Farmacocinética: ADME e transporte por membrana

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Sub 7 – Aula 1: Farmacocinética
· ADME: Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção.
· Processos de transporte por membrana
Membrana biológica: bicamada lipídica com proteínas ancoradas na parte externa ou de forma transmembrana; moléculas de colesterol entremeadas por essa estrutura.
A maioria dos fármacos tem características lipofílicas para facilitar o transporte passivo (difusão simples e facilitada) dele para que seja absorvido sem gasto de energia. 
Fatores físico-químicos envolvidos no transporte dos fármacos através das membranas: peso molecular; conformação estrutural; grau de ionização; lipossolubilidade relativa dos seus compostos ionizados e não ionizados.
O grau de ionização da molécula para facilitar o transporte deve ser baixo (forma molecular), tal fator sofre influência do pH e eletrólitos fracos.
A maioria dos fármacos consistem de ácidos e bases fracas na forma:
· Ionizada: não atravessam as membranas;
· Não ionizada: são lipossolúveis e penetram com facilidade as membranas.
A distribuição transmembrânica é determinada pelo pKa da droga e o pH do meio.
A equação de Henderson-Hasselbach possibilita prever a taxa de absorção de um fármaco – taxa de ionização.
Para uma base fraca, a equação de ionização é: BH+ <-> B + H+
O pKa é dado por: pKa = pH + log [BH+] – log [B]
Quanto maior [B] maior a absorção
Para um ácido fraco, a equação de ionização é: AH <-> A- + H+
O pKa é dado por: pKa = pH + log [AH] – log [A-]
Quanto maior [A-] menor a absorção
Absorção: Transferência do fármaco do seu local de administração para o compartimento central e a amplitude com que isto ocorre.
Biodisponibilidade: porcentagem na qual uma dose do fármaco chega ao seu local de ação (após passar as barreiras de membrana) ou a um líquido biológico a partir do qual o fármaco chegou ao seu local de ação.
Vias de administração: são estruturas orgânicas com as quais o fármaco toma contato para penetrar no organismo a fim de exercer seu efeito. Influenciam as propriedades relacionadas a ADME. A escolha da via deve considerar: o tipo de ação desejada; rapidez de ação; natureza do medicamento.
Distribuição: depois da absorção ou administração sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os líquidos intersticiais e intracelulares. Fatores fisiológicos e propriedades físico-quimica do fármaco que determinam no sucesso da distribuição: débito cardíaco; fluxo sanguíneo regional; permeabilidade capilar; volume tecidual. 
Metabolismo: a biotransformação submete o fármaco a reações químicas, geralmente mediadas por enzimas, que o convertem em composto diferente do originalmente administrado. Se processa sobretudo no fígado (também ocorrendo em pulmões, mucosa intestinal, rins, pele, placenta) – carrega eletricamente o fármaco para que ele, ao passar pelos túbulos renais, não seja reabsorvido.
Objetivo: Aumentar a hidrossolubilidade do fármaco para ser excretado.
Fase I (funcionalização): criar na molécula uma região que tenha um composto com agrupamentos OH- (zona de gatilho). Age sobre substâncias apolares (de difícil eliminação); reações de oxidação, redução ou hidrólise; compostos mais reativos ou tóxicos; ocorre no citocromo P450 (fígado).
Fase II: adicionar uma substância que confere hidrossolubilidade ao composto final; reações de conjugação; inativação (torna o composto polar e passível de eliminação); glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil e glutationa.
obs: o composto intermediário pode ser hepatotóxico caso não seja conjugado.
obs: a morfina é uma exceção, ou seja, pode continuar com efeito (intensificado se o glicuronídio for adicionado no carbono 6) ou não (se o glicuronídio for adicionado no carbono 3) mesmo após a fase II.
Indução x Inibição enzimática (antagonismo farmacocinético): modificação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico, alterando:
· Velocidade de biotransformação hepática da droga;
· Velocidade de produção dos metabólitos;
· Depuração plasmática da droga;
· Meia-vida sérica da droga;
· Concentrações séricas da droga livre e total;
· Efeitos farmacológicos se os metabólitos.
Excreção: os compostos são removidos do organismo para o meio externo. Os sítios de excreção denominam-se emunctórios e incluem rins, pulmões, fezes, secreção biliar, suor, lágrimas, saliva e leite materno. Afora os pulmões para os fármacos gasosos ou voláteis, os demais sítios são quantitativamente menos importantes.
· Excreção renal: inclui três processos independentes – filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
obs: apenas a forma livre do fármaco é filtrada no túbulo renal. Chega pela arteríola aferente e volta pela arteríola eferente, seguindo pelo capilar peritubular para alcançar o túbulo renal por meio do processo de secreção (difusão direta).
Fluxo sanguíneo renal, a taxa de filtração glomerular e a ligação do fármaco às proteínas plasmáticas afetam a quantidade de fármaco que penetram pela cápsula.
· Excreção biliar e fecal: alguns fármacos são secretados pelo fígado na bile por intermédio de membros da superfamília de transportadores do conjunto de ligação do ATP (ATP binding cassette). Como o ducto biliar desemboca no trato GI no duodeno, esses fármacos devem passar por toda a extensão do intestino delgado e do intestino grosso antes de serem eliminados. Circulação êntero-hepática (é desconjugada pelas glicuronidases, podendo aumentar o tempo de ação, já que volta para ser metabolizada).