SISTEMA DE ENDOMEMBRANAS, LISOSSOMOS E PEROXISSOMOS (1)

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---------SISTEMA DE ENDOMEMBRANAS, LISOSSOMOS E PEROXISSOMOS---------
Sistema de Endomembranas
Introdução
Membranas internas originadas da invaginação da membrana plasmática.
Compartimentação do espaço interno.
Compostos por várias organelas: Retículo endoplasmático, envoltório nuclear, complexo de Golgi, endossomos e lisossomos.
As membranas destas organelas são constituídas por uma dupla camada lipídica similar à da membrana plasmática.
Retículo Endoplasmático
Funções comuns:
· Biossíntese de membranas celulares
· Segregação dos produtos sintetizados em suas membranas no interior de suas cavidades.
· Fornece suporte mecânico ao citosol.
1. Retículo Endoplasmático Rugoso (RER)
· Lâminas achatadas dispostas paralelamente;
· Ribossomos associados à membrana na forma de polirribossomos;
· Função específica: Síntese e processamento de proteínas que serão secretadas da célula ou irão compor a membrana plasmática, permanecer no interior do RE, ser transportadas para o complexo de Golgi ou formar lisossomos;
Observação: Ainda que os polirribossomos possam estar associados à membrana do retículo, também existem polirribossomos dispersos, livres no citoplasma, Estes são responsáveis pela síntese das proteínas que devem permanecer no citosol ou serem incorporadas no núcleo, mitocôndrias, cloroplastos ou peroxissomos.
· Efeito do peptídeo sinalizador na localização das proteínas → As proteínas que são sintetizadas nos polirribossomos ligados ao RER são marcadas com uma sequência de cerca de 20 aminoácidos, chamada sequência sinal (peptídeo sinalizador). Essa sequência é o primeiro segmento da cadeia polipeptídica a ser traduzido e é responsável por definir o local de destino dessas proteínas.
· Os dobramentos da cadeia polipeptídica são determinados pela sua sequência de aminoácidos, mas são facilitados por outras proteínas, chamadas chaperonas. Elas garantem o dobramento correto da cadeia polipeptídica, impedem a agregação e asseguram que pontes dissulfeto sejam estabelecidas entre os aminoácidos sulfatados.
· Bastante desenvolvido em células com síntese protéica ativa; células que se reproduzem em ritmo acelerado.
· PROCESSAMENTOS: 
Glicosilação → Glicoproteínas
Clivagens proteolíticas
Pontes dissulfeto (cisteína)
Enovelamento da cadeia
2. Retículo Endoplasmático Liso (REL)
· Rede de túbulos interligados;
· Origina-se do RER pela perda dos ribossomos;
· Não apresenta ribossomos associados a membrana;
· Funções específicas:
1) Síntese de lipídios;
2) Desintoxificação;
3) Metabolização de fármacos;
4) Metabolização da bilirrubina;
5) Participação na metabolização do glicogênio (Glicogenólise);
6) Armazenamento de cálcio.
 Nas membranas do retículo endoplasmático liso ocorre a síntese de praticamente todos os lipídios que compõem as membranas celulares, incluindo os fosfolipídios e o colesterol. Também é responsável pela síntese de triglicerídeos e esteróides.
 O organismo tem a capacidade de converter substâncias tóxicas, como herbicidas, desfolhantes, conservantes e corantes alimentares, medicamentos ou dejetos industriais, em substâncias inócuas ou de fácil excreção. Esse processo ocorre no fígado, na pele, nos rins e nos pulmões e dele participam o citocromo P450 e sua redutase. O citocromo P450 catalisa reações de Hidroxilação. A hidroxilação de um composto tóxico aumenta sua solubilidade em água e, consequentemente, facilita sua eliminação do corpo. A ingestão de fármacos que causam tolerância, como os barbitúricos (classe de ansiolíticos), promove aumento acentuado na quantidade de REL das células hepáticas e até o RER perde os ribossomos acoplados a membrana e transforma-se em REL. Nesses casos, ocorre um aumento tal na atividade enzimática do sistema de desintoxificação que há necessidade de doses maiores para promover o mesmo efeito obtido, inicialmente, com doses pequenas, pois uma parte considerável do fármaco é destruída ao passar pelo fígado (rápida metabolização).
 A glicose-6-fosfato obtida do glicogênio pela ação de enzimas citosólicas é transportada para o interior da cisterna do RE por um transportador específico encontrado na membrana. Uma vez na cisterna, a glicose-6-fosfatase remove o fosfato da glicose-6-fosfato, liberando glicose e fosfato inorgânico, que são transportados de volta para o citosol por dois transportadores diferentes. A glicose assim formada pode, então, deixar a célula por outro transportador. A glicose originada do glicogênio hepático contribui para a regulação da glicemia. Enquanto a glicose originada do glicogênio dos músculos, é praticamente totalmente utilizada como fonte de energia para a contração muscular, não contribuindo significativamente para a glicemia. “Lembrar que o fosfato impede que a glicose saia da célula”.
 O retículo endoplasmático liso é o principal reservatório de Ca2+ do citoplasma de células musculares e não musculares. Quando as células musculares estriadas são estimuladas pelos neurotransmissores liberados nas placas motoras, o Ca2+ sai do retículo sarcoplasmático pelos canais de cálcio e promove a contração das miofibrilas, levando à contração da célula muscular inteira. Cessado o estímulo, os íons Ca2+ são levados de volta às cisternas do retículo liso, por processo ativo, isto é, que consome energia do ATP.
· APLICAÇÃO MÉDICA → Glicogenose Tipo I (Doença de Von Gierke): Distúrbio metabólico caracterizado pela ausência da enzima glicose-6-fosfatase, acarretando na degradação incompleta e acúmulo de glicogênio. Os sintomas apresentados pelo paciente são decorrentes da carência de energia.
· Bastante desenvolvido nas células hepáticas, células renais, células musculares e nas gônadas. 
Complexo de Golgi
· Cisternas membranosas, achatadas e empilhadas → Dictiossomos.
· Face Cis → Convexa → Voltada para o RE → Face de entrada;
· Face Trans → Côncava → Voltada para a MP → Face de saída.
· Funções gerais: Armazenamento, transformação, empacotamento e secreção.
· Forma: o acrossomo (espermatozóide), a lamela média (vegetais) e os lisossomos.
· Bastante desenvolvido em células com secreção ativa.
· As membranas dos sáculos golgianos apresentam diferentes composições enzimáticas, refletindo diferenças de função entre eles.
· No complexo de Golgi, as macromoléculas sofre m modificações adicionais → Além das modificações que sofrem ainda no RE, logo após sua síntese, e que influem na sua forma tridimensional, as moléculas protéicas podem passar por outros tipos de alterações que levam ao estabelecimento de moléculas funcionais.
· Secreção constitutiva (contínua ou automática) → Menor quantidade →Ex: Secreção de colágeno pelos fibroblastos.
· Secreção regulada (sob demanda) →Maior quantidade → Ex: Liberação de hormônios ou neurotransmissores
· Na ausência de sinais específicos, as proteínas são transportadas para a membrana plasmática por um fluxo contínuo. Para serem desviadas da via de fluxo contínuo, as proteínas devem ser marcadas especificamente para outras destinações, tais como para os lisossomos, através da manose-6-fosfato.
· Receptores específicos encontrados na membrana da rede trans do Golgi, os MPR (do inglês manose phosphate receptor), reconhecem a manose-6-fosfato e as proteínas que carregam esses resíduos.
· Algumas proteínas são processadas no interior das vesículas de secreção. Um exemplo bastante conhecido é a transformação da pro-insulina em insulina, que ocorre nas células 13 das ilhotas de Langerhans do pâncreas.
· Vesículas:
Clatrina: Englobam proteínas sinalizadas pelo açúcar manose-6-fosfato → Enzimas digestivas.
Coatâmero I (COP I): Transporte retrógrado (Golgi → RE)
Coatâmero II (COP II): Transporte anterógrado (RE → Golgi)
Lisossomos
· Grupo polimorfo → Variedade de enzimas.
· Origem: “Brotam” do complexo de Golgi.
· Contém enzimas hidrolíticas responsáveis pela degradação de biomoléculas. Essas enzimas possuem atividade máxima em pH ácido, denominadas, por isso, hidrolases ácidas.
· Função geral: Digestão intracelular (heterofagia, autofagia, autólise, apoptose).
· Marcação molecular: Manose-6-fosfato(açúcar fosfatado) → Reconhecimento das hidrolases lisossômicas.
· APLICAÇÃO MÉDICA: 
MPS (Mucopolissacaridose): As mucopolissacaridoses pertencem a uma classe de doenças na qual os lisossomos são incapazes de digerir alguns mucopolissacarídeos ácidos da matriz extracelular, que é continuamente fagocitada. A reciclagem da matriz extracelular é um processo essencial para o normal desenvolvimento de alguns tecidos, como, por exemplo, o tecido ósseo. Os substratos fagocitados e não digeridos se acumulam nos lisossomos, formando grandes inclusões nas células dos pacientes. Principais características: Baixa estatura, problemas articulares, disfunção motora e defeitos cardíacos.
Doença de Pompe: Insuficiência de α-glicosidade-ácida, acarretando em acúmulo de glicogênio. Carência de energia.
Peroxissomos
· Origem: REL + Proteínas importadas
· Função geral: Desintoxificação
· Grande quantidade: Fígado e rim
· Funções específicas:
1) Degradação do peróxido de hidrogênio (H2O2), por meio da enzima catalase.
2) Degradação de radicais livres.
3) β-oxidação inicial de ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML)
4) Síntese de plasmalogênio → Forma a bainha de mielina
· APLICAÇÃO MÉDICA: Adrenoleucodistrofia – ALD (“Doença de Lorenzo”)
Doença ligada ao cromossomo X
Ausência da enzima responsável pela translocação de AGCML.
Não ocorre reciclagem de ácidos graxos → Acúmulo no citoplasma e, posteriormente, no sangue.
Não ocorre reposição da bainha de mielina → Neurodegeneração