Ácido retinóco-OK

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FUNDAMENTAÇÃO QUÍMICA 
 FARMÁCIA 
 
 
 
 
 
 
 ÁCIDO RETINÓICO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 MAIO/2020 
 
 
Introdução 
 
 Desde a remota antiguidade o homem tem buscado pela natureza substâncias que o possam auxiliar na vida do ser humano. E em um deste estudos, foi descrito pela primeira vez em 1913 quando cientistas suspeitaram de sua relação com manutenção dos epitélios e crescimento. Posteriormente, foi confirmado que ela também era essencial para a visão. Em 1930, foi possível identificar a estrutura química do retinol - composto básico do grupo da vitamina A. Com sua fórmula molecular C20H28O2,massa molar 300,43 g.mol-1 e T.F 180-182 °C, sem assim é um sólido amarelo alaranjado. O composto do ácido retinoico, retinal e os carotenoides, sendo este últimos considerados provitaminas. Todos estes compostos possuem em sua estrutura um anel acetônico de beta-ionona por onde se liga uma cadeia de isoprenoides, chamado grupo retinil. Na molécula de ácido retinóico salienta-se anel de seis membros insaturado trissubstituído; cadeia lateral com ligações duplas em configuração; grupamento carboxila caracterizado ó ácido orgânico. 
 A substância foi ganhando espaço em industrias farmacêutico, de modo que a presença do ácido retinóico no mercado, sendo utilizado em diversos segmentos industriais. Nós alunos do curso de farmácia usando nosso conhecimento adquirido na matéria fundamentação química, e com o auxílio de meios de pesquisa, escolhemos o ácido retinóico como a substância a ser estudada conforme descrito no trabalho. A escolha desta substância foi pelo fato desta matéria conter vários meios de estudo. 
 
 	 
Ácido retinóico. 
 
Ácido retinóico: 
 
Ácido retinóico ou tretinoína é uma forma oxidada da vitamina A que regula as funções da vitamina requeridas para crescimento e desenvolvimento. e um dos compostos mais estudados para tratamento tópico do envelhecimento da pele, seja o intrínseco, ou determinado geneticamente, seja o envelhecimento extrínseco, ou causado pela exposição solar. 
Alguns estudos revelaram que, das opções médicas para o tratamento da pele fotoenvelhecida, os retinóides são das poucas substâncias com incontestável eficácia, por atuarem através de ligação a receptores nucleares específicos nas células da pele, e assim exercerem suas funções terapêuticas. 
A Vitamina A foi descoberta em 1913 quando cientistas suspeitaram de sua relação com manutenção dos epitélios e crescimento. Posteriormente, foi confirmado que ela também era essencial para a visão. Em 1930, foi possível identificar a estrutura química do retinol - composto básico do grupo da vitamina A. O retinol é um álcool, que, ao sofrer modificações químicas, pode dar origem a uma série de outros compostos, como palmitato de retinol (que é um aldeído), tretinoína (ácido retinóico) e vários outros. A estrutura básica da molécula, no entanto, não se altera, mantendo as características básicas da vitamina A. 
 
Produtoras que contém ácido retinóico: 
 
 
Ácido retinóico. 
Principais características: 
O ácido retinóico é uma das drogas mais eficazes no tratamento da acne. Seu uso está indicado em todas as formas clínicas, seja como terapêutica única seja como associação. A eficácia apresentada pelo ácido retinóico é explicada por algumas de suas características, como: facilita a eliminação dos comedões (cravos) e evita a formação de outros; proporciona a resolução das pápulas existentes; mantém o estado de melhora. O ácido retinóico faz com que os queratinócitos no poro percam a coesão e soltem-se uns dos outros à medida que atingem a camada córnea. Como as células ficam mais soltas, não ocorre hiperqueratose, e não há obstrução do poro. Assim, não se formam microcomedões, e a acne não consegue progredir. 
 
Formas de aplicação: 
O Ácido retinóico pode ser usado sozinho ou em associação com outras substâncias que podem potencializar o seu efeito, como Hidroquinona ou Fluocinolona acetonida, por exemplo. Algumas das principais indicações incluem o tratamento de: 
· Acne; 
· Manchas escuras; 
· Sardas; 
· Melasma; 
· Flacidez ou aspereza da pele; 
· Suavizar rugas; 
· Cicatrizes da acne; 
· Estrias recentes; 
· Cicatrizes ou irregularidades na pele. 
 A dosagem vai depender da indicação do dermatologista. 
 Efeitos para a saúde: 
 
 
Ácido retinóico. 
Efeitos para a saúde: 
O ácido retinóico pode apresentar algumas desvantagens e efeitos não desejados, e alguns dos mais comuns incluem: 
· Vermelhidão no local da aplicação; 
· Esfoliação da pele, conhecida popularmente como "despelar" ou "esfarelar"; 
· Sensação de ardência ou picadas no local da aplicação; 
· Ressecamento da pele; 
· Surgimento de pequenos caroços ou manchas na pele; 
· Inchaço no local da aplicação. 
Na presença de sintomas intensos, é orientado a descontinuação do uso e consultar-se com o dermatologista, para avaliar a necessidade de mudança da dose ou do produto utilizado. Além disso, os efeitos colaterais podem surgir com mais facilidade quando se usa concentrações mais altas do medicamento, como o creme de 0,1%. O ácido retinóico pode afetar a formação do feto, por isso a substância é totalmente proibida na gestação. 
 
 
Principais características físico-química: 
O ÁCIDO RETINÓICO, ou ácido 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trumentilciclohexen-1il) nona-2,4,6,8-tetraenoíco, é um sólido amarelo alaranjado com fórmula molecularC20H28O2,massa molar 300,43 g.mol-1 e T.F 180-182 °C. 
Os compostos do ácido retinoico, retinal e os carotenoides, sendo este últimos considerados provitaminas. Todos estes compostos possuem em sua estrutura um anel acetônico de beta-ionona por onde se liga uma cadeia de isoprenoides, chamado grupo retinil. 
Na molécula de ácido retinóico salienta-se anel de seis membros insaturado trissubstituído; cadeia lateral com ligações duplas em configuração; grupamento carboxila caracterizado ó ácido orgânico. 
	Propriedades 
	
	Farmacocinética 
	
	
	Biodisponibilidade 
	Muito baixo 
	Fórmula molecular 
	C20H28O2 
	
	
	
	
	
	
	Ligação a proteínas 
	> 95% 
	Massa molar 
	300,4351 g/mol 
	
	 
	 
	
	
	
	Meia-vida 
	0,5-2 horas 
	 
	 
	
	
	
	Ponto de fusão 
	180 °C 
	
	
	
	
	
	
	Considerações terapêuticas 
	
	
	
	Administração 
	Via tópica, Via oral 
	
	
	
	
	
	Ponto de ebulição 
	462,8 °C 
	
	
	
	
	
	
	 
	 
	 Fórmula Estrutural do Ácido Retinóico: 	 
 
 
Estrutura da vitamina A ( RETINOL). 
Um marco importante foi em 1957, quando MOORE demonstrou que a vitamina A era biologicamente convertida aparti de B-carotenos, estocado nofígado. Os B-carotenos são amplamente distribuídos nos vegetais, enquanto que a vitamina A é exclusiva de alimentos de origem animal. 
Ácido retinóico. 
 
Retinoídes são compostos de vinte carbonos contendo um anel B- ionona (círculo vermelho) e cadeia lateral de ligações duplas conjugadas (setas).Esta forma com estereoquímica trans confere flexibilidade na apresentação dos isômeros geométricos.A síntese do retinal normalmente se processa a partir do monoterpeno citral, passando pelo B-ionona. 
 
 
 
Estudo de casos: 
No final de 2011 um estudo publicado pelo British Journal of Dermatology (Jornal Britânico de Dermatologia) gerou polêmica entre os dermatologistas de todo o mundo. A pesquisa mostrou que o ácido retinóico pode não ser assim tão eficiente quanto se acreditava até então. Segundo o estudo, doses elevadas do ácido levam a uma irritação que pode evoluir para uma inflamação e, em vez de estimular a produção de colágeno (uma das fibras de sustentação da pele), causar sua destruição, levando ao envelhecimento. 
As premissas do estudo não são válidas, visto que a prática clínica comprova que a tretinoína (princípio ativo do ácido retinóico) é eficiente no combate ao envelhecimento e a irritação é um sintoma normal do tratamento (desde que não seja intensa e nem se manifeste por tempo prolongado). Osdermatologistas também argumentam que todo médico consciente e sério controla as concentrações e, consequentemente, as reações adversas. “O processo inflamatório da tretinoína é auto-limitado, dose-dependente e totalmente reversível, sem respaldo de que tenha a capacidade de envelhecer a pele, pois a avaliação clínica em três décadas de prática mostra exatamente o contrário”, diz o dermatologista Adilson Costa, chefe do serviço de dermatologia da PUCCampinas. “Este estudo é o único que contradiz todos esses anos de pesquisa que comprovam o efeito do ácido retinóico em relação à proliferação de fibras colágenas e reorganização de fibras elásticas”, ressalta o especialista. 
Para o dermatologista João Carlos Lopes Simão, coordenador do ambulatório de cosmiatria do Hospital das Clínicas da USP, de Ribeirão Preto (SP), o efeito prejudicial do ácido só foi observado nesse estudo quando havia irritação na pele do paciente. “Mas os dermatologistas já têm por hábito suspender, reduzir ou orientar o uso em dias alternados quando o paciente apresenta irritação", diz Simão. Para ele, não há dúvidas: as pessoas que usam ácido retinóico têm uma pele saudável e o estudo veio corroborar a prática adotada pelos médicos ao longo dos anos: diminuir o uso da substância quando ocorre irritação. "Agora sabemos que essa irritação pode ser um sinal de dano ao colágeno. Nesse caso, como ocorre nos peelings e lasers fracionados, ao terminar a inflamação o organismo responde fazendo novo colágeno e de melhor qualidade, consequentemente isso combate os efeitos do envelhecimento”, pontua o professor. Em tempo: mesmo sendo aplicado à noite, o tratamento com ácido retinóico exige o uso regular de protetor solar. “Isso é imprescindível para que o efeito do tratamento seja pleno e seguro. Não existe nenhuma alternativa nesse sentido, caso contrário, as consequências podem ser danosas para a pele”, destaca a dermatologista Maria Fernanda Gavazzoni, professora do curso de pós-graduação em dermatologia do Instituto Professor Azulay, da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro. 
Em pacientes portadores do HIV-1 
Estudos recentes têm demonstrado associação consistente entre a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) e deficiência de vitamina A (30-33). Esta associação tem sido verificada tanto no aumento de incidência de infecção sintomática pelo HIV-1 em adultos quanto no incremento das taxas de transmissão vertical (31-47). Pacientes com deficiência de retinol têm tendência a menor sobrevida quando comparado a pacientes sem essa condição (33). Estudo conduzido em Ribeirão Preto, Brasil, não observou associação entre os níveis plasmáticos de vitamina A e a contagem de células CD4 (15). 
A vitamina A persiste sendo objeto de estudos no campo da transmissão vertical do HIV-1. Sabe-se que ela pode ser importante devido ao efeito estimulador sobre o sistema imunológico além do seu papel na manutenção da integridade da mucosa epitelial. Tanto a gestação quanto a infecção pelo HIV-1 são fatores de risco para deficiência da vitamina A. Vários fatores podem contribuir para isto, incluindo baixa ingestão e má-absorção de alimentos ricos nessa vitamina, aumento do seu metabolismo, efeitos da hemodiluição durante a gravidez, maior utilização e mesmo perda urinária anormal durante infecções oportunistas. Estudo conduzido no Brasil demonstra aumento da excreção urinária de vitamina A maior em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirido em relação ao grupo portador do HIV-1 e, deste em relação ao grupo controle (48). Em consequência disto, a deficiência de vitamina A durante a infecção pelo HIV-1 inclui deterioração da imunidade, maior progressão para AIDS, redução da sobrevida e maior mortalidade infantil (38,41-47). 
Alguns estudos observaram que tanto o nível sérico de vitamina A quanto o número de células CD4 eram fatores preditivos independentes de transmissão vertical do HIV-1, quer afetando a integridade placentária, quer aumentando a viremia sanguínea, a viremia no leite materno ou na excreção cervical do vírus. 
Alguns trabalhos, entretanto, não confirmam estas assertivas. Sob essa perspectiva, outros estudos não encontraram correlação entre baixo nível sérico de vitamina A e o aumento da transmissão vertical (34,35,37,40). 
Na tentativa de elucidar a real associação da vitamina A com a transmissão vertical do HIV-1 alguns pesquisadores realizaram suplementação de vitamina A às gestantes portadoras do HIV-1. Até o momento, os resultados não detectaram efetividade estatisticamente significativa da vitamina A na redução da transmissão vertical desse vírus(50-53). 
 
Deficiência de vitamina A 
Paciente feminina, negra, 6 anos de idade, natural e procedente de São Francisco-MG, procurou nosso serviço devido ao aparecimento de lesão pigmentada em conjuntiva bulbar em ambos os olhos, de crescimento lento há três anos. 
À inspeção, a criança apresentava hiperqueratose, lesões epiteliais descamativas em superfície extensora de membros inferiores e ao redor dos folículos pilosos. O exame oftalmológico, revelou acuidade visual 20/20, musculatura ocular extrínseca, pressão intraocular e fundoscopia sem alterações em ambos os olhos. À biomicroscopia, apresentava diminuição do brilho conjuntival e, em região de fenda palpebral, observava-se lesão sobrelevada, pigmentada e com bolhas na conjuntiva bulbar temporal de ambos os olhos, medindo 1,0 X 1,5 cm que corava com rosa bengala. A avaliação nutricional feita pelo Setor de Nutrição e Metabolismo do Departamento de Pediatria da Escola Paulista de Medicina, revelou no recordatório alimentar dieta pobre em vitamina A e índice de massa corpórea no limite inferior da normalidade. 
Foi feita a hipótese diagnóstica de mancha de Bitot e hipovitaminose A e prescrita vitamina A oral (100.000 UI por dia) e colírio (5.000 UI/ ml 4 vezes ao dia). Após dois dias, foi feita a dosagem sérica de vitamina A com valor de 55 µg% (normal > 20 µg% ). 
Após sete dias a paciente foi reexaminada, sendo mantido o uso de colírio e realizada a coleta de material para análise de olho esquerdo, apresentando como resultados: citologia de impressão com bacilos gram positivos e várias células epiteliais em degeneração, cultura com crescimento de Corynebacterium xerosis e anátomo-patológico com achado de conjuntivite crônica com metaplasia epidermóide e depósito pigmentar melânico em corion e ausência de células mucosecretoras. 
Após 10 dias, a paciente foi reavaliada, sendo observada regressão significativa da lesão ocular. 
 	 
Ácido retinóico. 
 
Na Gestação 
O diagnóstico da cegueira noturna gestacional tem ganhado destaque, inclusive por permitir a identificação das mulheres com maior risco de mortalidade a curto e longo prazo no período pós-parto, associada a processos infecciosos (54). 
Outra evidência da importância da vitamina A na gestação é a associação entre os baixos níveis de b -caroteno em mulheres com pré-eclâmpsia e eclâmpsia, devido ao papel desta vitamina como antioxidante. Sugere-se que a vitamina A atue na prevenção da lesão endotelial, um dos fatores causais das síndromes hipertensivas da gravidez (55,56). 
Sabe-se que tanto a ingestão deficiente quanto a ingestão excessiva de vitamina A estão associadas com defeitos congênitos (cérebro, olho, ouvido, aparelho gênito-urinário, coração e sistema vascular), dependendo de qual sistema está em fase de diferenciação no momento da exposição. As alterações dependentes e mediadas pela vitamina A sobre o metabolismo do DNA podem provocar reabsorção de embriões e morte fetal, além de contribuir para a baixa reserva hepática do recém-nascido (57). 
Tem-se aventado, adicionalmente, a associação entre baixas concentrações de vitamina A no cordão umbilical e crescimento anormal do feto (58,59). 
Dentre as possíveis explicações para os níveis baixos de vitamina A no cordão de recém-nascidos com retardo de crescimento intra-uterino, quando comparados com recém-nascidos considerados como de peso adequado para idade gestacional, os seguintesfatores merecem destaque: a) a oferta inadequada de vitamina A pela mãe, secundária a comprometimento da circulação útero-placentária; b) baixo poder de ligação de vitamina A pelo feto, devido às baixas concentrações das proteínas responsáveis pelo transporte de vitamina A pelo tecido placentário e pela RBP (com isso a vitamina não será captada pelo fígado fetal, resultando em baixos níveis de vitamina A plasmática); c) maior utilização de vitamina A pelo feto, relacionada com a presença de infecções intra-uterinas, pois as infecções agudas e crônicas aumentam a taxa catabólica e a excreção de vitamina A; d) armazenamento insuficiente e inadequado de vitamina A pelo fígado fetal, relacionado à presença de anormalidades estruturais e funcionais no fígado de recém-nascido com retardo do crescimento intra-uterino, sendo estas alterações possivelmente associadas com a depleção das células hepáticas armazenadoras de vitamina A(58). 
 
 
 
 Referências 
 
ENCICLOPÉDIA LIVRE, Wikipédia. ÁCIDO RETINÓICO. Disponivel em: https:// pt.wikipedia.org/wiki/Ácido_retinoico. Asesso: 28 mai. 2020. 
BRASILEIRA, SCIELO. DEFICIÊNCIA DA VITAMINA A Dispoivel em: 
https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-
06222003000400004. Acesso: 28 mai 2020 
 
BRASILEIRA, SCIELO. Deficiência de vitamina A: relato de caso Disponível em: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S000427491999000600019 Acesso: 28 mai.2020. 
 
ESPECIALISTAS contestam estudo que questiona ação do ácido retinóico contra o envelhecimento. Disponível em: 
https://www.uol.com.br/universa/noticias/redacao/2012/04/11/especialistascont estam-estudo-britanico-que-questiona-efeitos-do-acido-retinoico-contraoenvelhecimento.htm. Acesso em: 30 maio 2020. 
 
ÁCIDO retinóico: para que serve, indicações e riscos: O ácido retinóico pode ser usado em cremes ou peelings, tratando o envelhecimento causado pela exposição solar. [S. l.]: Minha Vida, 2018. Disponível em: https://www.minhavida.com.br/beleza/tudosobre/17785-acido-retinoico. Acesso em: 30 maio 2020. 
 
PINHEIRO, Marcelle. Para que serve o Ácido Retinóico e como usar. [S. l.], 2019. Disponível em: https://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_retinoico. 
Acesso em: 30 maio 2020.