[Resumo] Imunologia - Inflamação

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1 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
Inflamação 
INTRODUÇÃO 
 Essa aula vai abordar os aspectos imunológicos da inflamação, sendo dividida em 2 blocos: essa primeira que 
vai abordar os aspectos/mecanismos gerais do processo inflamatório (componentes celulares e moleculares), mais 
especificamente aspectos da inflamação aguda. Já a próxima aula vai abordar a inflamação de uma outra óptica, 
falando das respostas de hipersensibilidade imediata (inflamação aguda com características específicas) e das 
respostas de hipersensibilidade tardia (resposta inflamatória crônica). 
 O processo inflamatório e suas moléculas basais são semelhantes qualquer que seja a natureza da resposta 
(seja hipersensibilidade imediata ou tardia), porque independente disso teremos todos os fenômenos inflamatórios 
acontecendo (vasodilatação, broncoconstrição, aumento de permeabilidade vascular, aumento de recrutamento 
celular, extravasamento plasmático para tecido etc.). 
ESQUEMA GERAL 
 
Uma agressão pode ser induzida por patógenos, traumas/choques mecânicos (gerando, por exemplo, lise de 
membrana), autoimunidade ou qualquer agente químico (ex.: ácidos) e físico (ex.: radiação). Sendo assim, existem 
fenômenos que induzem a agressão, chamados de fenômenos irritativos, que causam essa irritação inicial. Essa 
irritação inicial vai induzir o mecanismo de contra resposta, que é extremamente amplo e envolve uma série de 
sistemas biológicos que vão atuar intimamente e coordenadamente. 
 O que essa agressão provoca para que o corpo ou o indivíduo possa se resguardar/defender dela? O que está 
envolvido nos mecanismos de defesa contra essa agressão? Os fatores primordiais da resposta inflamatória são as 
alterações locais e sistêmicas decorrentes do processo de agressão, que estão associados, por exemplo, a moléculas 
pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, citocinas e quimiocinas, sistema do complemento, coagulação, células e seus 
mecanismos funcionais. 
 Sendo assim, a resposta inflamatória advinda da agressão vai gerar alterações endoteliais, que por sua vez vão 
provocar alterações teciduais, que por sua vez podem provocar alterações sistêmicas. Essas alterações vão ser 
CAP 4 - BOGLIOLO / PROF. DANIEL 
 
 
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decorrentes de moléculas pró-inflamatórias, algumas anti-
inflamatórias, citocinas, quimiocinas e células (imunitárias ou não, 
estruturais por exemplo) desempenhando seus mecanismos 
funcionais. 
 Essa resposta pode gerar adaptação do órgão/tecido ou 
pode provocar uma lesão, que por sua vez pode reparar ou 
cronificar. O fenômeno de adaptação pode envolver proliferação 
celular (envolvida com mecanismo de reparo) e fatores de 
crescimento (produzidos, por exemplo, para indução de 
receptores, expressão de moléculas etc.). Essa fase de adaptação 
é o que chamamos de fase final da inflamação aguda. A falta de 
adaptação/reparo, como já dito, vai promover a lesão (qualquer 
coisa que cause dano com perda de função), que por sua vez pode 
ser ainda reparada em um mecanismo mais tardio ou pode 
cronificar. Essa parte de reparo e cronificação de lesão serão 
estudadas na patologia geral, o resto será visto na imunologia. 
O QUE É INFLAMAÇÃO? 
 Inflamação é uma resposta a uma agressão. Existem diferentes tipos de respostas para diferentes tipos de 
agressão, dando os diferentes tipos de respostas inflamatórias. Sendo assim, qualquer agressão vai gerar uma 
inflamação. 
 Sabendo disso, durante o processo inflamatório há algumas características que são comuns a todos os tipos 
de respostas inflamatórias, que são os sinais cardinais da inflamação (Calor, Rubor, Dor, Tumor e Perda de função). 
Esses sinais ocorrem em todos os processos inflamatórios, obviamente em maior ou menor grau. 
 
 
OBS.: Pode ocorrer um processo inflamatório sem percepção de um dos sinais, por exemplo uma inflamação sem 
dor, porém isso não quer dizer que os mecanismos associados a dor não ocorreram, pode ser que a sensibilidade 
a essa dor não tenha sido afetada. 
 
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E por que existe a inflamação? A resposta inflamatória serve como mecanismo de reparo da homeostase, 
porém nem sempre ela é o melhor mecanismo para isso. 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DA INFLAMAÇÃO AGUDA 
 Como já dito, a inflamação é associada a um estimulo/agressão, sendo normal e necessária, visto que gera ou 
pelo menos deveria gerar mecanismos regeneradores (proliferação celular, recolonização tecidual etc.). Por fim, a 
inflamação é inespecífica, isto é, independe se o indivíduo entrou em contato previamente com o agressor. Por esse 
motivo, a inflamação vai ser muito associada a mecanismos efetores da imunidade inata. 
 
 Lembrando que os 5 sinais cardinais são dor, calor, rubor (vermelhidão), tumor (edema/inchaço) e perda de 
função. Eles são responsáveis por alterações locais e/ou sistêmicas presentes em tecidos no indivíduo. 
FUNÇÃO IMUNITÁRIA DAS CÉLULAS 
 De uma forma geral, as células associadas a um tecido são: células específicas, macrófagos, queratinócitos, 
fibroblastos, melanócitos, linfócitos, células epiteliais etc. 
 Todas essas células têm capacidade de desencadear funções imunitárias? Sim, toda célula nucleada é capaz, 
por exemplo, de apresentar antígenos para linfócitos, então potencialmente podem desencadear respostas 
adaptativas. Porém, mais importante que isso, a questão de secreção de fatores pró-inflamatórios está relacionado 
com o DNA e como todos os DNA’s são iguais, qualquer célula pode iniciar a secretar fatores pró-inflamatórios em 
situações que fogem da homeostase (normalmente não tem necessidade de fazer isso). 
 Uma vez que se tem um estímulo que vai provocar alterações locais, isso pode estimular os diferentes grupos 
celulares a mediarem respostas de agressão, que incluem secreção de citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento 
etc. Porém, obviamente, isso não ocorre de forma igualitária para todas as células. 
 Logo, existem diferentes tipos de células que estão compartimentalizadas em situações normais de 
homeostase, por exemplo: células que devem ser circulantes vão permanecer circulantes em homeostase, porque não 
existe nenhum mecanismo que facilite a diapedese delas para um tecido. Isso se altera totalmente quando se tem um 
estímulo, que faz que todo equilíbrio local seja eliminado, daí ocorrem, por exemplo, moléculas que deviam ser 
intracelulares sendo secretadas no meio, alterações endoteliais facilitando diapedese, facilitando extravasamento de 
proteínas plasmáticas, entre outras alterações. Tudo isso ocorreu apenas porque o equilíbrio foi atrapalhado durante 
o processo de agressão. 
RESPOSTA VASCULAR 
 Um mecanismo importante durante o processo inflamatório é a resposta vascular, permitindo o aumento dos 
fluidos para o tecido afetado, originalmente permitido pela vasodilatação, o aumentando da capilaridade e da 
permeabilidade do vaso. Esse aumento do diâmetro diminui a velocidade do fluxo e favorece, por exemplo, a 
migração celular. Além disso, a vasodilatação favorece o extravasamento de fluidos, que leva nutrientes para o tecido, 
já que o plasma é rico, por exemplo, em glicose, moeda energética para as funções celulares (conversão em ATP). 
Ainda, há um aumento da oxigenação local, favorecendo todas as atividades celulares dependentes de oxigênio; uma 
diluição de toxinas, caso seja a razão inicial do processo de agressão; e uma compartimentalização do fibrinogênio, 
que estava inativo e vai ser ativo no tecido. Então, essa resposta vascular mediada após a agressão favorece muito o 
processo de inflamação e alterações locais. 
MIGRAÇÃO CELULAR 
 Essa migração celular é importante por 2 coisas distintas, primeiramente ela favorece o acúmulo de células 
efetoras no tecido, segundamente o processo que a envolve faz com que a célula que migra chegue no tecidoem 
OBS.: A resposta adaptativa pode mediar processos inflamatórios ou potencializar esses processos, mas os 
fenômenos que ocorrer na inflamação são dependentes apenas de células da imunidade inata, independem da 
presença de anticorpos, linfócitos etc. 
 
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condições de mediar as funções efetoras muito melhor do que uma célula que não passa por esse processo de 
migração (em outras palavras, o processo de migração ativa a célula que migra). A célula que está migrando entra em 
contato com o endotélio alterado, essa alteração foi induzida principalmente por citocinas inflamatórias produzidas 
no ato da resposta, após reconhecimento dos PAMP’s por exemplo. Esses componentes (citocinas etc.) atuam no 
endotélio, que sofre modificações, por exemplo aumentando a permeabilidade do vaso, além de começarem a 
expressar moléculas, chamadas de moléculas de migração (selectinas, integrinas etc.), que expressas no endotélio 
sinalizam o local onde acontece o processo inflamatório para aquelas células/moléculas que estão circulando. 
 Nesse sentido, a velocidade do fluxo estar diminuída favorece a interação das célula circulantes, por exemplo 
um leucócito, com o endotélio, mais especificamente com a molécula de migração que o endotélio está expressando 
naquele local. Essa interação vai fazer com que esse leucócito seja ativado, ativação essa que envolve a modulação de 
funções efetoras dele (melhorando essas funções), além de alterações citoplasmáticas, como remodelamento do 
citoesqueleto, permitindo que a célula que esta circulante passe pelas células endoteliais. Todo esse mecanismo de 
transmigração endotelial é chamado de diapedese. É importante mencionar que a interação desse leucócito com o 
endotélio é dependente de receptores, que vão promover tanto a ativação do leucócito quanto a ativação dessas 
células endoteliais. 
 Existem várias moléculas de migração (selectina, integrina, VCAM etc.) e não é necessário gravar todas. É 
importante saber, porém, que os padrões de moléculas endoteliais alteram de acordo com o órgão que essa célula 
endotelial estará. Por exemplo, o padrão necessário para a interação de um leucócito com o endotélio do trato 
gastrointestinal é diferente do padrão necessário no sistema cutâneo. Isso é importante para “endereçar” 
especificamente a migração celular. 
 A interação do ligante com os seus receptores, então, faz com que o linfócito e a célula endotelial sejam 
ativados e produzam citocinas inflamatórias, quimiocinas, bem como proteínas com função efetora. Sendo assim, um 
leucócito vai interagindo com as moléculas do endotélio e essa interação faz com que ele remodele o citoesqueleto e 
melhore suas funções efetoras para que quando ele adentre o tecido ele consiga desempenhar, por exemplo, 
fagocitose. Isso, claro, pensando em células da imunidade inata, mas isso também ocorre com linfócitos, que não é o 
foco dessa aula de inflamação aguda. 
 
CINÉTICA DA MIGRAÇÃO CELULAR 
 Após o edema, primeiramente ocorre a migração de neutrófilos e monócitos, além de macrófagos em um 
segundo momento. Os monócitos que chegam inicialmente acabam se transformando em macrófagos teciduais por 
diferenciação nesse tecido inflamatório. O monócito, assim como o neutrófilo, tem capacidade de fagocitar e de 
mediar a morte de patógenos, que é o que ocorre nesse primeiro momento. 
 Pensando nos mecanismos microbicidas associados a esses fagócitos, o fagócito vai mediar a morte de 
patógenos de 2 grandes formas, uma pela ação sobre organismos fagocitados (mecanismos ativos do fagossoma, ou 
seja, fusão do lisossoma, enzimas digestivas etc.) ou por ação de secreção de mediadores que vão induzir a morte do 
patógeno extracelular (ex.: catepsinas e granulisinas). Além disso, os fagócitos terão um papel importante na 
degradação da matriz (colágeno principalmente), induzindo o remodelamento dessa matriz na fase tardia. 
 
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 OS macrófagos fazem parte da segunda leva de células no processo inflamatório e são originados de 
monócitos que migraram para o tecido ou podem estar no tecido como macrófagos residentes. Eles recebem nomes 
diferentes de acordo com o tecido que eles estão e também podem ser subdivididos de acordo com as funções 
efetoras que eles desempenham. 
CLASSIFICAÇÃO DE MACRÓFAGOS 
 Inicialmente existia uma diferenciação entre os macrófagos M1, que são os macrófagos inflamatórios e os 
macrófagos M2, que são macrófagos inflamatórios e supressores, porém inflamatórios de natureza diferente, 
mediando respostas associadas mais ao tipo TH2 (enquanto M1 mediam respostas associadas mais ao tipo TH1). Sendo 
assim, M1 estaria mais associado a reconhecimento via Toll-like, produção de IFN-, produção de IL-12, alta capacidade 
microbicida, aumento da secreção de citocinas, entre outros, enquanto M2 estaria mais associado a diferenciação 
celular e controle de resposta imunológica. 
 Essa classificação caiu por terra recentemente, quando foi proposto uma divisão dos macrófagos em 
macrófagos classificamente ativados (M1), os macrófagos reparadores (wound-healing macrophages) e os macrófagos 
reguladores (regulatory macrophages). Ainda há variações nesse espectro, ou seja, um mesmo macrófago pode ser 
reparador e ativado ou ser ativado e, dependendo do estímulo, virar regulador. Sendo assim, não existe definição fixa 
sobre as funções efetoras dessas células. 
 Os macrófagos classificamente ativados secretam citocinas que podem atuar na diferenciação, por exemplo, 
de células T, na atividade microbicida e na apresentação de antígeno. O macrófago reparador tecidual vai secretar 
principalmente fatores de crescimento, sendo o principal o TGF-, que vai induzir proliferação de fibroblasto. Por fim, 
os macrófagos reguladores são os capazes de regular respostas mediadas por células T ou até por outras células da 
imunidade inata, principalmente por produzir citocinas anti-inflamatórias, como IL-10, ou outros fatores anti-
inflamatórios, como corticoides, prostaglandinas, que têm a ação de desativação imunitária. 
Tudo isso depende do ambiente que o macrófago está inserido, lembrando que o microambiente tem um 
papel muito importante na modulação efetora de qualquer tipo de célula. Por exemplo, um macrófago na presença 
de grandes quantidades de patógenos para serem fagocitados, ambiente rico em citocinas inflamatórias, ele será um 
macrófago classificamente ativado, diferente de um ambiente onde não se tem mais patógenos ou microrganismos 
para serem fagocitados, que se torna um ambiente supressor, nele o macrófago se transforma em um macrófago 
reparador ou regulador. 
 Esse macrófago funciona como a célula efetora da resposta inflamatória aguda e ele funciona também como 
maestro orquestrando as diferentes funções da resposta inflamatória. Tem-se, então, os macrófagos anti-
inflamatórios secretando citocinas anti-inflamatórias, macrófagos reguladores induzindo a desativação de células 
imunitárias, macrófagos reparadores de dano tecidual com a produção de TGF- e indução de angiogênese, além dos 
macrófagos ativados. Por fim, o macrófago também pode ser uma célula que vai ser responsável pela cronificação da 
resposta inflamatória. 
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS 
 Os mediadores inflamatórios podem ser produzidos por macrófagos e outros leucócitos, sendo responsáveis 
pelo processo inflamatório. 
 Podem ser divididos em mediadores plasmáticos e mediadores derivados de células. Esses derivados de 
células são os que temos visto com frequência nas aulas, por exemplo citocinas, quimiocinas, óxido nítrico, alguns 
derivados do metabolismo do ácido araquidônico (eicosanoides) e histamina, todos capazes de mediar funções 
associadas a resposta inflamatória, seja vasodilatação, seja aumento da permeabilidade vascular, seja quimiotaxia. Já 
os plasmáticos são, por exemplo, bradicinina,principalmente com função de vasodilatação (capacidade das “cininas” 
em geral); anafilotoxinas produzidas durante a cascata de complemento ou cascata de coagulação celular, 
principalmente induzindo vasodilatação e quimiotaxia; além de algumas moléculas importantes como peptídeos de 
degradação da fibrina e aminas vasoativas, que junto das outras também possuem principalmente essas duas 
principais funções de vasodilatação e quimiotaxia. 
 
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EICOSANOIDES 
 Duas grandes vias que geram moléculas importantes são: a via das lipooxigenases gerando principalmente os 
leucotrienos e a via das ciclooxigenases gerando principalmente prostaglandinas, além de tromboxanos. Ambas vias 
são dependentes do ácido araquidônico, que tem origem em lipídios complexos (colesterol, fosfolipídio de membrana 
etc.). Então em uma célula apoptótica, fagocitada, esses lipídios são reaproveitados, entram em uma via metabólica 
gerando o ácido araquidônico, que é metabolizado por essas outras vias gerando esses intermediários ativos com 
funções importantes no processo inflamatório. 
CITOCINAS 
 As citocinas, principalmente IL-1 , IL-6 e IL-8, vão ter funções tanto locais quanto sistêmicas. 
Em pequenas quantidades, nas respostas locais principalmente, elas vão ativar monócitos, macrófagos e 
neutrófilos a mediarem funções de fagocitose, vão ativar células endoteliais a expressarem as moléculas de migração 
(integrinas, selectinas etc.), vão potencializar expressão de receptores para proteínas do complemento, favorecendo 
ativação do complemento local e fagocitose mediada por proteínas do complemento. 
Já em quantidades moderadas, mas ainda grandes se comparadas com as quantidades locais, as citocinas vão 
induzir respostas sistêmicas associadas ao processo inflamatório, a mais característica das respostas sistêmicas é a 
atuação no hipotálamo gerando a febre (manifestação sistêmica de uma resposta inflamatória, mediada 
principalmente por IL-1 , IL-6 e TNF-), além de agir no fígado para a liberação de proteínas na fase aguda (ex.: 
proteína C reativa). 
Ainda, em quantidades altas, as citocinas geram choque séptico induzido por TNF-, que é a produção 
sistêmica de TNF- induzindo, por exemplo, diminuição da pressão arterial e extravasamento sistêmico de plasma, 
que vai levar o indivíduo ao choque (baixo débito cardíaco, baixa resistência periférica, lesão de vasos, SARA). 
 
 Sendo assim, essas citocinas produzidas por fagócitos ou outras células no local do processo inflamatório 
podem modular funções sistêmicas. Por exemplo, na medula óssea, essas citocinas têm capacidade de induzir 
proliferação de células-tronco para produção de leucócitos (leucocitose). Além disso, há um aumento do metabolismo 
lipídico (lipólise aumentada) e do catabolismo proteico, é por isso que a instalação de processos inflamatórios pode 
gerar perda de peso. 
CONSEQUÊNCIAS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO 
Obviamente, a principal consequência do processo inflamatório é a eliminação do antígeno. 
Secundariamente, há um reparo tecidual com a produção de mediadores e fatores de crescimento (função íntima do 
TGF-). Por fim, há um estímulo sistêmico a produção celular. 
 
OBS.: O TNF- recebia o nome de caquexina, que era citocina associada ao aumento do metabolismo em geral, 
principalmente metabolismo lipídico e proteico. Então, indivíduos com infecções crônicas normalmente possuem 
grandes quantidades de TNF- (Ex.: Doença de Chagas e Leishmaniose visceral). 
OBS.: O TGF- é um mediador que tem, inclusive, características anti-inflamatórias que vão produzir, por exemplo, 
proliferação e migração de fibroblastos, vão favorecer angiogênese ou neoformação vascular e a síntese de 
componentes da matriz extracelular (Fibronectina, colágeno e proteoglicanos). Então, na fase final do processo 
inflamatório agudo, aqueles macrófagos reguladores e reparadores vão produzir TGF- principalmente para 
favorecer essa etapa de reparo. Isso ocorre porque, com a eliminação do antígeno, que é o maior regulador da 
resposta imunológica, acaba o estímulo para a ativação células e acaba a estimulação por apresentação de 
antígeno, acabando também a inibição de vias apoptóticas, então as células, por consequência, entram em 
apoptose. O aumento de células apoptóticas, por sua vez, induz o aumento da produção de TGF-, que modula um 
ambiente supressor, favorecendo, por exemplo, a modificação de macrófagos clássicos para macrófagos 
reparadores, que favorecem os processos de reparo citados. 
 
 
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 Como resultado do processo inflamatório agudo, então, pode ocorrer a resolução completa ou algumas outras 
coisas, como a formação de abcessos, quando o antígeno ainda estimula processos inflamatórios contidos/locais, a 
cicatrização ou a inflamação crônica. Formação de abcessos e cicatrização serão estudados em patologia geral, 
inflamação crônica fica para a próxima aula. 
 
Ex.: Uma manifestação clínica muito clássica de uma resposta inflamatória aguda exacerbada é a erisipela, que é 
uma dermatite severa induzida produzida principalmente por estreptococos cutâneos. Há uma resposta 
exacerbada principalmente em tecidos periféricos, então mãos e pés são os mais afetados. Podem ocorrer também 
o abcesso e a pústula, que são manifestações inflamatórias com o acúmulo de leucócitos apoptóticos formando 
pus (composto principalmente por neutrófilos em apoptose). Outro exemplo clássico é a meningite purulenta, 
onde se tem grande acúmulo de pus em virtude da resposta inflamatória e áreas vermelhas de aumento da 
vasodilatação. Ainda, há a apendicite aguda, que também é uma resposta inflamatória exacerbada. 
 
 
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Erisipela Abcesso 
Pústula Meningite purulenta 
Apendicite aguda