Resumo completo Toxicocinética - Toxicologia

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Toxicocinética 
 Os efeitos tóxicos dos compostos no organismo são consequências das 
características toxicocinéticas e toxicodinâmicas. 
Absorção 
Passagem do tóxico do meio externo para o interior do organismo; 
para atingir a circulação sistêmica é necessário ultrapassar algumas 
membranas biológicas que têm permeabilidade seletiva. Desde a entrada da 
substância no organismo até a chegada à corrente sanguínea. 
 Para ser absorvido o composto deve passar por barreiras, as 
membranas biológicas, e isso depende de alguns fatores, como: propriedades 
físico-químicas, transporte transmembrana, diferentes pH e constantes de 
ionização (pK). 
Membranas biológicas 
 Apresentam permeabilidade seletiva. O grau de ionização de uma 
substância e o peso molecular definem a intensidade o tipo de transporte 
transmembrana. As drogas apresentam-se parcialmente ionizados; a proporção 
de ionizados (polar) e não ionizados (apolar) de um fármaco será 
determinada pelo pH do meio em que está, bem como a constante de 
dissociação (pK) e poderá ser calculada pela equação Herderson-Hasselback. 
Equação de Herderson-Hasselback: Qualquer substância, em um pH 
adequado se encontra em uma parte molecular (50%) e uma não ionizada 
(50%). Portanto, 50% passa pela membrana. Toda a parte que ficou forma 
mais uma parte molecular e assim sucessivamente. Para esse processo ocorrer 
mais rápido basta saber se é acido ou base fraca e mudar o meio a seu favor. 
O processo será rápido ou lento de acordo com o pH do meio em que 
está a substância; metade passa imediatamente pelas membranas, a outra 
metade passa conforme o meio proporciona pH, mudando as condições a favor 
da substância. Exemplo: a lidocaína; é um anestésico local, mas apesar disso 
não é indicado em casos de inflamação, uma vez que o meio é acido e a 
lidocaína age melhor em meios básicos; portanto, não ocorre absorção 
corretamente. 
 A permeabilidade da substância depende diretamente do pH do meio. 
Por exemplo: 
Ácido fraco + pH ácido 
Aumenta a concentração de hidrogênio 
Transformação em forma apolar 
Aumenta lipossolubilidade 
Base fraca + pH básico 
Diminui a concentração de hidrogênio 
Permanece na forma apolar 
Aumenta lipossolubilidade 
 Lipossolubilidade: capacidade de passar membranas. As substâncias 
nas formas não ionizadas estão na forma molecular. 
Forma molecular: O tamanho dessas moléculas interfere diretamente 
da absorção, pois quanto menor, passa mais facilmente. Quando a forma 
molecular é maior a passagem é dificultada. 
Grau de ionização: vai depender do pH do meio. Quando ionizado, 
está na forma polar e é hidrossolúvel. Quando não-ionizado fica na forma 
apolar e é lipossolúvel. 
Cinco tipos de transporte transmembrana 
Transporte passivo ou Difusão simples 
Ocorre passivamente, ou seja, sem gasto de energia. Sempre ocorre a 
favor do gradiente de concentração, da maior para menor concentração. 
 
Permite passagem de substancias apolares e pequenas, que são compatíveis 
com a bicamada lipídica. 
Filtração 
Passivo e a favor do gradiente de concentração. Ocorre por meio de 
dois canais – 1) Endotélio capilar: grandes canais (4 a 8 nm); maior parte das 
substâncias passam por esses canais. – 2) Endotélio intestinal e maioria das 
demais membranas: canais estreitos de 0,4 nm, limitando a travessia. 
Difusão facilitada 
 Passivo e a favor do gradiente de concentração. Ocorrem por meio de 
carreadores específicos e em velocidade maior que difusão simples. É uma 
fonte saturável, todos os carreadores são utilizados ao mesmo tempo para o 
transporte. 
Transporte ativo 
 Ocorre com gasto de energia (ATP) e ocorre contra o gradiente de 
concentração, ou seja, do local de menor potencial eletroquímico/menor 
concentração para um de maior potencial/maior concentração. Precisa de 
carreadores bastante específicos. Observação: se duas substâncias semelhantes 
fisico-quimicamente precisam realizar o transporte, uma pode inibir o 
transporte da outra impedindo que ocorra. Também é saturável 
Fagocitose 
 Com gasto de energia e a favor do gradiente de concentração. Ocorre 
invaginação da membrana celular, formando vesículas intracelulares que se 
desprendem da membrana. Moléculas SÓLIDAS. 
Pinocitose 
 Similar à fagocitose, porém ocorre com partículas LÍQUIDAS. 
 
Vias de exposição 
 Três vias mais importantes: oral, dérmica e inalatória. Os agentes 
tóxicos sofrem modificação de acordo com a via de exposição. A via oral mais 
comum e que causa mais modificação, principalmente pelo pH, metabolismo e 
tipo de flora intestinal, mudando inclusive segundo o tipo de aparelho 
digestório, como os monogástricos e poligástricos. 
Velocidade de absorção ou constante de absorção (ka) 
É a velocidade com que o agente tóxico é transferido para o plasma. 
“A velocidade de transferência do agente tóxico para o plasma é proporcional 
à quantidade de agente tóxico disponível para absorção.” 
Via inalatória tem maior velocidade de absorção, seguida da oral e da 
dérmica. Além disso, diversos fatores influenciam a velocidade de absorção, 
como: 
 Capacidade de se dissolver: agente tóxico lipossolúvel se dissolve nas 
membranas das células e difundem-se facilmente. 
Superfície de absorção 
Perfusão tissular: alguns tecidos têm maior perfusão sanguínea 
(exemplo – coração, baço, fígado). 
Barreiras biológicas: hematoencefálica e placentária (vias específicas 
de serem ultrapassadas). 
Biodisponibilidade (F) 
 Descreve a extensão da absorção, ou seja, a quantidade da substância 
que atinge a circulação sistêmica e o local de ação. 
F = 1 injetáveis são 100% biodisponíveis, pois são administrados diretamente 
na corrente sanguínea. 
 
F < 1 incompleta – pode ocorrer por: dissolução incompleta do agente tóxico, 
passagem incompleta pelas membranas, biotransformação e o efeito de 
primeira passagem (no fígado). 
Distribuição 
 A transferência de toxicantes para tecidos é reversível. Por 
exemplo, o agente que está na circulação sanguínea é transferido para o tecido; 
por ser reversível, pode ir do tecido para a corrente sanguínea novamente. 
O agente tóxico chega à corrente sanguínea, há sua distribuição para 
todos os tecidos; inicialmente em maior concentração e velocidade nos com 
maior perfusão. Posteriormente, há equilíbrio em todo o organismo. 
Volume de distribuição aparente (Vd) 
 Volume hipotético para que o agente seja distribuído uniformemente. 
Vd pequeno: substância permanece mais tempo no plasma. 
Vd elevado: substância penetra mais rapidamente nos tecidos. 
Hidrossolubilidade 
 Substâncias hidrossolúveis distribuem-se mais facilmente para água 
corporal. Não têm muita afinidade por tecido adiposo ou SNC. Por exemplo o 
etanol, que não é distribuído para esses tecidos. 
Ligação com proteínas plasmáticas 
 As proteínas se ligam ao toxicante e o retem na circulação impedindo 
que atinja seu sítio de ação. As principais proteínas plasmáticas são: albumina, 
beta-globulina e alfa-1-glicoproteina ácida. 
 Forma livre x forma ligada: a forma livre é ativa e capaz de se 
deslocar até o sítio de ação tóxico; enquanto a forma ligada consiste nos 
reservatórios da forma inativa, não conseguindo atravessar membranas ate o 
sítio de ação. 
Observação: dois agentes tóxicos podem competir por proteínas no organismo, 
portanto algumas se ligam, mas outras não. Sendo assim, mais substância de 
forma livre/ativa estará disponível. 
Ligação com proteínas teciduais 
 Substancias com capacidade de se ligar a essas proteínas têm sua 
distribuição mais intensa. 
Lipossolubilidade 
 Toxicantes lipossolúveis têm sua concentração aumentada em tecidos 
adiposos e a bainha de mielina do SNC. 
Biotransformação 
 É a transformação química das substancias tóxicas dentro do 
organismo, a fim de que ocorra a eliminação. 
 Inicialmente, ocorre a formação de metabólitos que em geral são mais 
POLARES e menos lipossolúveis; assim, háfacilitação para que a substância 
seja dissolvida em água e eliminada via renal. Parte dos metabólitos podem ser 
menos ativos ou inativos comparados à substância original. 
Observação: alguns metabólitos podem ser tão ativos quanto à substância, 
porém com efeitos diferentes. Como o paracetamol em gatos, que não 
consegue ser degradado no fígado, causando efeito altamente tóxico para o 
animal. 
 
O FÍGADO 
 É o principal local de biotransformação, no fígado a principal 
organela é o retículo endoplasmático liso. A substância química passa pelo 
TGI, é absorvida e dirigida ao fígado pela veia porta, onde passa pelo efeito de 
primeira passagem e vai para o resto do organismo. 
 
Esterases plasmáticas 
 Presentes em outros tecidos e também auxiliam na metabolização de 
alguns intoxicantes. 
Reação de fase I 
 Converte agentes tóxicos em metabólitos por oxidação, redução ou 
hidrólise; ocorre geralmente no interior do REL. 
 A hidroxilação, processo básico, ocorre com a participação da enzima 
citocromo P450. Transforma as substâncias em mais polares. 
Reações de fase II 
Reações de conjugação, que envolvem o acoplamento entre agentes 
tóxicos, seus metabólicos e substratos endógenos (ác. Glicurônico, acetatos, 
radicais sulfatos e aminoácidos), levando ao aumento da 
HIDROSSOLUBILIDADE facilitando o transporte. 
Observação: alguns fatores interferem nessa reação; como fatores internos – 
idade, raça, espécie, doenças; e fatores externos – dieta e medicamentos. 
Eliminação 
 Ocorre em duas fases, iniciando na biotransformação, com a 
eliminação via conversão em metabólito. Ainda, pode ser excretado pelas 
fezes, urina, ar expirado, leite. 
Velocidade de eliminação: relacionada à capacidade dos órgãos de 
eliminar o toxicante da circulação e removê-lo do organismo via metabolismo 
de excreção. Além disso, à extensão que o agente tóxico permanece na 
circulação para a eliminação. 
Excreção renal 
 Principalmente para agentes polares e pouco lipossolúveis. Quando a 
ligação com proteínas plasmáticas for superior a 80% há impossibilidade do 
agente de atravessar a membrana. Substâncias com capacidade de penetrar o 
líquido tubular tem baixa taxa de excreção, pois é reabsorvido pelos néfrons. 
Excreção biliar 
 Ocorre pela via hepática. Principalmente substâncias de alto peso 
molecular e polaridade, e o agente não foi absorvido no intestino. Ocorre a 
conjugação com glicuronídeos. No intestino a beta-glicuronidase presente na 
flora intestinal transforma em substância lipossolúvel para ser absorvido 
novamente, sendo reabsorvido. 
Esse ciclo enterro-hepático é responsável pelo retardamento da 
excreção total dessas substâncias. 
Excreção pulmonar 
 Sem muitas considerações. 
Excreção pelo leite 
 O pH do leite é 6,4 a 6,8 que é muito similar ao pH do sangue; as 
substâncias básicas tendem a passar pela membrana lipídica por difusão, 
podendo prejudicar o bezerro que ingerir.