Hemacromatose e ferritina elevada

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Dra. Vânia Mattoso Ribeiro
Abstract
Hemochromatosis is a hereditary disease of iron metabolism characterized by excessive absorption of the mineral 
by intestinal cells, leading to iron overload predominantly in the liver, but also in other sites such as pancreas, heart, 
joints and endocrine glands, causing irreversible damage to them.Cellular iron homeostasis involves the control of 
its capture, transport, storage and export. In hereditary hemochromatosis, the HFE mutant gene may impair iron 
uptake by transferrin, mediated by transferrin receptors (TfR) in intestinal crypt cells, generating a false signal 
that iron stores are low. This signal will result in an increase in divalent metal transporters 1 (DMT-1), responsible 
for its absorption. Consequently, the levels of transferrin and ferritin will be high, which is very characteristic of 
the pathology. Due to the lack of specificity of the symptoms, it is crucial that health professionals be vigilant and 
make proper screening, assessing family history and using biochemical tests for serum transferrin and ferritin 
saturation. Thus, treatment of hemochromatosis should start at the early stages of the disease, preventing further 
complications and offering the patient better quality of life.
Keywords: omega-3 fatty acids, vegetarianism, echium.
Resumo
A hemocromatose hereditária é uma doença do metabolismo do ferro caracterizada pela absorção excessiva 
do mineral pelas células intestinais, levando a sobrecarga de ferro predominantemente no fígado, mas também em 
outros sítios como pâncreas, coração, articulações e glândulas endócrinas, causando danos irreversíveis aos mesmos. 
A homeostase celular do ferro envolve o controle da sua captação, transporte, armazenamento e exportação. Na 
hemocromatose hereditária, o gene mutante HFE pode prejudicar a captação do ferro pela transferrina, mediada pelos 
receptores de transferrina (TfR), em células da cripta intestinal, gerando um falso sinal de que os estoques de ferro 
estão baixos. Tal sinal resultará no aumento dos transportadores de metais divalentes (DMT-1), responsáveis pela 
absorção do mineral. Consequentemente, as taxas de transferrina e de ferritina irão apresentar-se elevadas, fato tão 
característico da patologia. Devido à falta de especificidade dos sintomas, torna-se crucial que os profissionais de 
saúde mantenham-se vigilantes e consigam fazer uma triagem adequada, observando o histórico familiar positivo e 
testes bioquímicos de saturação de transferrina e ferritina sérica. Assim, o tratamento da hemocromatose começará 
nos estágios iniciais da doença, prevenindo maiores complicações e oferecendo uma melhor qualidade de vida ao 
paciente.
Palavras-chave: hemocromatose, ferro, ferritina, transferrina.
Hemochromatosis and high ferritin
Hemocromatose e 
ferritina elevada
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férrico para conseguir cruzar a membrana apical. A enzima 
responsável por esse processo é a ferro redutase citocromo 
b-like (Dcytb). Para captação celular do ferro heme, há a 
participação da proteína carreadora do heme 1 (HCP-1)6,10,11.
O transporte de ferro no organismo se dá pela ligação 
ferro-transferrina, e a captação celular envolve os receptores 
1 da transferrina (TfR1) e receptores 2 da transferrina 
(TfR2)6,10,11. Havendo captação do ferro pelas células, este 
irá destinar-se a suas rotas metabólicas ou será armazenado 
como ferritina10.
Na hemocromatose hereditária, o gene mutante HFE 
pode prejudicar a captação de ferro pela transferrina mediada 
pelos receptores de transferrina (TfR) nas células da cripta 
intestinal, gerando um falso sinal de que os estoques de 
ferro estão baixos. Tal sinal resultará no aumento da DMT-
1, responsável pela absorção do mineral. O aumento da 
absorção do ferro elevará as taxas de transferrina e de 
ferritina8,10.
Uma vez ultrapassada a capacidade de armazenamento 
e neutralização do organismo, haverá saída de ferro dos 
macrófagos para a circulação. A partir do momento em 
que a transferrina plasmática se encontrar saturada, o 
ferro livre irá depositar-se nos hepatócitos e em células 
parenquimatosas. A liberação de ferro ferroso (Fe+2) da 
ferritina no citoplasma celular leva à conversão citossólica 
do mineral a íon férrico10,11.
O mecanismo de toxicidade do ferro está relacionado 
com o ferro livre, que está diretamente envolvido com 
estresse oxidativo por meio de reações de Fenton, uma vez 
que o ferro livre age como catalisador de reações oxidativas 
e, consequentemente, da síntese de radicais superóxidos 
e hidroxilas. A conversão de superóxido em H2O2 pela 
superóxido dismutase causa peroxidação lipídica das 
membranas celulares, levando a dano celular, fibrose reativa, 
esclerose e insuficiência funcional10,11.
Assim, a ferritina apresenta-se como protetora ou tóxica. 
Ao realizar sequestro de ferro livre, pode funcionar como 
antioxidante, apresentando-se como protetora. Entretanto, 
mudanças em condições locais podem fazer com que a 
ferritina libere parte do ferro armazenado, agindo como 
pró-oxidante10.
Diagnóstico
 O diagnóstico de hemocromatose é baseado, 
primeiramente, em testes bioquímicos: saturação de 
transferrina e ferritina sérica. Posteriormente, podem-se 
realizar análises moleculares. Entretanto, o custo das mesmas 
análises é alto12. 
A saturação de transferrina é o teste laboratorial mais 
sensível para avaliação de ferro acumulado, que apresenta 
como vantagens o baixo custo, a fácil realização e a alta 
sensibilidade10.
Introdução
A hemocromatose é uma doença do metabolismo do 
ferro que leva à absorção excessiva do mineral pelas células 
intestinais, ocasionando sobrecarga de ferro predominantemente 
no fígado, mas também em outros sítios como pâncreas, 
coração, articulações e glândulas endócrinas, causando danos 
irreversíveis aos mesmos. A origem da disfunção é um defeito 
no braço curto do cromossomo 6, porém há contribuição de 
fatores ambientais no desencadeamento desta doença1,2,3.
O defeito básico da hemocromatose é a mutação do 
gene HFE, que codifica uma proteína de 343 aminoácidos, 
resultando em exacerbada absorção de ferro mediada pelo 
receptor de transferrina no intestino1,4.
Tal defeito pode expressar-se em mais de uma posição na 
cadeia de aminoácidos. Uma das variantes é a C282Y, em que 
a falha ocorre na posição 282 da proteína, onde uma unidade 
de tirosina substitui uma de cisteína. Essa mutação resulta na 
forma mais comum de hemocromatose na Europa1,4. 
A forma de mutação mais frequente no Brasil, atingindo 
cerca de 80% dos portadores da doença, é a H63D, na qual o 
ácido aspártico substitui a histidina na posição 63 da proteína1,4. 
Portanto, o defeito pode aparecer em H63D (homozigoto 
e heterozigoto), C282Y e H63D (heterozigoto composto), 
C282Y (heterozigoto e homozigoto) e S65C1,5. 
Adicionalmente, existe um percentual de indivíduos com 
sobrecarga férrica que, aparentemente, não são portadores 
de nenhumas das mutações relacionadas ao gene HFE. Tais 
dados sugerem que pode haver outras mutações presentes em 
regiões ainda não analisadas do gene ou uma heterogeneidade 
genética, como é o caso da hemocromatose juvenil do tipo II, 
hemocromatose do tipo III e hemocromatose autossômica 
dominante6.
A hemocromatose hereditária é a enfermidade genética 
mais frequente, afetando 1 em cada 200-400 indivíduos nas 
populações de origem caucasiana. O percentual de homens 
afetados é maior do que o de mulheres, uma vez que estas 
contam com a proteção da menstruação, da gestação e do parto. 
A doença ocorre com maior frequência em pessoas entre 40 e 60 
anos de idade, e raramente crianças são acometidas. Alcoolismo 
e histórico familiar positivo para a doença apresentam-se como 
fatores de risco, entretanto muitos casos não são diagnosticadosdevido à falta de atenção à sua ocorrência, ao longo período de 
latência e aos sintomas inespecíficos1,5,7. 
Processo absortivo
 A hemocromatose é caracterizada pela predisposição 
para absorver em excesso o ferro oriundo da dieta8,9. Essa 
absorção é regulada pela mucosa intestinal por meio da 
ação de transportadores de metais divalentes 1 (DMT -1). 
O ferro não-heme precisa passar de ferro ferroso para ferro 
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As concentrações de ferritina sérica refletem o estoque 
de ferro no organismo. A ferritina alta tem um valor preditivo 
no que se refere à possível existência de danos hepáticos. 
Quando há valores de ferritina acima de 1000 mg/L, a 
presença de fibrose é considerada extremamente provável. 
Entretanto, a ferritina é uma proteína de fase aguda, e 
valores séricos aumentados podem ser constatados em 
diversas situações, incluindo inflamações crônicas e agudas, 
hemólise, hipotireoidismo, consumo excessivo de álcool, 
dentre outros10,13.
Após terem sido descartadas outras possíveis causas do 
aumento da ferritina, a suspeita de hemocromatose deve 
ser levantada e avaliada conjuntamente com a saturação de 
transferrina. Havendo elevação das duas variáveis, deve-se 
solicitar a pesquisa de mutação de genes HFE ou outros 
genes relacionados à hemocromatose hereditária10,14.
Conduta dietoterápica
A conduta dietoterápica tem como objetivo reduzir 
a oferta de ferro via alimentar e diminuir a absorção 
do mineral por meio de combinações alimentares. Tal 
dietoterapia é válida tanto nas sobrecargas férricas como 
na hemocromatose. Adicionalmente, partindo do princípio 
de que a ferritina pode atuar como um pró-oxidante e é um 
marcador inflamatório importante, a dieta desses indivíduos 
deve ser rica em alimentos antioxidantes e apresentar um 
perfil anti-inflamatório2,10,13.
Portanto, para reduzir a oferta de ferro via alimentar 
deve-se evitar e/ou reduzir o consumo de carnes vermelhas, 
leguminosas e folhosos verdes-escuros, por serem boas 
fontes de ferro2. É válido, também, evitar alimentos 
fortificados com ferro15,16,17. Outra medida importante é 
evitar o consumo de alimentos ricos em vitamina C junto às 
principais refeições em que haverá oferta do mineral, uma 
vez que o ácido ascórbico converte o ferro ferroso de origem 
vegetal em ferro férrico, aumentando a absorção do mesmo2.
Estratégias para a redução da absorção do mineral por 
meio de combinações alimentares envolvem o consumo de 
cálcio e fibras alimentares concomitantes à ingestão de ferro, 
já que possuem efeito quelante sobre o mineral, reduzindo a 
sua absorção18. Adicionalmente, o consumo de café e chás 
também apresenta efeito quelante devido à presença de 
taninos, fitatos e cafeína19. Alguns flavonoides como, por 
exemplo, a quercetina20,21 também possuem grande afinidade 
com o ferro, podendo ser usados como quelantes. 
Outros compostos que também atuam como quelantes 
são os polifenóis, pigmentos presentes em alguns vegetais, 
frutas, cereais e legumes, chás, café e vinho, além de alguns 
tipos de proteínas dietéticas, como as provenientes do ovo, 
do leite e da soja17 .
Para reduzir o efeito nocivo do excesso de ferro no 
organismo, faz-se necessário o aumento da ingestão de 
antioxidantes, como, por exemplo, o ácido ascórbico ofertado 
longe das refeições, a vitamina E, betacaroteno, polifenóis, 
flavonoides, selênio, entre outros. Vale ressaltar que, 
concomitante ao consumo de selênio, também é interessante 
aumentar o consumo de zinco, cobre e manganês, uma vez 
que estes minerais participam da formação de várias enzimas 
antioxidantes, entre elas a superóxido dismutase (SOD) e a 
glutationa peroxidase (GPx)2,22.
Organizado pela Associação Europeia para o Estudo 
do Fígado (EASL), o Consenso Internacional sobre 
Hemocromatose Hereditária (HH) não indica a adoção de 
dieta estritamente pobre em ferro, mas recomenda que tais 
pacientes devam evitar alimentos com alto teor do metal, 
bebidas alcoólicas – uma vez que podem acelerar o dano 
hepático – e frutos do mar, especialmente ostras cruas, 
responsáveis por casos de infecções fatais geradas por sua 
contaminação com Vibrio vulnificus em pacientes com HH23. 
Vale ressaltar a importância da adoção de uma dieta com 
perfil anti-inflamatório, baseada no consumo de carboidratos 
de baixo índice glicêmico, pobre em gorduras saturadas e 
com teores adequados de gorduras mono e poli-insaturadas, 
uma vez que tanto os carboidratos de alto índice glicêmico 
quanto as gorduras saturadas exercem efeito relevante na 
modulação da inflamação24. 
Além da adequação dos macronutrientes, deve-se adotar 
o consumo regular e diário de alimentos que contenham 
compostos bioativos com ação anti-inflamatória. Dentre 
eles, podemos citar:
•Ômega 3: Presente em alimentos como linhaça, 
semente de chia, alguns peixes e óleos vegetais, o 
ômega 3 apresenta importante papel anti-inflamatório e 
antioxidante. Dietas suplementadas com tal componente 
melhoram a sensibilidade insulínica e diminuem os níveis 
séricos de TNF-α, IL-6 e IL-1β25. Adicionalmente, tanto 
os ácidos graxos EPA (eicosapentaenoico) quanto o DHA 
(docosaexaenoico) podem reduzir a resposta inflamatória 
por meio da ativação de receptores nucleares PPAR, os quais 
têm ação anti-inflamatória24.
•Romã: A romã é uma fruta presente na dieta mediterrânea 
que apresenta importante efeito na saúde humana. Ela 
melhora a sensibilidade insulínica, além de ter importante 
ação anti-inflamatória por também apresentar efeitos no 
acionamento dos PPARs. Possui, ainda, polifenóis como 
elagitaninas, antocianinas e ácidos fenólicos26. 
•Oleaginosas: Quando incorporadas à dieta humana, 
apresentam diversos benefícios à saúde. Desempenham 
importante efeito anti-inflamatório, anticancerígeno, 
antioxidante e antidiabético, dentre outras propriedades 
funcionais27,28. 
•Frutas vermelhas: Ricas em polifenóis e com importante 
papel anti-inflamatório29. 
•Flavonoides: Possuem efeito quelante sobre o ferro 
dietético e apresentam-se como potentes antioxidantes, 
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além de terem efeitos protetores aos tecidos hepático, renal e 
cardiovascular, efeito anticarcinogênico e anti-inflamatório. 
As maiores fontes desses flavonoides são maçã, uva, 
morango, nozes, sementes, especiarias, cacau, grãos e 
vegetais como cebola, couve, vagem e brócolis21. 
•Curcumina (Curcuma longa): Exibe efeitos anti-
inflamatórios, anticancerígenos e moduladores do sistema 
imune30,31. A curcumina ainda bloqueia a ativação da proteína 
quinase IKK, reduzindo a fosforilação e a degradação 
da proteína inibitória do NFkB, a IKB-α. Dessa forma, a 
translocação do NFkB do citoplasma para o núcleo celular 
será bloqueada, evitando a ativação de diversos genes 
relacionados à inflamação24. 
•Azeite de oliva extravirgem: Rico em ácido oleico e 
outros microcomponentes que estão diretamente envolvidos 
na atividade antioxidante, atuando no estresse oxidativo. 
Alguns compostos bioativos presentes nesse alimento, como 
o tirosol, atuam na modulação da inflamação e ativação 
endotelial, através da inibição de fatores de transcrição pró-
inflamatórios, como o NFkB, inibição da VCAM-1, COX-2 
e iNOS, além de conter β-sitosterol, outro componente com 
ação anti-inflamatória32,33. 
•Chá verde: Devido à presença das catequinas, tal bebida 
apresenta importante efeito anti-inflamatório, uma vez que 
elas inibem a degradação da IKB-α, e apresenta efeito 
anticarcinogênico, além de atuar como quelante de ferro24,34. 
•Suco de uva integral orgânico: Rico em resveratrol, que 
atua na inibição de citocinas pró-inflamatórias e na supressão 
da produção de EROs35. Esse composto fenólico é capaz de 
apresentar ações transcricionais indiretas, afetando vias de 
sinalização celular, como avia do NFkB36. 
•Goji berry: Ainda pouco conhecida no Brasil, a goji 
berry apresenta uma potente ação antioxidante, contém 
β-sitosterol, vitamina C, oligoelementos e alto índice ORAC 
(Oxygen Radical Absorbance Capacity) em pequenas 
porções de alimento37,38,39. 
Outros compostos que merecem destaque por 
apresentarem efeito modulatório na via de sinalização do 
NFkB são o gingerol, proveniente do gengibre, o ácido 
cafeico, oriundo da erva-mate, e o licopeno, presente em 
alimentos como tomate, melancia e goiaba. O ácido elágico, 
contido no abacate e no morango, e o indol-3-carbinol, da 
cebola e repolho, também desempenham ações similares33.
Conclusão
A hemocromatose hereditária tem como característica a 
inespecificidade de sintomas e um quadro clínico variável, 
pois as mutações genéticas podem não ser muito penetrantes. 
Dessa forma, torna-se essencial a vigilância constante e 
a triagem adequada. Testes bioquímicos de saturação de 
transferrina, ferritina, ferro sérico e provas de função hepática 
são importantes, assim como a observação de um histórico 
familiar positivo. O diagnóstico precoce é fundamental, uma 
vez que as complicações podem se tornar irreversíveis40,41.
Adicionalmente, outra forma de contornar o problema 
seria a utilização de manobras dietéticas. Nesse caso, faz-se 
importante o uso de alimentos com efeito quelante de ferro 
conjuntamente com uma dieta anti-inflamatória, visto que a 
ferritina é um importante marcador de inflamação2,10. 
Embora a remoção do excesso de ferro por flebotomia 
seja uma terapia simples, efetiva e segura, os danos causados 
aos órgãos são irreversíveis, caso a patologia não seja 
prontamente tratada. Caso a flebotomia inicie antes de haver 
qualquer dano, a expectativa de vida do paciente é similar à 
da população em geral12,42.
Um desafio para o futuro será definir os fatores genéticos 
e ambientais responsáveis por sobrecargas de ferro nos 
20% da população que cursam com hemocromatose sem 
apresentar alterações no gene HFE.2
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