Genética Médica e Malformações congênitas

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Genética Médica e Malformações congênitas
Prof. Itairan da Silva Terres
Faculdade de Medicina da Unidavi
Conferências
Unidade Curricular de Concepção e Formação do Ser Humano
T7 – 2020/2
O gene
DNA, a molécula da vida
Trilhões de células
Cada célula contém:
46 cromossomos humanos, organizados em 23 pares
2 m de DNA
Aproximadamente 3 bilhões de pares de DNA por conjunto de cromossomos, contendo as bases Adenina (A), Timina (T), Citosina (C) e Guanina (G)
Aproximadamente 20.000 a 25.000 genes codificam proteínas que realizam a maior parte das funções vitais
Cariótipo humano normal
Conceitos em Genética
Gene: sequência de nucleotídeos que configura a
unidade básica funcional da hereditariedade 
Expressão do Gene: cópia de RNA - formação de
proteína - execução de suas funções
Genótipo - sequência genética responsável por alguma
característica ou traço 
Fenótipo - expressão física da sequência genética
Conceitos em Genética - Mutação
Genes de um cromossomo humano que estão associados a doenças quando mutados
Malformações congênitas
“... todo defeito na constituição de algum órgão ou conjunto de órgãos que determine uma anomalia morfológica estrutural presente no nascimento devido a causa genética, ambiental ou mista" (OPAS, 1984)
Malformações congênitas
Estima-se que 303.000 neonatos morram até 4 semanas após o parto devido a anomalias congênitas
Podem contribuir para a incapacidade a longo prazo, com impactos significativos em indivíduos, famílias, sistemas de saúde e sociedades
As anomalias congênitas graves mais comuns são:
defeitos cardíacos
defeitos do tubo neural
síndrome de Down
Malformações congênitas
Podem ser o resultado de um ou mais fatores genéticos, infecciosos, nutricionais ou ambientais, geralmente é difícil identificar as causas exatas
Algumas anomalias congênitas podem ser evitadas. A vacinação, ingestão adequada de ácido fólico ou iodo através da fortificação de alimentos básicos ou suplementação e cuidados pré-natais adequados são apenas três exemplos de métodos de prevenção.
Malformações congênitas - causas
Anormalidades genéticas
Fatores ambientais
Multifatorial (fatores genéticos + ambientais)
50 a 60% causa desconhecida
Defeitos congênitos causados por fatores genéticos
Genes mutantes – 1/3 dos defeitos
Aberrações cromossômicas em 6 a 7% dos zigotos
A maioria dos embriões com defeitos maiores sofre aborto espontâneo até a 6ª semana de gestação
Anormalidades cromossômicas são encontradas em 50 a 60% dos embriões abortados espontaneamente
Doenças monogênicas
1 gene afetado (genótipo) causa a alteração na síntese de determinada proteína, levando às alterações patológicas (fenótipo)
Exemplos:
Anemia falciforme (ou depranocitose)
Fibrose cística
Doença de Batten
Doença de Huntington (cromossoma 4)
Síndrome de Marfan
Hemocromatose
Deficiência de alfa-1 antitripsina
Distrofia muscular de Duchenne
Síndrome do X Frágil
Hemofilia A
Fenilcetonúria
MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) 
Anemia falciforme
Gene HBB – lócus 11p15.5
Anemia falciforme
começo da sequência
Sequência de DNA
Anemia falciforme
começo da sequência
Sequência de DNA
Sequência de aa
Anemia falciforme
começo da sequência
Hemácias normais
Sequência de DNA
Sequência de aa
Anemia falciforme
começo da sequência
Hemácias normais
Sequência de DNA
Sequência de aa
Sequência de DNA
Anemia falciforme
começo da sequência
Hemácias normais
Sequência de DNA
Sequência de aa
Sequência de DNA
Anemia falciforme
começo da sequência
Hemácias normais
Hemácias falcizadas
e
A mudança na sequência de aminoácidos faz que as moléculas de hemoglobina cristalizem quando os níveis de oxigênio sanguíneo estão baixos. Como resultado as hemácias ficam em forma de foice e ficam presas nos pequenos vasos sanguíneos
Sequência de DNA
Sequência de aa
Sequência de DNA
Sequência de aa
Anemia falciforme
Balanço gênico
Aspecto quantitativo da expressão gênica  desequilíbrio pode provocar doença  mutação gênica que tem aspecto qualitativo na patogênese
Maioria dos genes do genoma são presentes em pares
Exceção os do cromossomo X, em que apenas 1 gene se expressa (os genes do outro X são inativados)
A dosagem relativa dos genes é crítica ao desenvolvimento normal. 
1 ou 3 genes leva a disfunção para os genes que habitualmente são expressos em 2
0 ou 2 genes leva a disfunção para os genes que habitualmente são expressos em 1 (cromossomo X)
Gametogênese
Não disjunção na meiose I ou na meiose II
Aberrações cromossômicas numéricas
Heteroploidia (qualquer número de cromossomos  46 no humano)
Euploidia – um múltiplo exato do número de cromossomos haplóide (no humano = 23)
Diploidia – número normal de cromossomos = 46 no humano
Triploidia = 69 cromossomos no humano
Tetraploidia = 92 cromossomos no humano
Aneuploidia - qualquer número de cromossomos não múltiplo do número haplóide
Monossomia (1 cromossomo em lugar de 1 par) – são mais graves que as trissomias, só monossomia do X (45, X) é viável
Trissomia (3 cromossomos em lugar de 1 par) - são viáveis para os cromossomos 13, 18, 21, X e Y
Alterações cromossômicas estruturais
Resultam da quebra, recombinação ou troca de posição de porções do cromossomo, seguidos por reconstituição em uma combinação anormal
Presentes em ± 1/375 neonatos
Balanceadas – se o material cromossômico compõe o genoma normal
Imbalanceadas – se há excesso ou falta de material (± 1/1600 neonatos)  fenótipo anormal por deleção ou duplicação (ou ambos) de múltiplos genes  trissomias ou monossomias parciais
Mosaicismo
Aneuploidias
Gislaine, 15 anos
Vem a consulta com a mãe, relato de amenorréia primária.
Ao exame físico você não percebe fácies característico, mas apresenta mamas e pelos pubianos em estágio 2 de Tanner
A paciente tem baixa estatura importante, 140 cm
Qual a sua hipótese diagnóstica?
Como pode confirmar esta hipótese?
Monossomia do X, 45, X/Síndrome de Turner
1/2500 meninas nascidas vivas. 
99% das gestações 45, X leva a aborto espontâneo
Ao nascer podem apresentar linfedema das mãos e pés, pregas ou pele redundante na nuca
Pescoço alado, mamilos invertidos, hipertelorismo mamário, 4º metacarpo e metatarso curtos
Baixa estatura
Anomalias cardíacas  coarctação da aorta
Disgenesia gonadal  amenorréia primária, ausência de desenvolvimento de caracteres sexuais secundáarios
Isaías, 27 anos
Vem paciente com a esposa, encaminhados por ginecologista, história de casal infértil. Não tem queixas sexuais, relata puberdade de evolução normal
Ao exame alta estatura, poucos pelos faciais, distribuição triangular dos pelos pubianos, ginecomastia bilateral
Volume testicular ± 1 ml bilateral
Qual o diagnóstico provável?
Como você espera encontrar os níveis de testosterona, LH e FSH?
X adicional, 47, XXY/Síndrome de Klinefelter
1/500 meninos nascidos vivos
Aumento da estatura e da envergadura
Testículos pequenos e firmes, azoospermia, hipogonadismo
Puberdade no tempo normal, redução dos pelos faciais
Intelecto normal ou variados graus de deficiência
Apresentações com 3, 4 ou 5 cromossomos X, maiores déficits de QI
Sara, 3 anos
Mãe traz relatando que a criança está com desenvolvimento atrasado, demorou para caminhar e fala muito poucas palavras.
Ao exame você percebe um fácies característico, e baixa estatura, também algumas alterações nas mãos e pés da criança
Qual a sua hipótese diagnóstica?
Que exame poderia confirmá-la?
Haveria uma possibilidade de fazer este diagnóstico pré-natal? Como?
Trissomia do 21/Síndrome de Down
Trissomia do 21, (47,XX,+21 ou 47,XY, +21) 
/Síndrome de Down
1/700 nascidos vivos, risco aumenta com aumento da idade materna (1/25 em mães >45 anos)
5% translocação do braço longo do cromossomo 21 para o 14  t(14;21) ou 22  t(22;21)
Deficiência cognitiva, retardos motor e de linguagem
50% tem malformações cardíacas (defeito do septo ventricular, canal atrioventricular)
Aumento da frequênciade hipotireoidismo e diabetes
Envelhecimento acelerado  expectativa de vida 55 anos
Trissomia do 21, (47,XX,+21 ou 47,XY, +21) 
/Síndrome de Down
Occipício achatado, microcefalia e pescoço curto com pele redundante na nuca
 Boca geralmente permanece aberta com a língua saliente e enrugada que não tem a fissura central.
Mãos curtas e largas com uma única prega palmar transversa. Os dedos costumam ser curtos, com clinodactilia (curvatura) do 5º dedo, quase sempre com apenas 2 falanges. 
Pés podem ter um amplo espaço entre o 1º e o 2º pododáctilos (pododáctilos da sandália), com um sulco plantar que frequentemente estende-se dorsalmente.
Trissomia do 21 (47,XX,+21 ou 47,XY, +21) /Síndrome de Down
 Translucência nucal – Ultrassonografia 11s a 13s6d
Trissomia do 13 (47,XX,+13 ou 47,XY, +13) 
Síndrome de Patau
1/10000 nascidos vivos, risco aumenta com aumento da idade materna 
Neonato PIG
Anomalias da linha média
Holoprosencefalia
Lábio leporino/fenda palatina
Microftalmia, colobomas (fissuras) da íris e displasia da retina
Orelhas malformadas e de implantação baixa
 Prega palmar transversal única, polidactilia e unhas das mãos estreitas hiperconvexas 
Dextrocardia frequente, 80% malformações cardíacas
Criptorquidia/anormalidades escrotais
Útero bicorno
Retardo mental grave
Alta taxa de mortalidade neonatal/infantil, menos de 10% sobrevive 1 ano, trissomias parciais e mosaicismos tem melhor prognóstico
Trissomia do 18 (47,XX,+18 ou 47,XY, +18) 
Síndrome de Edwards
1/6000 nascidos vivos, risco aumenta com aumento da idade materna 
História pré-natal de baixa movimentação fetal e polidrâmnio, placenta pequena e artéria umbilical única
PIG, hipotonia, hipoplasia da musc. esquelética e da gordura
Choro fraco e pouca resposta aos sons
Fissuras palpebrais curtas e boca e mandíbula pequenas
Microcefalia, occipício proeminente, orelhas malformadas com implantação baixa
Punhos cerrados com o dedo indicador geralmente sobrepondo-se ao 3º e ao 4º dedos
Pé torto
Cardiopatias congênitas graves
Anomalias diafragmáticas, pulmonares e do trato GI
Mortalidade>50% na 1ª semana, <10% sobrevive 1º ano
Retardo mental grave
Epigenética
“Acima da genética”
Genoma - fixo, rígido, mudanças pela evolução e
mutações
Epigenoma - dinâmico, fluido, influenciável pelo meio 
Marcadores epigenéticos
São fundamentais para definir a especialização celular
Células com o mesmo genoma tem funções diferentes e sintetizam diferentes proteínas
Histonas
Octâmeros de proteínas envolvidos em DNA. Consistem em duplicatas de quatro histonas principais (H2A, H2B, H3 e H4). nucleossomo
Histonas
O principal mecanismo envolvido são a metilação, desmetilação, acetilação e desacetilação nas caudas das histonas H3 e H4
Histonas
Estas reações fazem a função de uma “etiqueta” que ordena a interrupção da translação do gene, suprimindo a sua função, ou, inversamente, liberando a translação.
Fatores ambientais
Estas reações podem ser influenciadas por fatores ambientais, modificando a função celular
Isto está envolvido na patogenia de formas de câncer, doenças endócrinas e metabólicas
Fatores ambientais
Na exposição a estes fatores ambientais, estas sinalizações epigenéticas podem ser transferidas ao feto
Fatores ambientais
Estes estímulos ambientais podem ainda causar mudanças epigenéticas nas células reprodutivas da filha não nascida, podendo transmiti-las, desta forma para 2 gerações
Marcadores epigenéticos
podem ser reversíveis
• Estilo de vida
• Alimentação correta
• Evitar cigarro, álcool, drogas…
• Cuidados na gestação e antes de engravidar…
Modificam marcadores epigenéticos! 
Teratogenicidade
Malformações induzidas pela talidomida
Teratogenicidade
Teratógenos: qualquer agente capaz de produzir ou aumentar a incidência de uma anomalia congênita na população.
Princípios da teratogenicidade:
Períodos críticos do desenvolvimento
Dose do medicamento, do composto químico ou da radiação
Genótipo (constituição genética do embrião)
Como os primórdios de todas as estruturas internas e externas essenciais são formados durante o período embrionário, a fase compreendida entre a quarta e a oitava semanas constitui o período mais crítico do desenvolvimento. 
Distúrbios do desenvolvimento neste período podem originar grandes malformações congênitas do embrião.
Risco de defeitos congênitos durante a organogênese
Períodos críticos no desenvolvimento pré-natal humano
Durante as 2 primeiras semanas de desenvolvimento o embrião geralmente não é suscetível a teratógenos, ele lesa todas ou a maior parte das células, resultando na morte do embrião, ou lesa poucas células e permite a recuperação do concepto. 
Nos períodos altamente sensíveis podem ser produzidos os defeitos congênitos maiores. 
Nos estágios menos sensíveis podem ser induzidos os defeitos menores.
Síndrome da hidantoína (fenitoína) fetal
Síndrome alcoólica fetal
Vírus da rubéola determinando catarata congênita
Sífilis congênita
Zikavirus  Microcefalia
Síndrome da banda amniótica – causa mecânica de anomalia congênita
Obrigado!