hialurônico, que não atrai água como os outros elementos. 
 
Glicoproteína x Proteoglicano: a síntese é diferente e o proteoglicano tem mais açúcar e a glicoproteína tem 
mais proteína (ver melhor isso) 
 
Os proteoglicanos são formados por uma ligação de tetrasacarídeo ligada a uma serina e ao GAG, ancoradas ao core 
proteico, formando uma estrutura agregada em formato de “limpador de mamadeira”. À medida que envelhecemos, 
perdemos a capacidade de sintetizar glicosaminoglicanos (ac. Hialurônico), perdendo a capacidade de absorver água, 
responsável pelas rugas na pele. 
 
Fig19.58 Proteoglicanos e Glicosaminoglicanos 
 
 
Fig. 19.59 Aggrecan: Hidratação do tecido celular; quanto mais “melequento” mais agua. Associação dos 
proteoglicanos com moléculas de ácido hialurônico, formando estruturas grandes, com maior capacidade de retenção 
de água. Há vários tipos, como os neurocan (presentes no sistema nervoso). O proteoglicano associado à membrana 
tem uma função informacional, sinalizador importante. 
 
Fig 60.b 
 
FUNÇÕES DOSP ROTEOGLICANOS: 
- Organizadores da MEC 
- Influenciam no crescimento e proliferação celular 
- Promovem a maturação dos tecidos especializados 
- Filtros biológicos/Componentes majoritários das lâminas basais 
- Os PGs da membrana podem atuar como co-receptores 
- Modulam a atividade das fibras conjuntivas e regulam a fibrilogênese 
- Atuam no crescimento e invasão tumoral 
- Estimulam/inibem o crescimento de neuritos nos neurônios 
 
❖ Glicoproteínas estruturais e outras proteínas não colagênicas: Papel de funcionar como colas biológicas – 
atuam na intermediação das moléculas e no processo de adesão das células da matriz extracelular. São 
famílias de macromoléculas que contém múltiplos domínios de reconhecimento e ligação a sítios específicos 
de outras moléculas da MEC. 
 
Principais categorias: 
 
- Integrinas: Grande família de heterodímeros transmembrana que promovem a interação célula-MEC. Constituídas de 
duas cadeias polipeptídicas alfa e beta que interagem entre si não covalentemente. Interação das células de diferentes 
tecidos. 
 
- Fibronectina: Dímero proteico composto de duas subunidades unidas por duas pontes dissulfeto na extremidade C 
terminal. Existe na MEC na forma solúvel e insolúvel. Tem sítios de ligação para heparina, colágeno, superfície 
celular e domínios de alta agregação, o que confere grande plasticidade à molécula. Grande importante de adesão 
célula-MEC; migração celular durante o desenvolvimento e na transição epitélio-mesenquimal; contração celular 
induzida por fibras de estresse (filamentos de actina regulam a agregação das fibrilas de fibronectina). 
 
- Laminina tabela 19.4 some types of integrins: Glicoproteínas heterotriméricas constituídas por cadeias tipo alfa, beta 
e gama e essas cadeias se associam formando pelo menos 15 proteínas de laminina – heterogeneidade. Forma uma 
espécie de cruz em sua estrutura que pode se combinar entre si e com outros elementos. É um dos maiores 
componentes da membrana basal, juntamente com o colágeno 4 e outras proteínas, como integrinas (faz a aderência). 
Nomenclatura atual: LM111 (alfa 1 beta 1 gama 1) 
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- Tenascinas: Família de glicoproteínas multiméricas da MEC, que nos vertebrados são denominadas tenacinas –C, -
R, -Y, -W e –K. Amplamente distribuída em tecidos conjuntivos e mesenquimais. Tem função de descolamento, não 
permitindo a adesão de células em determinados sítios. Por exemplo, durante o desenvolvimento embrionário, onde 
ocorre grande migração de moléculas. Cada tipo de tenacina é expressa em tecidos específicos. A função é de modular 
a adesão, que limita a capacidade adesiva da célula à MEC. São conhecidas como anti-adesivas. Atua grande parte em 
atividades tumorais. 
 
- Fibulinas: Família de proteínas da MEC com cinco membros conhecidos que compartilham uma estrutura alongada 
com muitos sítios de ligação ao cálcio. Formam arranjos em tandem. Possuem sítios de ligação para várias proteínas 
da membrana basal, tropoelastina, fibrilina, fibronectina e proteoglicanos e participam de diversas estruturas 
supramoleculares. A função não é muito bem determinada. 
 
❖ Metaloproteinases de matriz (MMPS) e seus inibidores teciduais (TIMPs) 
 
MMPs: Grande família de 28 tipos de enzimas proteolíticas da matriz sintetizadas a partir de transcritos de múltiplos 
genes em vertebrados. A primeira enzima foi a colagenase I que promove a clivagem de covalentes em moléculas de 
colágeno 1, 2 e 3 – rompe ligações de glicina e lisina em locais específicos (colágeno lisado). 
 
TIMPs: Proteínas reguladoras da atividade das MMPs, ligando-se na forma inativa da enzima (pro-MMP) promovendo 
a inibição da atividade metaloproteásica tecidual. A função do sistema MMPs/TIMPs é mediar as mudanças e 
adaptações físicas da MEC nos tecidos – desenvolvimento, desordens patológicas, envelhecimento, remodelação e 
reparo tecidual. 
 
Os produtos da clivagem dessas enzimas muitas vezes atuam como fragmentos peptídicos com atividades 
biologicamente independentes. 
 
• Reciprocidade dinâmica / (uma conversa entre as matrizes que conhecemos: matriz nuclear, matriz 
citoplasmatica e matriz extracelular). Mecanotransdução 
Se há um núcleo com matriz, citoplasma com matriz e um meio extracelular com matriz, estas matrizes estão sujeitas a 
forças internas. O modelo postula que na interação entre células-MEC existam múltiplos mecanismos de comunicação 
e interação celular, sujeitas a forças. Essas forças geram modificações no citoesqueleto e no meio intranuclear, 
ativando genes específicos e ocasionando modificações na cromatina. As integrinas fazem interação entre o 
citoplasma e as moléculas da matriz e uma força biomecânica qualquer pode fazer com que o citoesqueleto module as 
atividades nucleares. Assim, um gene pode ser ativado por uma mera força biomecânica. Além disso, a transdução não 
ocorre só por meio de moléculas, mas também a partir de uma força que modifica estruturalmente determinada 
proteína, ativando determinado gene. 
 
Outros estudos 
 
A interação célula e inflamação tem sido muito estudado 
Modelo de injuria e reparo tecidual 
Interações célula matriz na invasão tumoral transição epitélio-estroma) 
 
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Perpectivas 
• Esclarecimento sobre os mecanismos pelos quais os sinais oncogênicos da ECM facilitam/dificultam a 
geração de células neoplásicas. 
• Esclarecimento das vias criticas de sinalizacao celulas-ECM que sejam alvos de terapêutica nos estágios 
iniciais de tumorigênese 
• Esclarecimento sobreo verdadeiro papel das diferentes matricinas (peptídeos bioativos da MEC) nos 
processos de tumorigênese, reparo tecidual, migração celular, inflamação.