Resumo Geral Farmaco (by Jassa)

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FMABC

Renato Osugi

07/11/2020

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Farmacologia Geral

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FARMACOLOGIA - Jassunção
Parkinson e Alzheimer

A. DOENÇA DE PARKINSON
A doença teve, nas últimas décadas, um aumento considerável do número de
diagnósticos, o que se relaciona com o aumento da longevidade da população. O
quadro clínico basicamente envolve alterações motoras: tremor involuntário (em geral
unilateral – início da doença), rigidez muscular, bradicinesia (dificuldade em iniciar os
movimentos), postura modificada, alteração da fala e dificuldade na deglutição. Cerca
de 80% dos pacientes também apresenta depressão.
A fisiopatologia do Parkinson ocorre pela degeneração de neurônios da via
nigroestriatal, que liberam dopamina no corpo estriado, onde ela modula (diminui) a
liberação de acetilcolina. Assim, a doença é caracterizada por uma diminuição de
dopamina e por um aumento de acetilcolina, o que caracteriza todas as alterações
motoras. A causa da lesão específica desses neurônios ainda é desconhecida, mas o
tratamento se dá pela correção das alterações provocadas, através da diminuição da
acetilcolina e aumento da dopamina. Pode ser feito de três maneiras:
1. Levoterapia
Padrão ouro do tratamento para pacientes com mais de 65 anos, com elevado
grau de incapacitação motora – provoca melhora efetiva de todos os sintomas
motores, principalmente rigidez muscular e bradicinesia. Em pacientes mais jovens
(com menos de 65 anos), o uso não é recomendado (exceto em quadros graves).
A dopamina não consegue atravessar a BHE, e por isso é administrada a
levodopa (ou L-DOPA), precursora da dopamina, que tem essa capacidade. No SNC, a
L-DOPA sofre ação da enzima dopa-descarboxilase (DDC) e é convertida em dopamina,
aumentando os seus níveis. Entretanto, a DDC é expressa tanto no SNC quanto na
periferia e, assim, se for administrada sozinha, grande parte da L-DOPA é convertida
em dopamina antes de chegar ao SNC, e perde o seu efeito no tratamento do
Parkinson. É por isso que a levoterapia envolve a associação de L-DOPA com inibidores
periféricos da DDC (sem ação central), que são a Carbidopa e a Benserazida (Prolopa®).
Isso aumenta a formação de dopamina central e evita efeitos adversos periféricos da
dopamina (cardiovasculares e gastrointestinais).
Apesar da melhora dos sintomas, podem ocorrer efeitos adversos (a curto
prazo) e outras condições clínicas (a longo prazo – principalmente quando se inicia o
tratamento tarde). Os efeitos adversos decorrentes do aumento de dopamina são
náuseas e vômitos (no reflexo do vômito), alucinações (no sistema límbico) e arritmias
(periferia). As condições clínicas são:
CONDIÇÃO CLÍNICA SINTOMAS
Efeito On-Off
Flutuações motoras – alternância entre períodos com perda súbita de
movimento, rigidez e bradicinesia (Off) e períodos de melhora (On).
Discinesias tardias e de
pico de dose
Movimentos contorcionais involuntários (orofaciais, mastigatórios e de
membros) por dessensibilização de receptores dopaminérgicos.
Demandam redução da dose, ou associação com outros fármacos.
Delayed-On
Demora na resposta. Ocorre pela medicação próxima a refeições com
proteínas, que competem com L-DOPA por carregador na absorção.
Deterioração de término
de dose
Piora do quadro por encurtamento do beneficio terapêutico de cada
dose – necessária a administração do fármaco em intervalos curtos, sem
aumentar o montante total da dose diária (liberação prolongada).
Estado “freezing” Bradicinesia e rigidez. Demanda aumento da dose e acompanhamento.
2. Intensificadores da transmissão dopaminérgica
A Amantadina, os inibidores da MAO-B e os agonistas D2 podem ser usados em
monoterapia para quadros leves ou associados à levoterapia (redução das flutuações
motoras). Os inibidores da COMT só são utilizados em associação à levoterapia. Todos
possuem os mesmos efeitos adversos da levoterapia.
• Amantadina: antiviral com leve ação dopaminérgica.
• Inibidores da MAO-B (IMAO-B): promovem redução da degradação da
dopamina. Selegilina e Rasagilina realizam inibição irreversível da enzima.
• Agonistas D2: Pramipixol, Ropirinol e Rotigotina (adesivo transdérmico). O
uso não é recomendado em pacientes
com transtornos psicóticos.
• Inibidores da COMT: Entacapona (mais
utilizada – atua apenas na COMT
periférica) e Tolcapona (hepatotóxica).
3. Anticolinérgicos
Possuem a única finalidade de aliviar os tremores, através do antagonismo de
receptores muscarínicos no corpo estriado, reduzindo assim a atividade da
acetilcolina. O Biperideno é o mais utilizado. Os efeitos adversos são decorrentes do
bloqueio dos receptores colinérgicos: confusão mental, sonolência, constipação
intestinal, retenção urinária e borramento visual. Indicados para pacientes jovens
(com menos de 60 anos), contra-indicados para maiores de 70 anos e pacientes com
demência, pois pode causar um quadro psicótico – pacientes com Parkinson podem
desenvolver quadros relacionados à perda funcional de outras áreas do SNC
(depressão, demência etc.).
B. DOENÇA DE ALZHEIMER
É a doença neurodegenerativa mais comum da atualidade, causa líder de
incapacitação entre pessoas mais de 60 anos. É a principal causa de demência (declínio
progressivo e irreversível da capacidade intelectual). O quadro clínico envolve
sintomas cognitivos e comportamentais, de evolução gradual (estágios leve,
moderado e avançado). Os sintomas cognitivos são:
• Perda progressiva da memória: recente, que evolui para a de longo prazo.
• Afasia: alterações da linguagem.
• Apraxia: incapacidade de reconhecer automaticamente tarefa a ser executada.
• Agnosia: incapacidade de reconhecer e identificar objetos.
• Diminuição ou pobreza de julgamento.
• Desorientação: confusão com o tempo e com lugares.
• Dificuldade no planejamento e na solução de problemas cotidianos.
• Incapacidade de aprender coisas novas ou lidar com situações inesperadas.
• Incapacidade de pensar e fazer cálculos simples.
Os sintomas comportamentais são:
• Irritabilidade e intolerância.
• Desinibição social: incapacidade de julgamento (ex.: hipersexualidade).
• Falta de cooperação.
• Perambulação: especialmente no final da tarde e à noite.
• Redução da capacidade funcional: incapacidade de cuidar de si mesmo.
A fisiopatologia do Alzheimer ocorre pela degeneração dos neurônios
colinérgicos subcorticais que inervam o córtex (cognição) e o hipocampo (memória),
com redução drástica de acetilcolina nesses locais, e também pela alteração das vias
do glutamato no córtex e no sistema límbico (emoções), com neurotoxicidade causada
pelo excesso de glutamato – as vias colinérgicas e glutamatérgicas centrais são
envolvidas nos processos de memorização. Ocorre atrofia acentuada do córtex
cerebral (perda de massa – aumento dos sulcos e dos ventrículos). É mais agressiva
que o Parkinson porque acomete todo o córtex (principalmente pré-frontal e frontal).
O tratamento farmacológico tem como base anticolinesterásicos e
antagonistas do receptore NMDA (receptor de cálcio regulado por glutamato) para
glutamato, que promovem melhora apenas dos sintomas cognitivos (o tratamento dos
sintomas psiquiátricos e comportamentais se dá por antidepressivos e antipsicóticos,
evitando-se o uso daqueles com efeito anticolinérgico).
1. Anticolinesterásicos
Os principais são a Donepezila, a Rivastigmina e a Galantamina. Promovem
inibição reversível da enzima acetilcolinesterase, diminuindo a degradação da
acetilcolina e aumentando a sua oferta sináptica, melhorando a transmissão
colinérgica no córtex e hipocampo. Indicados em monoterapia nos estágios leve e
moderado, e em associação à Memantina no estágio grave.
Os efeitos adversos são resultantes das ações periféricas da acetilcolina:
náuseas, vômito, diarreia, incontinência urinária, salivação e sudorese. Outros menos
recorrentes são: anorexia, perda de peso, tonturas, insônia, sonhos vívidos, cefaleia,e
alucinações.
2. Antagonistas do receptor NMDA para glutamato
No receptor NMDA neuronal há um sítio de ligação para o glutamato, que
quando se liga promove a sua ativação, com um influxo de cálcio para o neurônio, o
que contribui para a melhora na memorização e no aprendizado – processo fisiológico
que ocorre no córtex e hipocampo. Com a evolução do Alzheimer, ocorre
hiperexcitação do receptor NMDA por hiperatividade do glutamato, com estimulação
excessiva do receptor, o que leva à sobrecarga de cálcio dentro do neurônio. Isso
promove a ativação da apoptose, com morte neuronal.
O principal fármaco antagonista (não-competitivo – sítios diferentes) do
receptor NMDA para glutamato é a Memantina, que impede a sua ativação
excitotóxica – preserva a ativação fisiológica durante o processo de formação da
memória e do aprendizado. É indicado em monoterapia nos estágios moderado e
grave, ou no estágio leve quando os anticolinesterásicos são contra-indicados. Como
efeitos adversos apresentam sonolência, tontura, cefaleia, constipação e níveis
elevados de enzimas hepáticas.
FARMACOLOGIA - Jassunção
Introdução à Psicofarmacologia

A psicofarmacologia estuda os fármacos que
modulam a neurotransmissão no sistema nervoso
central. Fisiologicamente, o circuito neurológico do
organismo atua com todas as neurotransmissões em
sincronia. Entretanto, podem ocorrer alterações
nos circuitos que geram dessincronia, o que pode
acarretar em transtornos psiquiátricos, doenças
neurológicas e doenças neurodegenerativas. O
tratamento destes quadros se dá pelos
psicofármacos, que normalizam os circuitos
disfuncionais, sincronizando-os. As suas ações
nestes transtornos ocorrem principalmente pela
modulação dos seguintes neurotransmissores:
serotonina (5HT), noradrenalina (NA), dopamina
(DA), acetilcolina e GABA.
No SNC, o principal tipo de sinapse é a química, pelo fato de envolver passagem
de neurotransmissor do neurônio pré-sináptico para o pós-sináptico. O receptor do
neurônio pós-sináptico pode ser excitatório, dando continuidade ao potencial de ação
(pela despolarização do neurônio pós-sináptico), ou inibitório, bloqueando o potencial
de ação (pela hiperpolarização
do neurônio pós-sináptico).
Com raras exceções, o
término do efeito dos
neurotransmissores se dá por
receptação neuronal através de
proteínas transportadoras.
Depois da recaptação, podem
sofrer rearmazenamento nas
vesículas sinápticas ou
degradação por enzimas
específicas do citoplasma
neuronal. Os psicofármacos
podem atuar nos receptores
pós-sinápticos ou nas proteínas
transportadoras.
NEUROTRANSMISSOR
TRANSPORTADOR
(RECAPTAÇÃO)
ENZIMA
(DEGRADAÇÃO)
5HT SERT
MAOA
NA NAT/NET
DA DAT MAOB

TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS
• Esquizofrenia
• Transtornos depressivos
(depressão/transtorno bipolar)
• Transtornos de ansiedade
(Pânico/TAG/TOC/TET/Fobia social)
DOENÇAS NEUROLÓGICAS
• Epilepsia
• TDAH
• Autismo
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
• Alzheimer
• Parkinson
FARMACOLOGIA - Jassunção
Hipnoanalgésicos

Os hipnoanalgésicos não são considerados psicofármacos porque são opióides.
“Hipno” remete a indução do sono, enquanto “analgésico” é aquilo que promove alívio
da dor sem promover perda da consciência. O ópio é obtido da planta papoula (Papaver
somniferum), sendo composto por mais de vinte alcalóides naturais, entre eles a
morfina e a codeína. Opiáceo é tudo aquilo que é derivado da morfina. Opióide é toda
substância endógena ou exógena (fármacos) que se liga aos receptores e tem efeito
semelhante ao da morfina.
A dor possui dois componentes: o sensorial – nocicepção (percepção e
discriminação do estímulo nocivo, objetiva) e o emocional (experiência desagradável
que acompanha a nocicepção, subjetiva e pessoal). Os opióides aliviam ambos os
componentes, diferenciando-se dos analgésicos não opióides, que só aliviam o
sensorial.
A nocicepção é o conjunto de eventos neurais através do qual os estímulos
nocivos são detectados, através do seguinte caminho (da periferia para o SNC): um
nociceptor (terminação nervosa sensível à dor) converte o estímulo doloroso em
impulso nervoso, conduzido até a medula espinal por uma fibra nociceptiva (1º
neurônio), que pode ser uma fibra Aδ (para dor aguda), cujo neurotransmissor é o
glutamato, ou do tipo C (para dor crônica), cujo neurotransmissor é a substância P. Na
medula, ocorre sinapse com um 2º neurônio, que segue até o tronco cerebral, onde faz
sinapse com um 3º neurônio, que segue para o tálamo
e córtex somatossensorial, onde se discrimina o
estímulo como dor. Tanto o glutamato quanto a
substância P estimularão o 2º neurônio,
despolarizando-o e permitindo a transmissão do
impulso nervoso. Para que a dor seja transmitida do
nociceptor para o SNC deve haver despolarização da
fibras Aδ/tipo C, liberação dos neurotransmissores
glutamato/substância P e despolarização do 2º
neurônio. Impedindo-se algum desses eventos, não
ocorre condução da dor.
O sistema de modulação supramedular da dor
é descendente (do SNC para a periferia). Na Área
Periaquedutal Cinzenta do mesencéfalo são produzidas
e liberadas encefalinas (opióides endógenos), que
estimulam uma segunda área chamada Núcleo Magno
da Rafe, entre a ponte e o bulbo. Então, os neurônios
estimulados da Rafe liberam serotonina na medula,
onde, no corno dorsal, estimula um grupo neuronal
chamado Complexo Inibitório da Dor que, quando
estimulado, também libera encefalinas, que aqui
possuem papel inibitório, atuando tanto no 1º
neurônio (Aδ ou do tipo C, impedindo a liberação de
glutamato e de substância P) quanto no 2º neurônio
(causando hiperpolarização). Assim, a condução do
estímulo doloroso para o córtex somatossensorial é impedida – este é o sistema
endógeno de analgesia. Os fármacos opióides possuem o mesmo mecanismo de ação.
Os receptores opióides
dividem-se em três tipos: κ
(KOR), μ (MOR) e δ (DOR). Ο
mais importante, responsável
pelos efeitos terapêuticos e
adversos dos fármacos, é o
receptor μ, principal alvo
molecular dos opióides. Todos os
receptores são acoplados à
proteína Gi (inibitórios), e são localizados tanto no 1º quanto no 2º neurônio.
Os fármacos opióides são agonistas de receptores μ, imitando os efeitos das
encefalinas. Eles aliviam dor moderada a grave, promovendo conforto e reduzindo a
ansiedade – alteram a nocicepção e o componente emocional. Dividem-se em:
• Agonistas fortes: Morfina, Metadona, Fentanila;
• Agonistas moderados: Codeína, Oxicodona, Difenoxilato, Loperamida;
• Agonistas parciais: Buprenorfina;
• Agonista fraco: Tramadol;
• Antagonistas: Naloxona e Naltrexona (utilizados em intoxicação – overdose).
As suas ações ocorrem tanto na medula quanto no encéfalo. Na medula, o
mecanismo de ação se dá pela ativação de receptores μ nos neurônios do corno dorsal.
No 1º neurônio (fibras Aδ ou do tipo C), fecham canais de Ca2+ voltagem dependentes,
diminuindo a entrada de Ca2+, o que reduz a liberação de substância P e de glutamato.
No 2º neurônio, abrem canais de K+, aumentando a saída de K+, gerando
hiperpolarização. No encéfalo, o mecanismo de ação se dá pela ativação de receptores
μ na Área Periaquidutal Cinzenta, estimulando o sistema endógeno de analgesia, e
aumentando, assim, a liberação de encefalinas.
Os efeitos terapêuticos e usos clínicos dos opióides são:
• Alívio da dor moderada a intensa;
• Efeito antitussígeno: Codeína, cuja molécula atua no centro da tosse. É
convertida em Morfina pelo fígado, através do citocromo P450 (2D6), e por isso
não pode ser administrada com Fluoxetina, que é inibidor enzimático (inibe
2D6, impedindo o efeito analgésico);
• Tratamento de diarreia: Loperamida (Imosec®) e Difenoxilato (Lomotil®), que
não atravessam a BHE por serem substrato para a glicoproteína P (não são
usados para analgesia), mas diminuem a motilidade gastrointestinal;
• Parte da medicação pré-anestésica: devido ao efeitoanalgésico e às
propriedades sedativas (alívio da ansiedade, agitação e indução de um estado
de calma e tranquilidade).
Os efeitos adversos dos opióides são:
• Depressão respiratória: sem depressão da função cardiovascular;
• Miose;
• Náuseas e vômitos: 40% dos pacientes;
• Retenção urinária;
• Constipação intestinal: aumentam o tônus e diminuem a motilidade;
• Liberação de histamina: Morfina, gerando prurido, rubor da pele, hipotensão
(devido à vasodilatação) e broncodilatação.
• Euforia e indiferença a estímulos: poderosa sensação de bem estar e
contentamento, daí o alto potencial de abuso e dependência (uso compulsivo
reforçado pelo desenvolvimento de dependência física – adição).
A interrupção abrupta da administração de fármacos opióides provoca síndrome
de abstinência característica, com: rinorreia, lacrimejamento, midríase e fotofobia,
vômito, diarreia, dor no corpo, hiperatividade autonômica (hiperreflexia, taquicardia,
sudorese, hipertermia, tremores), ansiedade e hostilidade. O tratamento se dá por
uma terapia de substituição, através da administração de Metadona (primeira opção
de tratamento, por gerar efeitos adversos mínimos) ou Buprenorfina. Ocorre
manutenção do paciente por alguns dias, e posteriormente uma retirada gradual – os
sintomas de abstinência da Metadona são menos graves e mais suportáveis que os da
Morfina e Heroína (derivada da Morfina).
A intoxicação opióide ou overdose gera a potencialização dos efeitos adversos
(euforia ou disforia, sensação de calor, rubor facial ou coceira, constipação, retenção
urinária, sonolência, miose, depressão respiratória, arreflexia, apneia, sedação e
coma), sendo característica pela tríade: coma, pupilas puntiformes e depressão
respiratória. O tratamento se dá pela administração de Naloxona, antagonista dos
receptores opióides. A administração (em monodroga) a dependentes de morfina e
heroína deve ser evitada, porque gera abstinência precipitada por antagonista (com
sintomas de ansiedade, hiperventilação, hipertermia, taquicardia, calafrios).

FARMACOLOGIA - Jassunção
Esquizofrenia

A psicose é uma síndrome caracterizada por distorção grave da realidade,
associada a alterações das capacidades afetiva, de comunicação e de relacionamento.
Pode estar associada a diversos transtornos psiquiátricos (não é exclusiva da
esquizofrenia). Os sintomas psicóticos incluem delírios, alucinações, desorganização da
fala e do comportamento, distorção da realidade e embotamento afetivo. Alguns
transtornos exigem a psicose como definidora do diagnóstico (esquizofrenia),
enquanto outros têm a psicose como característica associada, mas não definitiva para
diagnóstico (mania – transtorno bipolar tipo I, depressão).
A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave e crônico (90% dos pacientes
não se curam). Para que o diagnóstico seja feito os sinais devem permanecer por um
período mínimo de 6 meses, e ao menos 1 desses meses deve ser de sintomas
psicóticos (fase ativa), com prejuízo sócio-ocupacional. É multifatorial –
biopsicopessoal (predisposição genética associada a estresses ambientais e
psicopessoais, e falha nos mecanismos adaptativos – maconha). Tem prevalência de
0,5-1,0% na população adulta, sempre se instalando no adulto jovem (no homem a
idade do pico é 20 anos, enquanto na mulher é 25 anos). A taxa de suicídio entre
esquizofrênicos é alta: 70% tenta ao menos uma vez, sendo 10-20% consumado.
Os sintomas da esquizofrenia são divididos em dois grandes grupos: positivos
(psicóticos – presentes na fase ativa) e negativos (precedem e sucedem a fase ativa).
Os sintomas positivos são:
• Delírios: interpretação equivocada da realidade percebida ou crenças falsas
(bizarras ou paranoides). Os mais comuns são os persecutórios (perseguição).
• Alucinações: alteração de qualquer modalidade sensorial (audição, visão, tato
e paladar). As mais comuns são as auditivas.
• Discurso desorganizado: argumentos incoerentes e ilógicos.
• Comportamento desorganizado: desleixo com a aparência e com a higiene,
hiperatividade, inquietação e respostas emocionais inadequadas.
Os sintomas negativos são:
• Embotamento afetivo: incapacidade de expressar os sentimentos.
• Retraimento social: diminuição do interesse pelas interações sociais.
• Anedonia: diminuição total do prazer.
• Olhar indiferente, apatia e passividade.
• Falta de espontaneidade.
• Diminuição do desejo, da motivação e da iniciativa.
• Restrições na fluência e na produtividade do pensamento/fala: monossilábico,
o que diferencia da fase ativa, quando se fala muito.
• Prejuízo da atenção.
Os sintomas negativos isolados podem ser confundidos com a depressão – a
diferença é que não respondem a antidepressivos. Eles definirão o prognóstico do
paciente – são associados a longos períodos de internação e prejuízo no ajustamento
social (quando muito intensos, o indivíduo não retoma a autonomia).
A esquizofrenia possui 4 estágios, de acordo com a idade do paciente:
1. Estágio I (0-15 anos): assintomático – funcionamento cerebral integral.
2. Estágio II (15-20 anos): fase prodrômica em
que começam os sintomas negativos – início
insidioso (não fecha diagnóstico).
3. Estágio III (20-40 anos): fase aguda, com
ruptura psicótica – aparecimento de
sintomas positivos (1º surto). Remissões e
recaídas, com redução sem recuperação do
funcionamento cerebral a cada surto,
levando a um declínio cognitivo irreversível – assim, deve-se prevenir os surtos.
4. Estágio IV (> 40 anos): predomínio de sintomas negativos e cognitivos.
Para a esquizofrenia, o neurotransmissor chave é a dopamina. As vias
dopaminérgicas envolvidas são a mesolímbica e a mesocortical.
A via mesolímbica é envolvida na regulação das emoções, do prazer e da
motivação, importante também na recompensa e no comportamento de reforço –
associada com os sintomas positivos. O corpo celular dos neurônios fica no
mesencéfalo e a terminação nervosa no sistema límbico, onde se libera dopamina nos
receptores D2. Na esquizofrenia, ocorre uma hiperatividade desta via – aumento da
liberação de dopamina e da estimulação de D2, o
que gera os sintomas positivos. A
dessensibilização de receptores não ocorre
porque ela necessita de no mínimo 30 dias de
estímulo, quando o surto já acaba.
A via mesocortical é envolvida na
regulação da cognição e do afeto – associada com
os sintomas negativos. O corpo celular dos
neurônios fica no mesencéfalo e as terminações
nervosas nos córtices frontal e pré-frontal, onde
é liberada a dopamina nos receptores D2. Na
esquizofrenia, ocorre uma hipoatividade desta
via – diminuição da liberação de dopamina e da
estimulação de D2, o que gera os sintomas
negativos.
O tratamento da esquizofrenia se dá por fármacos antipsicóticos (que
controlam o surto, previnem recaídas, diminuem o número de internações e
melhoram a convivência familiar) e por reabilitação psicossocial, que resgata a
autonomia, a individualidade e a capacidade de socialização e relacionamento do
indivíduo. Os antipsicóticos são classificados em:
• Típicos (1ª geração – Haloperidol, Clorpromazina, Levomepromazina): são
antagonistas D2. Na via mesolímbica melhoram os sintomas positivos. Devem
ser usados apenas durante o surto – em longo prazo (2-3 anos) geram muitos
efeitos adversos (não são seletivos), sendo eles:
▪ Na via mesocortical: acentuação dos sintomas negativos.
▪ Na via nigroestriatal: bloqueio de alta afinidade de mais de 90% dos
receptores D2 estriatais, com sintomas extrapiramidais (SEP) –
parkinsonismo secundário (discinesia tardia – movimentos contorcionados
orofaciais e de membros).
OUTRAS VIAS DOPAMINÉRGICAS
Ficam preservadas na esquizofrenia,
mas podem sofrer ação dos
antipsicóticos, com efeitos adversos.
Via tuberoinfundibular: o corpo
celular do neurônio fica no
hipotálamo e a terminação nervosa
na hipófise, onde é liberada a
dopamina em D2, o que modula
(diminui) a liberação de prolactina.
Via nigroestriatal:o corpo celular do
neurônio fica na substância negra do
mesencéfalo e a terminação nervosa
no corpo estriado do diencéfalo, onde
é liberada a dopamina em D2.
▪ Na hipófise: aumenta a liberação de
prolactina, gerando diferentes efeitos nos
homens (aumenta as mamas e diminui libido)
e nas mulheres (galactorreia, amenorreia).
▪ Bloqueio de M1 (visão turva, boca seca,
sonolência e constipação), H1 (sonolência e
ganho de peso) e α1 (tontura e hipotensão
ortostática).
• Atípicos (2ª geração – Aripiprazol, Clozapina, Olanzapina, Quetiapina,
Risperidona): são antagonistas de serotonina (receptor 5HT2A) e dopamina
(D2). A serotonina se liga nos 5HT2A das terminações nervosas da via
mesocortical e modula a liberação de dopamina. Quando o antipsicótico atípico
bloqueia 5HT2A, aumenta a liberação de dopamina no córtex, que compete com
os antagonistas D2 e melhoram os sintomas negativos. Os sintomas positivos
também melhoram pelo bloqueio de D2 na via mesolímbica. São tão efetivos
quanto os típicos e não possuem um terço dos efeitos adversos. Alguns são
injetáveis de depósito, o que facilita a adesão ao tratamento (aplicados
intramuscular de 1-2x ao mês). Possuem baixo risco de SEP, e na hipófise não
alteram a secreção de prolactina (bloqueiam D2, o que aumenta a liberação, e
5HT2A, o que reduz – equilíbrio). As desvantagens, entretanto, estão no alto
custo e no maior risco de efeitos adversos metabólicos (aumento da resistência
à insulina e de triglicérides) – o ganho de peso é o principal fator para a não-
adesão entre jovens. Também podem ser empregados para tratamento de
transtorno bipolar e depressão resistente (associados a antidepressivos), e para
o controle da agressividade em idosos com demência e crianças autistas.
▪ Clozapina: padrão ouro de eficácia, sendo a única capaz de reduzir o risco
de suicídio, utilizada para tratamento de depressão psicótica grave, quando
o paciente é resistente a outros antipsicóticos. Risco de agranulocitose
(potencialmente fatal), convulsões, ganho de peso e efeitos adversos
metabólicos. Tem efeito sedativo e pode causar hipotensão ortostática e
sialorreia.
▪ Quetiapina: também é antagonista de 5HT2C (aumenta a liberação de DA e
de NA no córtex pré-frontal – ação pró-cognitiva e antidepressiva) e de
5HT7 (ação antidepressiva) – é associada a antidepressivos para tratar
depressão. Menor risco de ganho de peso.
▪ Olanzapina: bastante sedativa, com alto risco de ganho de peso e efeitos
adversos metabólicos. Zyprexa Relprev® (injetável de depósito) tem
liberação prolongada.
▪ Risperidona: baixo risco de efeitos adversos metabólicos. Única com uso
pediátrico aprovado – utilizada para tratamento de autismo e de TDAH
(associada à Ritalina – “Ri-Ri”). Risperdal Consta® (injetável de depósito)
tem liberação prolongada.
CONTRAINDICAÇÃO
PARA IDOSOS
Os antipsicóticos típicos são
contraindicados para idosos
por serem muito sedativos
e por aumentarem o risco
de AVC (Haloperidol).
FARMACOLOGIA - Jassunção
Epilepsia

Uma crise epiléptica é composta de manifestações motoras, sensitivas,
sensoriais, autonômicas e psiquiátricas, geralmente associadas a um foco no SNC. A
convulsão é uma manifestação motora nem sempre relacionada à crise epiléptica
(traumas, hipóxia, tumores, hipoglicemia, hipocalcemia, hiponatremia e febre são
possíveis causas de convulsões não-epilépticas). As crises epilépticas classificam-se em:
• Generalizadas: perda de consciência e de memória, sujeição a acidentes no
decorrer da crise. Dividem-se em:
▪ Tônico-clônica: aumento do tônus
muscular, seguido de movimentos
musculares excessivos por alguns minutos.
Estímulos luminosos e sonoros muito
intensos são gatilhos.
▪ De ausência: comum na infância. Imobilidade e fixação do olhar por alguns
minutos. A hiperventilação e a risada são gatilhos.
▪ Atônica: comum na infância. Semelhante à de ausência, porém não há
imobilidade – perda da força muscular e queda.
▪ Mioclônica: ocorrem pequenas contrações musculares localizadas.
• Parciais (focais): sem perda de consciência e de memória. Dividem-se em:
▪ Simples: os sintomas dependem do local do foco epiléptico, que pode estar
na área visual (perda ou alteração da visão), auditiva (surdez ou zumbido),
motora (mioclonia local).
▪ Complexas: turvação da consciência. Capacidade de realizar atividades de
forma automática e robótica, sem resposta à estímulos externos. Perda
parcial da memória. O foco é no lobo temporal. Pode ser acompanhada de
alucinações e sensações de familiaridade com locais nunca antes visitados.
A aura é a sensação tida pelo paciente quando este sabe que vai ter uma crise,
preparando-se para ela. Pode-se ajudar o paciente durante a crise através de: decúbito
lateral, proteção da cabeça, afastamento de objetos que possam causar lesão,
remoção de locais perigosos – não deve-se tentar parar os seus movimentos.
As drogas antiepilépticas têm como objetivo o controle das crises e a melhora
da qualidade de vida, causando mínimos efeitos adversos. São divididas em quatro
gerações: 1ª, 2ª, 3ª e 4ª, classificadas de acordo com o período de desenvolvimento
(1ª e 2ª mais antigas, 3ª e 4ª mais novas), e não com a eficácia. Algumas das mais novas
também são usadas para o tratamento de outras doenças, como o Topiramato (previne
enxaqueca e ajuda no emagrecimento) e Lamotrigina e Gabapentina (dores crônicas).
Os mecanismos de ação das drogas antiepilépticas podem ocorrer por aumento
da atividade do GABA (neurotransmissor inibitório), diminuição da atividade do
glutamato (neurotransmissor excitatório) ou bloqueio de canais de Na+ ou de Ca2+
(diminuindo a despolarização).
• Barbitúricos: aumentam a atividade do GABA.
▪ Fenobarbital: mais utilizado, pelas vias oral, venosa ou intramuscular, e de
maior efeito, para epilepsia e indução do sono (anticonvulsivante e
hipnótico). É barato e de fácil administração, e tem absorção completa e
lenta. Sua ligação proteica no sangue é de 40-60%, e na associação com
ESTADO DE MAL EPILÉPTICO
Ocorre quando há crises
consecutivas, sem tempo para
recuperação entre elas, e indica
hospitalização.
outras medicações é importante a preponderância da sua forma livre. 25%
é eliminado pelo rim e o restante é metabolizado pelo citocromo P450 (no
qual causa indução enzimática). Os efeitos adversos são sedação, nistagmo
(movimento oscilatório do olho), ataxia (perda de coordenação motora),
irritabilidade, hiperreatividade (crianças), agitação e confusão (idoso). A
intoxicação só é revertida pela alteração do pH do meio (como é ácido, é
necessária a alcalinização – bicarbonato e diurético), já que não possui
nenhum antagonista. Não deve ser associado com anticoncepcionais
(inibidor enzimático – corta o efeito), e mulheres grávidas devem ter as
doses reduzidas. Usado para Estado de Mal Epiléptico e crises parcial
simples e tônico-clônica generalizada.
▪ Tionembutal: é utilizado pela via endovenosa e possui ação ultra curta.
Atua no SNC e causa depressão cardiorrespiratória, usado na UTI no Estado
de Mal Epiléptico para induzir o coma (neurônios trabalham em ritmo
lento, permitindo a recuperação de traumas ou cirurgias).
▪ Primidona: é um desoxibarbitúrico, pró-fármaco com dois metabólitos
ativos, o Fenobarbital e a Fenilmetilmalonamida. Os efeitos adversos são
sedação, vertigem, ataxia, diplopia e nistagmo, e a longo prazo pode
ocorrer risco de alergia (Doença de Steve-Johnson – descamação da pele,
bolhas e desidratação, que pode levar à morte). Pode induzir a Síndrome
Lúpica (semelhante ao Lúpus – anticorpos contra os núcleos das células) e
a agranulocitose. Usada nas crises tônico-clônica generalizada, parcial
simples e parcial complexa.
• Fenitoína: bloqueia canais de Na+. Tem absorção lenta e incompleta (pior em
genéricos) e grande ligação com proteínas plasmáticas (90%). Não é
administradopela via intramuscular (não é absorvida) e precipita com a
maioria dos soros – a administração deve ser feita o mais rápido possível
(30min) em soro glicosado gota a gota para não precipitar. Os efeitos adversos
agudos são nistagmo, ataxia, diplopia, vertigem e visão borrada, enquanto os
crônicos são hirsutismo (aumento de pelos), hiperplasia gengival (pode evoluir
para perda de dentes), hiperglicemia, inibição da Vasopressina, hepatite,
linfadenomegalia, malformações fetais e alergias (geneticamente
determinadas). Não causa sonolência como o Fenobarbital. Usada no Estado de
Mal Epiléptico e nas crises tônico-clônica generalizada e parcial simples, e
também nas convulsões por trauma por ser a única que não atua no SNC.
• Carbamazepina: bloqueia canais de Na+. Utilizada pela via oral e disponível na
rede pública. Tem ligação proteica de 70% e é metabolizado pelo citocromo
P450, gerando um metabólito ativo e tóxico. Os efeitos adversos são diplopia,
ataxia e visão borrada, podendo ocorrer alergia (Stevens-Johnson –
geneticamente determinado). Pode promover leucopenia (12% em crianças e
7% em adultos – transitória e mais frequente nos 3 primeiros meses),
hepatopatia e aplasia de medula (rara e idiossincrática – não depende da dose).
Potencializa a Vasopressina, causando edema e hiponatremia. Usada nas crises
tônico-clônica generalizada, parcial simples e parcial complexa (1ª escolha).
• Oxcarbazepina: derivada da Carbamazepina e desenvolvida para reduzir os
seus efeitos adversos, por produzir um metabólito inativo – entretanto, é
menos utilizada por ser mais cara. É um indutor enzimático potente (interfere
com anticoncepcionais). Usada nas mesmas crises que a Carbamazepina.
• Valproato de sódio ou Ácido Valpróico: aumenta a atividade do GABA e inibe
canais de Na+ e Ca2+. Tem ligação proteica alta (90%), é absorvido de forma
rápida e completa e excretado inalterado na urina (5%) e metabolizado (95%)
por conjugação e oxidação (citocromo P450 – inibidor enzimático da 2C9),
formando metabólitos ativos. Os efeitos adversos são sedação, ataxia, tremor,
disfunções no TGI (principalmente), anorexia, náuseas, diarreia e malformações
fetais. Possui hepatotoxicidade (mais frequente em crianças). Pode aumentar a
quantidade de amônia levando ao coma (encefalopatia hiperamonêmica).
Usado no Estado de Mal Epiléptico e nas crises tônico-clônica generalizada, de
ausência, tônica (1ª escolha), e mioclônica (2ª escolha).
• Benzodiazepínicos: aumentam a atividade do GABA, sendo os mais utilizados o
Diazepam, o Clonazepam, e o Clobazam. Os efeitos adversos são fadiga, sono,
perda de coordenação e ataxia. Também podem diminuir a eficácia dos
anticoncepcionais. Usados no Estado de Mal Epiléptico e nas crises de ausência,
tônica (2ª escolha) e mioclônica (1ª escolha).
• Etossuximida: bloqueia canais de Ca2+. Os efeitos adversos são náuseas,
anorexia, letargia e tonturas, e raramente causam agranulocitose ou
apresentam hepatotoxicidade. Usada nas crises de ausência, tônica e
mioclônica (3ª escolha para todas).
O paciente deve ser medicado por no mínimo 2 anos antes da interrupção,
quando as doses devem ser diminuídas gradualmente, atentando-se para a
reincidência das crises (se voltarem a ocorrer, a medicação deverá ser feita por toda a
vida). O paciente com a doença controlada pode ser liberado para dirigir, mediante
reavaliações periódicas (luzes dos carros podem ser gatilhos para as crises).
Quando apenas uma droga não basta para evitar as convulsões, é possível
associar diferentes medicamentos, atentando-se, entretanto, para a metabolização
hepática das drogas associadas (um pode induzir a enzima que metaboliza o outro, por
exemplo). Não é recomendada a troca das marcas dos medicamentos (genéricos –
apesar dos efeitos semelhantes, uma pequena diferença pode ser suficiente para a
reincidência das crises).
Devido à existência das convulsões não epilépticas, em uma primeira crise
convulsiva não são utilizadas drogas antiepilépticas (apenas Fenitoína – não atua no
SNC), mas somente após reincidências.
FARMACOLOGIA - Jassunção
Benzodiazepínicos

Os benzodiazepínicos (BZD) são os principais fármacos sedativo-hipnóticos, os
quais deprimem o SNC, promovendo tanto um efeito sedativo (ansiolítico – sensação
de calma e tranquilidade e redução da ansiedade) quanto um efeito hipnótico
(sonolência – facilitação do início e manutenção do sono). Dessa forma, os seus efeitos
gerais e principais indicações clínicas são:
• Ansiolítico: são adjuvantes no tratamento dos
transtornos de ansiedade. Os de maior efeito
são: Alprazolam (Frontal®), Bromazepam
(Lexotan®), Clonazepam (Rivotril®) e
Diazepam (Valium®).
• Hipnótico: para a insônia. Os de maior efeito
são Flunitrazepam (Rohypnol® - “boa-noite
Cinderela”) e Midazolam (Dormonid®).
• Parte da medicação pré-anestésica: são adjuvantes em anestesia geral por
promoverem sedação e amnésia anterógrada (dificulta a fixação da memória
para fatos novos após a administração), antes e no decorrer do procedimento.
• Anticonvulsivante: tratamento da epilepsia e dos estados convulsivos.
• Relaxamento muscular: distúrbios neuromusculares específicos (adjuvantes).
O alvo molecular para qualquer BZD é o receptor GABAA, que é um canal de Cl-
regulado por ligante, aberto pelo GABA, cujo sítio de ligação é diferente daquele do
BZD (que é incapaz de abrir o canal na ausência do GABA). O receptor GABAA possui 5
subunidades (duas β, duas α e uma δ) que
podem ser diferentes de acordo com o canal (α1,
α2, α3 etc.), determinando subtipos diferentes –
isso faz com que os fármacos possuam afinidade
diferente para cada receptor: aqueles de efeito
hipnótico possuem maior afinidade por GABAA
α1, enquanto aqueles de efeito ansiolítico
possuem maior afinidade por GABAA α2 e α3.
Quando ativa o GABAA (abertura do
canal de Cl-), o GABA modula a transmissão
nervosa sináptica no SNC, promovendo
hiperpolarização (Cl- entra no neurônio), e
dificultando a propagação do potencial de ação.
Quando o BZD se liga ao GABAA, aumenta a sua afinidade pelo GABA, potencializando
o seu efeito – maior influxo de Cl- e maior hiperpolarização.
A amígdala é a estrutura cerebral responsável por avaliar o grau de ameaça de
um estímulo – é ela que desencadeia a ansiedade a partir da interpretação de
estímulos cotidianos como perigosos. Quando o efeito inibitório do GABA é
potencializado pelo BZD, o efeito ansiolítico ocorre na amígdala.
Os efeitos adversos promovidos pelos BZD são: sonolência diurna, redução dos
reflexos, prejuízo no equilíbrio e prejuízo cognitivo (raciocínio mais lento e difícil
fixação da memória) – dessa forma, o seu uso é contra-indicado para idosos (risco de
quedas e fraturas) e pacientes com demência. Além disso, o uso concomitante com
TRANSTORNOS
DE ANSIEDADE
São adjuvantes no tratamento,
pois são associados com
antidepressivos durante os
primeiros 6-8 meses, para evitar
o efeito ansiogênico inicial das
drogas antidepressivas.
álcool gera potencialização do efeito depressor – existe um sítio de ligação para o
álcool no receptor GABAA, que potencializa ainda mais o efeito do BZD. Apesar de os
BZD serem fármacos muito seguros (índice terapêutico muito alto e necessidade do
GABA para agirem – mesmo em doses altas, a única coisa que acontece é a sonolência
em excesso), a associação com o álcool é perigosa, porque este não atua apenas no
GABAA, mas também em outros receptores, potencializando muito o efeito depressor.
Os BZD induzem tolerância aos efeitos ansiolíticos e hipnóticos com o uso
continuado (necessidade de maior dose para obter o efeito inicial). Provocam também
dependência, o que significa que uma suspensão abrupta pode causar sintomas de
rebote (semelhantesaos da ansiedade, com maior intensidade) ou síndrome de
abstinência (ansiedade, irritabilidade, insônia, tremores, sudorese) – a retirada deve
ser gradual, para que o receptor se acostume com uma dosagem menor até parar.
Casos de intoxicação por BZD induzem depressão respiratória e podem ser
revertidos por uso de antagonistas competitivos reversíveis de receptores GABAA, que
se ligam no mesmo sítio dos fármacos – Flumazenil (injetável). Estes antagonistas
também podem ser utilizados para acelerar a recuperação do paciente após uso de
BZD como pré-anestésicos em procedimentos cirúrgicos e diagnósticos.
FARMACOLOGIA - Jassunção
Antidepressivos

A depressão é um transtorno do humor crônico que se manifesta pela presença
de um ou mais Episódios Depressivos Maiores (EDM), caracterizados por humor
deprimido (tristeza, sensação de vazio e desesperança) ou anedonia (perda do
interesse ou prazer), com alterações cognitivas, vegetativas (alteração no peso) e
comportamentais, que trazem ao indivíduo sofrimento ou prejuízo significativo do
funcionamento social e profissional. Esses sintomas estão presentes todos os dias, na
maior parte do dia, durante pelo menos 15 dias consecutivos. A predisposição genética
é de 40%, porém é necessário um gatilho psico-social, emocional ou mecanismo
biológico adaptativo para desencadear a doença.
As vias neuronais importantes para a depressão são a
noradrenérgica (NA), serotonérgica (5HT – neurotransmissor
do humor) e dopaminérgica (DA). Em indivíduos normais, há
produção e liberação de quantidades ideais de 5HT, DA e NA
(monoaminas) na fenda sináptica, que se ligam aos receptores
pós-sinápticos, ativando-os e promovendo despolarização dos
neurônios pós-sinápticos (propagação do potencial de ação).
Em indivíduos com depressão, a síntese de monoaminas pelos
neurônios pré-sinápticos é diminuída, e menos chegam à
fenda (deficiência sináptica), sendo que as bombas de
recaptação para os neurônios pré-sinápticos continuam agindo
normalmente. Com isso, os neurônios pós-sinápticos começam
a produzir e expressar mais receptores, na tentativa de manter
a neurotransmissão – up-regulation compensatória dos
receptores. A diminuição de monoaminas associada ao
fenômeno de up-regulation é o que desencadeia os sintomas
da depressão.
Quando a concentração sináptica de monoaminas na fenda é aumentada
farmacologicamente, ocorre o fenômeno de down-regulation compensatória dos
receptores – a quantidade de receptores nos neurônios pós-sinápticos diminui, já que
não são mais necessários (dessensibilização). Isso permite uma melhora dos sintomas
da depressão. Os fármacos antidepressivos inibem as bombas de recaptação para os
neurônios pré-sinápticos, aumentando a concentração de monoaminas na fenda,
sendo este efeito farmacológico imediato – porém, os sintomas da depressão
melhoram apenas quando ocorre down-regulation, o que não é imediato – esse
processo começa de 15-21 dias depois do início do tratamento, o que caracteriza um
efeito terapêutico tardio (o primeiro mês de tratamento apresenta vários efeitos
adversos e nenhum efeito terapêutico – disfunção sexual, taquicardia, ansiedade etc.
Os antidepressivos inibidores de recaptação de monoaminas dividem-se em:
• Antidepressivos Tricíclicos (TCA): Amitriptilina, Clomipramina, Imipramina e
Nortriptilina. Promovem inibição da recaptação de NA e 5HT. Geram efeitos
adversos porque bloqueiam (antagonismo) α1 (tontura, sonolência, queda da
PA), H1 (ganho de peso e sonolência) e M1 (constipação intestinal, retenção
urinária, visão turva, boca seca, sonolência, confusão mental) – potencialmente
inadequados para idosos. Empregados no tratamento da fibromialgia e na
profilaxia da enxaqueca. A overdose (ingestão de mais de 1g por dia) é
potencialmente fatal – no SNC causa convulsões e coma, enquanto no coração
causa arritmias e parada cardíaca (toxicidade cardíaca).
• Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS): Citalopram,
Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina e Sertralina. Promovem
inibição seletiva e potente da recaptação de 5HT. O efeito terapêutico
(antidepressivo e ansiolítico) se dá pela down-regulation de 5HT1A. Os efeitos
adversos ocorrem pela atuação em 5HT2A (ansiedade, insônia e disfunção
sexual), 5HT3 (em TGI – náuseas, diarreia e dores de estômago) e 5HT2C
(disfunção sexual e anorexia), que desaparecem pela down-regulation.
• Inibidores da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (IRSN): Venlafaxina,
Desvenlafaxina, Duloxetina e Milnaciprano. Promovem inibição da recaptação
de 5HT e NA. O efeito terapêutico se dá pela down-regulation de 5HT1A, através
da inibição substancial da NAT e da SERT (proteínas responsáveis pela
receptação de NA e 5HT). São mais seletivos, sem ação antagonista sobre
receptores α1, H1 e M1 (sem efeitos adversos correspondentes). São indicados
para o tratamento de depressão, dos transtornos de ansiedade, da fibromialgia
e da neuropatia diabética (Duloxetina e Milnaciprano), e dos sintomas
vasomotores (ondas de calor) associados à menopausa. Os efeitos adversos são
tremores, agitação, aumento da PA, boca seca, constipação, taquicardia,
insônia, ansiedade, disfunção sexual, anorexia, náuseas e dores no estômago.
• Inibidores da Recaptação de Noradrenalina e Dopamina (IRND): Bupropiona.
Promovem inibição da recaptação de NA e DA. Indicados para o tratamento da
dependência de nicotina e da compulsão alimentar. Os efeitos adversos são
convulsões, ansiedade, insônia e perda de apetite.
Além destes, existem os Antidepressivos Atípicos, assim denominados por
possuírem outros mecanismos de ação.
A Trazodona promove bloqueio potente (em baixas doses) de 5HT2A pós-
sináptico, e bloqueio dependente de dose da recaptação neuronal de 5HT. A sua
principal indicação clínica é o tratamento da insônia associada à depressão e, em
associação a ISRS, o tratamento da disfunção sexual e diminuição da libido.
A Mirtazapina promove bloqueio de receptores α2 nas terminações pré-
sinápticas noradrenérgicas e serotonérgicas. Quando a NA se liga a α2, há redução da
liberação de NA e da 5HT. A Mirtazapina, antagonista α2, impede a ação da NA, e então
ocorre maior liberação de NA e de 5HT, o que promove down-regulation de receptores
de 5HT1A – efeito terapêutico (antidepressivo e ansiolítico). Devido ao bloqueio dos
receptores 5HT2A, 5HT2C e 5HT3 pós-sinápticos ocorre a ausência de efeitos adversos
correspondentes (como em ISRS). É indicada para o tratamento da depressão
(monoterapia) ou, associada aos ISRS e IRSN, o tratamento da disfunção sexual e
insônia. Também pode ser usada em idosos depressivos com baixo peso, pois bloqueia
5HT2C e H1, causando ganho de peso (aumento do apetite) e sono (bloqueio de H1 –
anti-histamínico). Normalmente utilizada em associação (não é a primeira opção).
A Vortioxetina é um antidepressivo novo e multimodal, por promover inibição
da receptação neuronal de 5HT e antagonismo de 5HT1A (parcial), 5HT1B e 5HT3, 5HT7
e 5HT1D (o que aumenta a liberação de 5HT). Não provoca disfunção sexual e tem
efeitos pró-cognitivos (aumento da liberação de Ach no córtex). Os principais efeitos
adversos são náuseas e perda do apetite.
FARMACOLOGIA - Jassunção
Anti-histamínicos e AINEs

A inflamação possui fenômenos vasculares (vasodilatação – aumento de
perfusão local que gera rubor, calor, e aumento da permeabilidade), que ajudam a
gerar o edema local, e fenômenos celulares (migração leucocitária). A dor é um fator
limitante na inflamação – é o principal motivo pelo qual um paciente utiliza anti-
inflamatórios, além de algumas condições de edema que limitam as funções na
condição crônica. Os medidores inflamatórios são responsáveispelos eventos ocorridos
na resposta, e eles podem estar armazenados (histamina) ou livres no plasma
(produzidos após o estímulo celular – eicosanóides).
A. HISTAMINA
Produzida por mastócitos (inflamação – receptor H1), por células cromafins-
símile da mucosa gástrica (produção de HCl – receptor H2) e por neurônios do SNC
(vigília e vômito – receptores H1, H3 e H4). Na resposta inflamatória, a ação sobre H1
promove vasodilatação, aumento da permeabilidade, broncoconstrição e prurido.
• Anti-histamínicos: são antagonistas H1 (efeitos são a vasoconstrição e a
diminuição da permeabilidade). São usados como antialérgicos e divididos em:
§ 1ª geração: alta lipossolubilidade (ação central) com ação anticolinérgica
(também são antagonistas muscarínicos), o que gera efeitos adversos como
sonolência, letargia, perda de coordenação motora, aumento do apetite,
retenção urinária e constipação intestinal. Exemplos: Bronfeniramina,
Prometazina (Fenergan®), Clorfeniramina, Desclorfeniramina, Hidroxizine,
Difenidramina, etc.
§ 2ª geração: baixa lipossolubilidade, sem ação anticolinérgica (menos
efeitos adversos). Exemplos: Loratadina, Desloratadina, Fexofenadina etc.
B. EICOSANÓIDES
Nunca estão pré-formados – a síntese
ocorre mediante estimulação celular, quando
PLA2 (fosfolipase A2) quebra fosfolipídeos de
membrana em ácido araquidônico e liso-
glicerilfosforilcolina. Sobre o ácido
araquidônico agem as enzimas COX
(cicloxigenase) e LPX (lipoxigenase). COX
produz intermediários sobre os quais atuarão
outras enzimas (dependendo do tecido), que
formarão as prostaglandinas (PG) e a tromboxano (TX). LPX formará os leucotrienos. A
partir da liso-glicerilfosforilcolina é produzido FAP (fator de ativação plaquetária).
Na inflamação, as prostaglandinas são responsáveis pela hiperalgesia (dor –
sensibilizam os nociceptores) e contribuem para a vasodilatação e para o aumento da
permeabilidade. Além disso, PGE1 (prostaglandina E1) é mediadora da febre – nos
processos inflamatórios o aumento da produção de interleucinas (IL-2 e IL-6) promove
a formação de PGE1, que no hipotálamo determina um aumento de temperatura.
Existem basicamente dois tipos de COX: COX1 e COX2. A COX1 promove a
produção de PG no epitélio gástrico, diminuindo a secreção de HCl e aumentando a de
muco, gerando assim proteção gástrica. A COX2 promove a produção de PG em células
inflamatórias, causando inflamação, dor e febre.
• AINEs (analgésicos, antitérmicos e anti-inflamatórios não-esteroidais): são
inibidores da COX (diminuindo PG e TX) com seletividades diferentes.
LOCAL DE
ATUAÇÃO ENZIMA PRODUTO AÇÃO
EFEITO ADVERSO DA INIBIÇÃO
(AINEs)
Células
inflamatórias COX2 PGE2 e PGF2 Dor, febre, inflamação Inibição da inflamação
Epitélio
gástrico COX1 PGE2 e PGF2 Proteção gástrica Gastrite (úlceras)
Rim COX2 PGE2 e PGF2
Vasodilatação
(aumento da perfusão
e filtração)
Vasoconstrição (diminuição da
perfusão e da filtração), que
ativa o SRAA, que estimula a
retenção de Na+ e água – evitar
em hipertensos.
Uso abusivo gera lesões na
estrutura renal – evitar em
pacientes com problemas
renais ou que só têm um rim.
Células
endoteliais COX2
PGI2
(prostaciclina)
Vasodilatação – inibe
agregação plaquetária Coagulação (trombose)
Plaquetas COX1 TXA2
Vasoconstrição – ativa
agregação plaquetária
Inibição da coagulação
(hemorragia)
Útero COX2 PGE2 e PGF2α Contração uterina Relaxamento uterino
§ AAS: em dose baixa (100-200mg) inibe seletivamente COX1 (utilizado em
cardiopatas – inibe agregação plaquetária). Quando se aumenta a dose (>
500mg), também inibe a COX2. No estômago é o que mais promove a
gastrite pois, além de diminuir PG, tem ação irritante local na mucosa
gástrica, podendo causar úlcera hemorrágica – comprimidos de liberação
entérica minimizam este efeito. Pode promover salicilismo (alteração no
labirinto que gera vertigem, tontura e vômitos).
§ COXIBES (Celecoxibe e Etoricoxibe): inibidores seletivos de COX2. Evitados
em cardiopatas, pois favorecem a trombose arterial e os infartos. Utilizados
para cólicas menstruais.
§ Diclofenaco, Nimesulida e Meloxicam: inibem COX1 e COX2, com maior
seletividade para a COX2. Nimesulida possui hepatotoxicidade.
§ Paracetamol: não tem ação anti-inflamatória, e possui hepatotoxicidade
gerada pelo seu metabólito de fase I, gerado pelo citocromo P450. Em caso
de intoxicação, administra-se acetilcisteína, que aumenta glutationa, que
se conjuga com o metabólito, fazendo com que ele perca a sua toxicidade.
§ Dipirona: tem melhor resposta anti-térmica. Em uso prolongado pode
causar agranulocitose (diminuição dos granulócitos no sangue).
§ Ibuprofeno, Naproxeno, Cetoprofeno, Piroxicam, Tenoxicam, Ácido
Mefenâmico, Sulindaco e Cetorolaco: inibem COX1 e COX2 de forma mais
homogênea.
FARMACOLOGIA - Jassunção
Farmacologia Molecular

A farmacologia estuda a comunicação entre as células, através de substâncias
químicas. A farmacologia molecular estuda o mecanismo de ação das drogas.
Antigamente, não se sabia o que ocorria após a administração de um medicamento, mas
apenas que perante ela o organismo gerava uma resposta. Dale, em 1902, trabalhou
com o SNA colinérgico e chegou à conclusão de que a acetilcolina possui as seguintes
propriedades: alta potência (uma pequena quantidade da substância tinha grande
resposta), alta seletividade (quando o tecido alvo é trocado, o efeito muda) e alta
especificidade (de estrutura química – pouca modificação na estrutura gera grande
mudança no efeito). Descobriu-se depois que toda substância endógena possui essas
três características. Baseando-se nisso, Furchgott, em 1952, então propôs a teoria do
receptor farmacológico. Percebeu que só algumas partes da célula precisam interagir
com a substância para se obter resposta (alta potência), e essas pequenas porções são
moléculas (alta especificidade) diferentes para cada tecido (alta seletividade). Com essas
três conclusões, chegou à definição do receptor farmacológico: proteína de membrana
que, quando é atingida por uma
substância, pode gerar uma resposta
de função fisiológica da célula, sendo
que neste caso a substância é
chamada de agonista, ou pode
acoplar-se ao receptor e não gerar
resposta fisiológica, e além disso seu
acoplamento bloqueia a ação do
agonista por agir no mesmo receptor
dele, sendo chamada de antagonista
farmacológico (mesmo receptor).
A acetilcolina, quando interage com o receptor muscarínico (ação) do músculo
liso, provoca contração muscular (efeito). O buscopan age no mesmo receptor (também
tem ação), só que não recebe resposta celular e não provoca efeito fisiológico, mas
bloqueia o efeito da acetilcolina (ele não relaxa a musculatura, apenas não permite a
contração – por essa razão impede uma cólica menstrual, por exemplo). Esse
antagonista farmacológico, assim, é de ação, por atuar no receptor farmacológico. No
organismo, entretanto, também existe o antagonista fisiológico, que é o que o
organismo usa para compensar os efeitos dos agonistas. O antagonista fisiológico nada
mais é do que um outro agonista, que atua em receptores diferentes e causando efeito
oposto. No exemplo acima, por exemplo, a adrenalina atua nos receptores β2 causando
um relaxamento do músculo liso. Os agonistas endógenos, assim, atuam compensando
uns aos outros para manter a homeostase, enquanto que os antagonistas
farmacológicos não são produzidos pelo organismo.
Os receptores farmacológicos não são os únicos alvos moleculares das
substâncias, havendo também enzimas, canais iônicos (ROC – canal operado por
receptor, e VOC – canal operado por voltagem) e ácidos nucleicos (DNA e RNA).
Clarke, em 1930, criou a teoria da ocupação: uma droga ocupa um receptor
formando um complexo DR (droga + receptor), equanto mais destes complexos
formados, maior o efeito gerado. Entretanto, quando uma substância entra em contato
com um receptor nem sempre um efeito é gerado (caso do antagonista farmacológico),
e por isso a teoria não explica o mecanismo completo. Então Ariëns e Stevenson, em
1962 e 1963, criaram a teoria da ocupação e ativação a partir de duas constantes: a
constante de afinidade e a constante da atividade intrínseca. A constante de afinidade
(Kaf) mede a capacidade que cada molécula tem de ocupar o receptor: 𝑲𝒂𝒇 =
𝟏
𝑫𝑬𝟓𝟎
,
sendo que DE50 é o valor da dose necessária para provocar metade do efeito máximo
da droga. A constante da atividade intrínseca (α) mede o efeito da droga, a partir de
uma comparação com o efeito do agonista forte, que é o agonista endógeno do
receptor: 𝜶 =
𝒆𝒇𝒆𝒊𝒕𝒐 𝒎á𝒙𝒊𝒎𝒐 𝒅𝒂 𝒅𝒓𝒐𝒈𝒂
𝒆𝒇𝒆𝒊𝒕𝒐 𝒎á𝒙𝒊𝒎𝒐 𝒅𝒐 𝒂𝒈𝒐𝒏𝒊𝒔𝒕𝒂 𝒇𝒐𝒓𝒕𝒆
𝒙 𝟏𝟎𝟎, e admitiam que o α pode ir de 0,
caso do antagonista farmacológico (sem efeito), até 100, e isso permite a conclusão de
que nenhuma droga tem efeito maior que o agonista endógeno, o que não é verdade:
esse limite superior pode ser superado por substâncias exógenas – o conceito da
margem de segurança se refere ao fato de que os agonistas endógenos nunca ocupam
todos os receptores existentes na célula. Os agonistas exógenos de efeito máximo maior
que o do agonista endógeno são chamados de drogas de alta eficácia, vantajosas por
não utilizarem tanta maquinaria bioquímica, conseguindo um efeito muito maior do
que o dos agonistas endógenos utilizando muito menos receptores, podendo então ser
administradas em doses menores. Stevenson, para corrigir isso, criou a constante de
eficácia (e), calculada da mesma maneira que a constante de atividade intrínseca, mas
com a diferença de não estabelecer um limite superior, podendo ir de 0 ao infinito. É a
eficácia que é utilizada, assim, para medir efeito da droga.
É chamado de acoplamento o conjunto estímulo (presença da droga) e resposta
(o que a droga faz). Existem dois tipos: o direto (quando o receptor é o canal iônico) e a
transdução (quando é necessária uma segunda substância diferente do agonista,
chamada de segundo mensageiro – os dois fundamentais são o cAMP e o Ca2+), sendo
que a maior parte dos nossos receptores atuam por transdução. Para que os segundos
mensageiros sejam mobilizados são necessárias proteínas G, integrantes da membrana.
O cAMP necessita das proteínas GS e GI, enquanto o Ca2+ necessita da proteína GQ:
a) PROTEÍNA GS: é associada a uma enzima adenilato ciclase, que transforma ATP
em cAMP. Quando a droga chega na biofase (uma região extracelular onde o
receptor exerce influência elétrica) exerce sobre o receptor forças de Van der
Waals, modificando a sua conformação. Um agonista chega à biofase e muda a
conformação do receptor, que muda a conformação da proteína GS, que
estimula a adenilato ciclase, aumentando a produção de cAMP, o que estimula
o metabolismo da célula (um exemplo desse tipo de receptor é o β1, presente
em todo o coração e reconhecido pela adrenalina, e a maior produção de cAMP
estimula a contração do músculo cardíaco). Um antagonista chega à biofase e
muda a conformação do receptor, mas isso não gera resposta da proteína G.
b) PROTEÍNA GI: tem o mesmo mecanismo da GS, mas é inibitória: diminuirá a
produção de cAMP pela inibição da adenilato ciclase, diminuindo o
metabolismo da célula (um exemplo desse tipo de receptor é o β2, presente na
musculatura lisa de brônquios e reconhecido pela adrenalina, e a diminuição de
cAMP causa broncodilatação).
c) PROTEÍNA GQ: não associa-se com a adenilato ciclase, mas com enzimas da via
dos fosfoinositídeos, que transforma PIP2 em IP3. Um agonista chega à biofase
e muda a conformação do receptor, que muda a conformação da proteína Gq,
que estimula as enzimas, aumentando a produção de IP3. A existência de Ca2+
livre no citosol significa que a célula está em sofrimento – começa a acumular
fatores de apoptose, aproximando-se da morte celular. O IP3 em grandes
quantidades fura a membrana do sarcoplasma, liberando Ca2+, que se ligará às
proteínas calmodulina e troponina, formando complexos que estimulam o
metabolismo celular (um exemplo desse tipo de receptor é o α1, presente na
pele é reconhecido pela adrenalina, que quando tem um pico promovem a
vasoconstrição cutânea).
As curvas dose-resposta possuem a mesma
conformação de hipérbole, com um efeito
crescente no começo que chega a um máximo, mas
que, para efeitos de cálculo, é derivada para uma
sigmóide, em que trabalha-se com valores de 20 a
80% do efeito máximo (pedaço da sigmóide
considerado como reta). Algumas propriedades dos
gráficos são: quanto mais para cima no eixo do
efeito, maior a eficácia da droga; quanto mais para
a direita no eixo da dose, menor a potência da
droga e sua afinidade com o receptor; só se pode
fazer curvas para agonistas, pois, como
antagonistas não possuem efeito não se encaixam
no eixo do gráfico.
No primeiro gráfico, a droga A possui maior
potência do que a droga B: apesar de ambas
atingirem o mesmo efeito máximo, é necessária
dose menor da droga A para atingi-lo do que da B.
No segundo gráfico, a droga A encontra-se
em duas situações: administrada sozinha ou
acompanhada de um antagonista. A curva nos
deixa claro que é um caso de antagonista
competitivo, pois aumentando-se a dose da droga
A ela retira o antagonista dos receptores, e o
efeito máximo é atingido – deslocamento da curva
para a direita.
No terceiro gráfico, sabendo que o efeito
máximo da droga A é maior que o da B e que seus
DE50 são semelhantes, conclui-se que a droga A é
mais eficaz que a droga B, pois com a mesma dose
atinge-se um efeito máximo maior.
No quarto gráfico, a curva nos deixa claro
que é um caso de antagonista não competitivo,
pois com a ele o efeito máximo não é atingido
mesmo que a dose seja aumentada, pois o
antagonista atua sobre um sítio diferente do
mesmo receptor, mudando a sua conformação e impedindo a ligação do agonista, sem
haver competição, sendo que o antagonista só é retirado através de metabolização e
excreção – deslocamento da curva para baixo.
FARMACOLOGIA - Jassunção
Farmacologia do SNA Simpático

As respostas simpáticas ocorrem por
mediação da noradrenalina (Nor) e da
adrenalina (Ad). A Nor é liberada das
terminações nervosas simpáticas e atua nos
receptores específicos dos órgãos efetores (α1,
α2 e β1). A Ad é um hormônio liberado da
medula da adrenal na corrente sanguínea, e
também atua nos receptores adrenérgicos (α1, α2, β1, β2 e β3) dos órgãos. Os
principais efeitos simpáticos são:
Órgão Receptor Resposta
Coração β1
Aumento da frequência cardíaca,
aumento da força contrátil, aumento da
condução do impulso atrioventricular
Vasos periféricos (pele, mucosa e
mesentério – leito vascular maior)
α1 Vasoconstrição
Vasos do músculo esquelético β2 Vasodilatação (desvio do leito periférico)
Brônquios β2 Broncodilatação
Útero gravídico β2 Relaxamento uterino
Tubo intestinal β2 Diminui a motilidade
Bexiga
Detrusor β2 Relaxamento
Esfíncter interno α1 Contração
Globo ocular
Pupila α1
Midríase (dilatação pela contração dos
músculos radiais da íris)
Corpo ciliar β2 Aumento da produção de humor aquoso
Músculo esquelético β2 Tremor
Nos órgãos, α1 de músculo liso aumenta o Ca2+ intracelular e a contratilidade.
O β2 de músculo liso aumenta cAMP e gera relaxamento muscular. Outros efeitos do
β2 são o aumento da entrada de K+ para as células e a glicogenólise (aumento da
glicemia). O β3 promove a lipólise. É importante ressaltar que baixas concentrações de
Ad conseguem estimular grande quantidade de receptores β.
A síntese de Nor ocorre na terminação nervosa da fibra simpática. Ela começa
por uma proteína transportadora que forma tirosina no citosol, que se transforma em
dopa (por ação da enzima tirosina hidroxilase), que se transforma em Da (por açãoda
enzima dopa descarboxilase), que entra na vesícula sináptica e se transforma em Nor
(por ação da enzima dopamina β-hidroxilase – DBH). A liberação de Nor se inicia com a
diferença de potencial gerada pelo impulso nervoso que chega ao terminal, que abre
canais de Ca2+ voltagem dependentes, e o Ca2+ entra e estimula a exocitose das
vesículas de Nor, sendo que a vesícula é reaproveitada posteriormente. Nor cai na
fenda sináptica e se liga em algum de seus receptores.
A síntese de Ad ocorre na medula adrenal. A liberação de Ach em receptores
Nn das células cromafins promove a síntese de Nor (as células cromafins têm as
mesmas enzimas das terminações nervosas), com posterior conversão de Nor em Ad
(por ação da enzima PNMT).
O término do efeito da Nor não ocorre devido à sua degradação na fenda
sináptica: o principal mecanismo de parada de efeito ocorre por uma proteína
EXCEÇÕES DO SNA SIMPÁTICO
• As fibras que inervam as glândulas
sudoríparas liberam Ach;
• As fibras que inervam vasos renais
liberam dopamina (Da);
• As terminações também liberam
cotransmissores, como o ATP.
carregadora chamada NET (recaptura neuronal da Nor – captação 1) leva a Nor de volta
para a terminação nervosa onde, ligada à membrana mitocondrial, encontra-se a
enzima MAO (monoaminoxidase, que também é muito expressa nos hepatócitos e nas
células epiteliais intestinais), que degrada a Nor. Descobriu-se ainda que a Nor
recapturada pode ser reaproveitada para as vesículas vazias. Quando inibidores de
recaptura atuam, o efeito da Nor é prolongado, assim com a inibição da MAO promove
o aumento da oferta de Nor. Outro mecanismo, que ocorre em tecidos extraneuronais,
acontece através do TEN (transportador extraneuronal – captação 2), que também
captura a Nor para dentro dos órgãos, cujos tecidos expressam a enzima COMT, que
degrada a Nor.
O controle de liberação da Nor ocorre por ação sobre receptores pré-sinápticos.
A ação sobre o α2 pré-sináptico diminui o cAMP, o Ca2+ e a liberação de Nor (o
aumento de Nor na fenda modula negativamente a sua liberação – autorregulação
negativa). De maneira inversa, a ação sobre o β2 pré-sináptico aumenta o cAMP, o
Ca2+ e a liberação de Nor.
Os fármacos que simulam os efeitos de uma estimulação simpática são os
adrenérgicos, enquanto aqueles que impedem esses efeitos são os antiadrenérgicos.
A. ADRENÉRGICOS
Classificam-se em adrenérgicos de ação direta e adrenérgicos de ação indireta.
a) Adrenérgicos de Ação Direta
São agonistas dos receptores α e/ou β. Podem ser representados por:
• Noradrenalina: injetável e emergencial, sendo usada em casos de choque.
Aumenta rapidamente a pressão arterial (PA) devido a dois fatores: em α1 dos
vasos periféricos promove vasoconstrição, aumentando a resistência periférica
(principal fator de alteração da PA),
enquanto em β1 do coração promove
aumento do débito cardíaco. Pode
provocar necrose no local de
administração. Não possui ação
central (não atravessa BHE).
• Adrenalina: também injetável e
emergencial, usada em casos de
choque anafilático em que há
liberação sistêmica de histamina (via
receptor H1) quando ocorre
broncoconstrição, vasodilatação, e
diminuição da PA. Em α1 promove
vasoconstrição periférica e em β1
promove aumento da força contrátil
do coração, aumentando assim a PA,
e através de β2 promove
vasodilatação dos vasos musculares
(apesar de a vasodilatação agir contra o aumento da PA, ela ainda assim
aumenta pela preponderância da vasoconstrição periférica – leito periférico é
maior e mais importante, e o aumento da resistência vascular prevalece). A ação
sobre β2 também promove broncodilatação, mas devido ao aumento da PA ela
não é recomendada para quadros de broncoespasmo.
PARADA CARDÍACA
A Ad é utilizada em casos de parada
cardíaca, e não a Nor. Na parada cardíaca
necessita-se de uma droga vasopressora,
que promoverá aumento da PA. Quando
uma delas é administrada, entretanto, o
centro cardiovascular do bulbo que
controla a PA promove uma bradicardia
reflexa compensatória, proporcional à
ação do fármaco em aumentar a PA
(quanto mais aumenta, maior a bradicardia
gerada). Essa bradicardia, porém, não é
interessante para um quadro de parada
cardíaca. A Nor aumenta mais a PA do que
Ad, porque provoca só vasoconstrição
(enquanto Ad também gera vasodilatação
muscular). Assim, a bradicardia reflexa
causada por Nor será maior, e por isso ela
não é recomendada em casos de parada
cardíaca, sendo preferível a Ad.

• Isoprenalina: agonista de β1 e β2, promovendo taquicardia e broncodilatação.
Usada antigamente para broncoespasmo por promover queda da PA, pela
vasodilatação muscular (sem vasoconstrição periférica – não atua sobre α1).
Facilita a condução atrioventricular (pode ser usada em bloqueio AV).
• Dopamina: também injetável e emergencial, sem efeito central (não atravessa
BHE). Por ser precursor imediata de Nor, possui estrutura semelhante. Em dose
baixa (baixa velocidade de infusão) tem seletividade pelos receptores D1 dos
vasos renais, causando vasodilatação dos rins, aumentando a filtração –
também atua sobre D1 no túbulo proximal do néfron, diminuindo a reabsorção
de Na+ e consequentemente de água, aumentando a sua excreção urinária
(como o paciente é grave, monitorar volemia). Em dose moderada
(intermediária) também exerce ação sobre β1, aumentando o débito cardíaco.
Em dose elevada, também exerce ação sobre o α1, aumentando a resistência
periférica – aumento da PA (continua favorecendo a perfusão, mas não tanto
quanto em dose baixa, por conta dos receptores α1 nos vasos renais).
• Dobutamina: injetável, inotrópico, fármaco mais usado para aumentar trabalho
cardíaco. Ação sobre β1, aumentando força contrátil sem aumentar frequência.
• Agonistas α seletivos: fenilefrina (agonista α1 – via oral), nafazolina e
oximetazolina (agonistas α1 e α2 – uso tópico). Uso como descongestionante
nasal (vasoconstrição pela ação em α1, o que diminui a perfusão, a pressão
hidrostática e o edema local). O uso abusivo determina perda de resposta
(dessensibilização de receptores) e pode causar efeito rebote. Com o uso
sistêmico se deve ter cuidado com hipertensos e cardiopatas. Colírio de
fenilefrina (midriático) é pouco usado, mas diminui vermelhidão em casos de
conjuntivite pela vasoconstrição.
• Agonistas β2 seletivos: podem ter ação curta – fenoterol (Berotec®),
salbutamol, terbutalina; ação longa – salmeterol, formoterol, clembuterol; ou
ação ultralonga – indacaterol, vilanterol. São usados como broncodilatadores e
relaxantes uterinos (útero gravídico). O clembuterol é utilizado por atletas de
academia por causar vasodilatação muscular, broncodilatação, aumento da
glicemia, lipólise (atuação em β3) e hipertrofia – dopping. Os efeitos adversos
são tremor (atuação em β2), taquicardia reflexa (por conta da vasodilatação
quando administrados em dose maior, pela atuação sobre β1 – associação com
Atrovent® pode-se reverter isso), hipocalemia (risco em pacientes com histórico
de problemas renais ou que usam medicamentos que alteram K+) e
hiperglicemia (cuidado com diabéticos).
• Agonistas α2 específicos: clonidina. Tem ação central – atuação sobre α2 em
neurônios do centro cardiovascular, que inibe ativação do SNA simpático.
Também atua sobre α2 de terminações nervosas adrenérgicas, o que diminui a
liberação de Nor. Usada como antihipertensivo (atualmente muito pouco),
sedação, também auxiliando em analgesia e no tratamento de abstinência aos
opióides (e outras drogas).
b) Adrenérgicos de Ação Indireta
Podem causar aumento da liberação de Nor (anfetaminas e derivados – de ação
central), inibição da recaptura da Nor (inibe NET) ou inibição da MAO (aumenta Nor).
B. ANTIADRENÉRGICOS
São fármacos que inibem uma resposta simpática. Classificam-se em:
• Metildopa: promove diminuição da síntese e da liberação de Nor. Tem ação
central, e se transforma em metildopamina, que se transforma em
metilnoradrenalina,que é um agonista potente de α2 (ação anti-hipertensiva
– droga de escolha para grávida hipertensa) e fraco de α1.
• Antagonistas β: ou β bloqueadores, promovem respostas como a diminuição da
frequência cardíaca (atuação em β1 – diminui o débito cardíaco) e a inibição da
liberação de renina (atuação em β1 – inibe o sistema renina angiotensina
aldosterona, diminuindo o débito cardíaco e a resistência periférica), sendo que
ambos esses efeitos diminuem a PA (uso anti-hipertensivo); Além disso,
também reduzem produção de humor aquoso no corpo ciliar (tratamento de
glaucoma), diminuem tremor (atuação em β2), podendo favorecer o
broncoespasmo (não usar em asmáticos) e a hipoglicemia (reação do
organismo é ativação do simpático, com sudorese, taquicardia e tremor, o que
mascara os próprios sinais clínicos da hipoglicemia). Não são considerados
vasodilatadores diretos. São divididos em gerações:
▪ 1ª Geração: ação sobre β1 e β2 – propanolol, pindolol, timolol (colírio).
▪ 2ª Geração: ação seletiva sobre β1, não gerando broncoconstrição (não
atua em β2 – preferíveis para asmáticos) – atenolol, metoprolol, bisoprolol.
▪ 3ª Geração: de maneira geral, promovem vasodilatação – carvedilol (ação
sobre β1, β2 e α1 – vasodilatador), celiprolol e mebivolol (ambos de ação
sobre β1, liberando NO e causando vasodilatação, podendo também atuar
como agonistas de β2, gerando broncodilatação).
• Antagonistas α: podem atuar sobre α1A (vasos periféricos) ou α1B (trato gênito-
urinário). Quando bloqueiam α1A (prazosina, doxazosina, terazosina) causam
vasodilatação, o que diminui a PA – utilizados como anti-hipertensivos,
podendo ocorrer efeitos adversos como a taquicardia reflexa, que pode ser
revertida pela associação com β bloqueadores. Quando bloqueiam α1B
(tansulosina) favorecem a micção, pois relaxam o esfíncter interno da bexiga e
a musculatura lisa da próstata – utilizados no tratamento de HPB (hiperplasia
prostática benigna).
FARMACOLOGIA - Jassunção
Farmacologia do SNA Parassimpático

O único mediador que rege os efeitos do SNA parassimpático é a acetilcolina
(Ach). Ela possui receptores muscarínicos (metabotrópicos – M1, M2, M3, M4 e M5) e
nicotínicos (ionotrópicos – Nn e Nm). Os principais efeitos parassimpáticos são:
Órgão Receptor Resposta
SNC M1
Memória, aprendizado, atenção, vigília,
náusea
Globo ocular M3
Miose (contração da pupila), acomodação
visual (visão de perto)
Glândulas salivares e sudoríparas M3
Aumento da secreção salivar e da
diaforese (transpiração)
Coração M2 Diminuição da frequência cardíaca
Pulmão M3 Broncoconstrição, aumento da secreção
Trato gastrointestinal M3 Aumenta motilidade (peristaltismo)
Bexiga
Detrusor
M3
Contração
Esfíncter interno Relaxamento
Os fármacos que simulam os efeitos de uma estimulação parassimpática são os
colinérgicos, enquanto que aqueles que impedem esses efeitos são os anticolinérgicos.
A. COLINÉRGICOS
Classe de agonistas dos receptores da Ach. Classificam-se em colinérgicos de
ação de ação direta e colinérgicos de ação indireta.
a) Colinérgicos de Ação Direta
São agonistas muscarínicos (se ligam e estimulam diretamente os receptores
muscarínicos). Dividem-se em ésteres de colina e não ésteres de colina.
Os ésteres de colina podem ser representados por:
• Acetilcolina: a própria Ach é um éster de colina, mas ela não é usada como
fármaco devido à sua seletividade nula e à grande distribuição de
acetilcolinesterases e butirilcolinesterases por todo o organismo, enzimas
responsáveis pela sua degradação.
• Carbacol (Miostat®): é a Ach com uma pequena alteração estrutural (troca de
um grupo acetil por um carbamil), que promove uma degradação mais lenta pela
acetilcolinesterase. Não pode ser administrado pela via oral ou intravenosa
porque não é seletivo: atua em M1, M2, M3, e tem mais afinidade que a própria
Ach pelos receptores nicotínicos. Entretanto, pode ser usado externamente, e
por isso é utilizado no tratamento do glaucoma (hipertensão intraocular),
administrado diretamente no olho como colírio, tendo o efeito de miose
(contração da pupila).
• Betanecol (Liberan®): pequenas alterações estruturais também permitem que
seja degradado mais lentamente pela acetilcolinesterase. É altamente seletivo:
atua especificamente em M3 de tratos gastrointestinal e genitourinário.
Utilizado para tratar retenção urinária, decorrente de hiperplasia benigna de
próstata e bexiga, ou de atonia intestinal (íleo paralítico pós-cirúrgico).
Os não ésteres de colina (alcalóides) podem ser representados por:
• Pilocarpina: por não ter a estrutura da acetilcolina (alcalóide amino terciário –
muito lipossolúvel, chegam ao cérebro), não é degradada pela
acetilcolinesterase (pode ser ingerido via oral), tendo degradação lenta por
outras enzimas. É seletivo para M3 de globo ocular e de glândulas de secreção.
Usado para o tratamento da xerostomia (boca seca), olhos ressecados e
glaucoma (principalmente na emergência).
b) Colinérgicos de Ação Indireta (ou Anticolinesterásicos)
Produzem os efeitos do parassimpático, mas não pela ligação aos receptores:
todos os seus representantes realizam a inibição das colinesterases (acetilcolinesterase
e butirilcolinesterase), exacerbando a atividade da Ach, diminuindo a sua degradação e
aumentando tanto seus níveis quanto seus efeitos em todos os seus receptores – não
possuem seletividade, mas podem ou não atingir o SNC de acordo com sua
lipossolubilidade (se for alta, o medicamento atravessa a BHE e atinge). Como efeitos
colaterais, podem provocar náuseas (Ach em M1 do centro do vômito no SNC),
diminuição da frequência cardíaca (Ach em M2 do coração), incontinência urinária
(Ach em M3 da bexiga) e outros. Os representantes são classificados quanto ao início
e duração da ação/efeito, podendo ser de ação curta (início imediato e duração de até
15min), intermediária ou longa:
Os de ação curta podem ser representados por:
• Edrofônio (Tensilon®): é usado em emergência (via intravenosa), e logo em
seguida é administrado um outro anticolinesterásico de ação mais duradoura.
Também é usado no diagnóstico da miastenia gravis (fraqueza muscular –
doença autoimune com produção de anticorpos específicos contra os
receptores nicotínicos dos músculos esqueléticos) – ocorre uma avaliação da
força de um paciente doente pela comparação com a de um saudável, cuja
diferença é perceptível: se houver melhora, há a presença da doença (a dose
administrada para se obter melhora varia, sendo que quanto maior, mais grave
o estado da doença).
Os de ação intermediária podem ser representados por:
• Neostigmina: utilizadas para o tratamento sintomático de miastenia gravis, e
para reverter intoxicação por Atropina (somente perifericamente) ou por
bloqueadores de junções neuromusculares.
• Rivastigmina/Galantamina/Donepezila: altamente lipossolúveis – atingem o
SNC, utilizadas para tratamento dos sintomas cognitivos do Alzheimer (Ach no
hipocampo/córtex melhoram a atenção, memória e aprendizado). Os principais
efeitos colaterais são náuseas, insônia, arritmia, cólicas intestinais e
incontinência urinária.
Os de ação longa podem ser representados por:
• Organofosforados (inseticidas – não são fármacos): como o Gás Sarin
(substância tóxica), que inibe as colinesterases irreversivelmente, aumentando
muito os níveis de Ach. Quando ela se liga aos seus receptores cardíacos por
muito tempo, gera bradicardia duradoura, e para que isso seja combatido e a
morte seja evitada utiliza-se um antagonista da acetilcolina, como a Atropina.
B. ANTICOLINÉRGICOS
Classe dos antagonistas dos receptores muscarínicos da Ach, fazendo
prevalecer os efeitos simpáticos. Esse bloqueio de receptores pode ser superado por
concentrações maiores de Ach, como as produzidas pelos anticolinesterásicos, que são
usados, dessa maneira, para reverter intoxicações por anticolinérgicos – da mesma
maneira, os anticolinérgicos podem reverter as intoxicações