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HEMATOLOGIA E HEMOTERAPIA PROF.A DRA. FRANCINE MAERY DIAS FERREIRA-ROMANICHEN Reitor: Prof. Me. Ricardo Benedito de Oliveira Pró-Reitoria Acadêmica Maria Albertina Ferreira do Nascimento Diretoria EAD: Prof.a Dra. Gisele Caroline Novakowski PRODUÇÃO DE MATERIAIS Diagramação: Alan Michel Bariani Thiago Bruno Peraro Revisão Textual: Fernando Sachetti Bomfim Marta Yumi Ando Simone Barbosa Produção Audiovisual: Adriano Vieira Marques Márcio Alexandre Júnior Lara Osmar da Conceição Calisto Gestão de Produção: Aliana de Araújo Camolez © Direitos reservados à UNINGÁ - Reprodução Proibida. - Rodovia PR 317 (Av. Morangueira), n° 6114 Prezado (a) Acadêmico (a), bem-vindo (a) à UNINGÁ – Centro Universitário Ingá. Primeiramente, deixo uma frase de Sócrates para reflexão: “a vida sem desafios não vale a pena ser vivida.” Cada um de nós tem uma grande responsabilidade sobre as escolhas que fazemos, e essas nos guiarão por toda a vida acadêmica e profissional, refletindo diretamente em nossa vida pessoal e em nossas relações com a sociedade. Hoje em dia, essa sociedade é exigente e busca por tecnologia, informação e conhecimento advindos de profissionais que possuam novas habilidades para liderança e sobrevivência no mercado de trabalho. De fato, a tecnologia e a comunicação têm nos aproximado cada vez mais de pessoas, diminuindo distâncias, rompendo fronteiras e nos proporcionando momentos inesquecíveis. Assim, a UNINGÁ se dispõe, através do Ensino a Distância, a proporcionar um ensino de qualidade, capaz de formar cidadãos integrantes de uma sociedade justa, preparados para o mercado de trabalho, como planejadores e líderes atuantes. Que esta nova caminhada lhes traga muita experiência, conhecimento e sucesso. Prof. Me. Ricardo Benedito de Oliveira REITOR 33WWW.UNINGA.BR U N I D A D E 01 SUMÁRIO DA UNIDADE INTRODUÇÃO ................................................................................................................................................................5 1. CONSTITUINTES DO SANGUE .................................................................................................................................6 1.1 PLASMA ....................................................................................................................................................................8 2. HEMATOPOESE ........................................................................................................................................................9 2.1 CÉLULAS PROGENITORAS .....................................................................................................................................9 2.2 HEMATOPOESE ..................................................................................................................................................... 11 2.3 FATORES DE CRESCIMENTO HEMATOPOÉTICO .............................................................................................. 12 3. ERITROPOESE ......................................................................................................................................................... 14 3.1 ERITRÓCITOS ......................................................................................................................................................... 14 3.2 ERITROPOESE ....................................................................................................................................................... 15 3.3 ERITROPOETINA ................................................................................................................................................... 17 HEMATOPOESE PROFA. DRA. FRANCINE MAERY DIAS FERREIRA-ROMANICHEN ENSINO A DISTÂNCIA DISCIPLINA: HEMATOLOGIA E HEMOTERAPIA 4WWW.UNINGA.BR 3.4 FATORES NUTRICIONAIS DA ERITROPOESE ..................................................................................................... 19 3.4.1 FERRO .................................................................................................................................................................. 19 3.4.3 FOLATOS .............................................................................................................................................................23 CONSIDERAÇÕES FINAIS ..........................................................................................................................................25 5WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA INTRODUÇÃO O sangue é um líquido fluido, de alta viscosidade, que flui pelo sistema circulatório transportando oxigênio e outros nutrientes (hormônios, eletrólitos, água e resíduos do metabolismo celular). A hematologia estuda os elementos celulares sanguíneos (hemácias, leucócitos e plaquetas suspensos no plasma sanguíneo), as funções do sangue no organismo e as doenças primárias do sangue e dos tecidos hematopoéticos. Já a hemoterapia estuda o emprego do sangue e dos seus principais componentes como recursos necessários à reposição de eventuais perdas e ao tratamento de diversas condições patológicas. Na disciplina de Hematologia e Hemoterapia, iremos abordar as três células sanguíneas, como são produzidas e função de cada uma; os distúrbios patológicos que envolvem essas células; os exames laboratoriais que avaliam as células sanguíneas. Nesta unidade, estudaremos a composição do sangue; a célula-tronco hematopoética, responsável por produzir todas as células sanguíneas; a eritropoese até a formação dos eritrócitos; e os fatores que controlam e estimulam a eritropoese na medula óssea. Bons estudos! 6WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 1. CONSTITUINTES DO SANGUE O sangue é um tecido complexo formado por uma porção celular e uma porção líquida. A porção celular representa cerca de 45% do sangue, é formada por glóbulos vermelhos (hemácias ou eritrócitos), glóbulos brancos (leucócitos) e as plaquetas. O plasma representa os 55% restantes do sangue, sendo constituído por 92% de água e 8% de proteínas, sais e outros constituintes orgânicos. Figura 1 - Composição do sangue. Fonte: Bastos (2015). Os eritrócitos, em número maior do que as outras células, situam-se na posição central dos vasos sanguíneos, enquanto que os leucócitos e plaquetas circulam na posição lateral, próximos à parede vascular. Os eritrócitos, circulando na posição mais central, estão protegidos dos traumatismos. Os leucócitos, circulando lateralmente junto ao endotélio vascular, realizam facilmente a diapedese. O posicionamento das plaquetas também facilita sua atuação na hemostasia. A parte celular do sangue é denominada hematócrito, formada quase que predominantemente de hemácias. Um indivíduo normal possui em torno de 4,5 milhões de hemácias por mL, um valor muito maior que os leucócitos (aproximadamente 8.000 leucócitos por mL) e as plaquetas (150.000-450.000 plaquetas por mL). Por isso, em pacientes anêmicos, em que ocorre a diminuição do número de eritrócitos, o hematócrito também se encontra diminuído. 7WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA O volume de sangue existente no sistema circulatório é chamado de volemia e tem relação com a idade, o peso e a massa corporal do indivíduo. O volume total de sangue na idade adulta corresponde a aproximadamente 60 mL de sangue/kg de peso, como podemos observar na tabela abaixo: Tabela 1 – Volemia de homem e mulher normais Homem normal (75 Kg de peso) Volume de sangue total 4.680 mL Volume de eritrócitos 2.120 mL Volume de plasma 2.560 mL Mulher normal (55 Kg de peso) Volume de sangue total 3.400 mL Volume de eritrócitos 1.390 mL Volume de plasma 2.010 mL Fonte: A autora. A principal função dosangue é transportar oxigênio e outros nutrientes (glicose, aminoácidos, proteínas, gorduras, água, eletrólitos) até às células do organismo e remover o dióxido de carbono e outros resíduos do metabolismo celular. Além disso, o sangue também é responsável pela manutenção do pH sanguíneo dentro dos limites adequados ao funcionamento de enzimas e organelas celulares; distribuição de hormônios; regulação da temperatura corporal; concentração do sistema de defesa do organismo contra agentes invasores; participação na detoxificação, transporte e eliminação de substâncias absorvidas pelo organismo (p. ex. agentes farmacológicos). Diapedese ocorre quando os leucócitos são atraídos aos locais de infecção ou inflamação. Eles deixam os vasos, atravessam as células endoteliais do revestimento capilar e chegam aos tecidos para exercer sua função. Hemostasia é um conjunto de eventos que tem por finalidade estancar qualquer perda sanguínea para fora dos vasos (hemorragia). 8WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 1.1 Plasma O organismo humano tem como principal componente quantitativo a água. Cerca de 60% do corpo humano adulto corresponde à água. A maior parte da água do organismo (2/3) se localiza no interior das células e é denominada líquido intracelular. Aproximadamente 1/3 da água total está nos espaços que circundam as células, sendo denominada líquido extracelular (Tabela 2). Tabela 2 – Distribuição da água nos diversos compar- timentos do organismo Água total = 60% do peso corporal Líquido intracelular 40% Líquido extracelular 20% Líquido intersticial 16% Líquido intravascular 4% Fonte: Souza e Elias (2005). O líquido extracelular se divide em dois grandes compartimentos, separados pelas membranas do sistema capilar: o líquido intersticial, que circunda as células do organismo, e o líquido intravascular, que compreende a água do plasma sanguíneo. O plasma é um líquido viscoso, de tonalidade amarela pálida ou âmbar, que constitui a fase líquida do sangue. O plasma humano é composto, em sua maior parte (91%), de água e o restante (9%) corresponde aos aminoácidos, proteínas, hidratos de carbono, ácidos graxos, pigmentos, vitaminas, eletrólitos, elementos minerais e hormônios. O teor de água no organismo humano varia conforme o sexo (a água no homem é mais abundante que na mulher), o porte físico e a quantidade de gordura (pessoa obesa tem menos água no organismo que um indivíduo magro do mesmo peso corporal). As necessidades diárias de água dos indivíduos variam conforme as suas necessidades metabólicas e a eliminação hídrica. A perda de sangue ou de líquidos estimula a sensação de sede e força o indivíduo a ingerir água, para reequilibrar o balanço entre os líquidos dos compartimentos do organismo. O organismo adulto necessita de 1.800 mL de água por cada metro quadrado de superfície corporal. 9WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 2. HEMATOPOESE Célula é a unidade básica da vida. No organismo humano, os órgãos são agregados de tecidos, que, por sua vez, são agregados de células capazes de desempenhar as mesmas funções. Hematopoese é a formação das células do sangue. Seu estudo abrange o todos os fenômenos relacionados com a origem, a multiplicação e a maturação das células sanguíneas. A hematopoese ocorre em diferentes lugares do organismo humano ao longo da vida. Nas primeiras semanas de gestação, o saco vitelínico é o principal local de hematopoese. A partir do segundo mês de gestação, o fígado, o baço e a medula óssea são os responsáveis por abrigar os hemangioblastos (precursores comuns às células endoteliais). Após o nascimento até os primeiros dois anos de vida, toda medula óssea é hematopoética (produtora de células sanguíneas). No entanto, durante o resto da infância, ocorre uma substituição progressiva da medula dos ossos longos por gordura, de modo que a medula hematopoética no adulto fica restrita às vértebras, costelas, crânio, esterno, sacro, pelve e extremidades proximais dos fêmures (Tabela 3). Tabela 3 – Locais de hematopoese Feto 0-2 meses (saco vitelino). 2-7 meses (fígado, baço). 5-9 meses (medula óssea). De 0 a 2 anos Medula óssea (praticamente todos os ossos). Adultos Vértebras, costelas, crânio, esterno, sacro, pelve e ex-tremidades proximais dos fêmures. Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). 2.1 Células Progenitoras As células-tronco, também denominadas células-mãe, são células que permanecem indiferenciadas e, assim, são capazes de originar diversas células diferenciadas. Para entendermos melhor o conceito de células-tronco, devemos lembrar que a fusão de um espermatozoide e um óvulo forma uma única célula, que contém no seu núcleo um DNA (ácido desoxirribonucleico) com toda a informação genética capaz de gerar um novo ser. Após a fusão do espermatozoide com o óvulo, a célula começa a se dividir e origina 8 células- tronco totipotentes, que têm a capacidade de se diferenciar em qualquer um dos 216 tecidos que formam o organismo humano. Após 72 horas de fecundação, existe um aglomerado de 100 células denominado blastocisto. As células internas do blastocisto são denominadas de células- tronco pluripotentes, que se diferenciam nos vários tecidos que vão compor o organismo: sangue, fígado, coração, ossos, cérebro etc. (Figura 2). 10WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Figura 2 – (a) Célula totipotente presente no blastócito. (b) Células-tronco pluripotentes. Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). Qual é a diferença entre células totipotentes e células pluripotentes? As células totipotentes são células-tronco capazes de originar qualquer tecido do organismo humano. As células pluripotentes são específicas de cada tecido, ou seja, a célula pluripotente que origina células sanguíneas não irá originar tecido muscular, e o inverso também é verdadeiro. 11WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 2.2 Hematopoese A hematopoese tem seu início em uma célula-tronco pluripotente, que, quando se divide, se autorrenova (célula-filha repõe a célula-tronco), como também pode dar origem a diferentes linhagens celulares. A célula-tronco pluripotente se diferencia inicialmente em duas linhagens celulares, a mieloide e a linfoide. A linhagem mieloide é capaz de se diferenciar em eritrócitos, leucócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos) e plaquetas. Já a linha linfoide produz os linfócitos T e B (Figura 3). Figura 3 – Diagrama mostrando a célula-tronco multipotente da medula óssea e as linhagens celulares que dela se originam. Fonte: Adaptado de Hoffbrand Moss (2013). A hematopoese ocorre em um microambiente adequado na medula óssea denominado estroma. Esse ambiente fornece fatores de crescimento e moléculas de adesão que dão suporte para as células-tronco crescerem e se dividirem. O estroma é formado por adipócitos, fibroblastos, células endoteliais, macrófagos e células que secretam moléculas extracelulares (colágeno, glicoproteínas e glicosaminoglicanos) que formam a matriz extracelular, além de secretarem vários fatores de crescimento necessários à sobrevivência da célula-tronco (Figura 4). 12WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Figura 4 - Matriz do estroma. Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). 2.3 Fatores de Crescimento Hematopoético As células do sangue, de modo geral, apresentam uma vida média curta. Os leucócitos sobrevivem na corrente sanguínea poucas horas (6-8 horas). As plaquetas ficam no sangue periférico de 8 a 10 dias. Os eritrócitos sobrevivem em torno de 120 dias. Desse modo, para manter a homeostase (equilíbrio) do sistema sanguíneo, a medula óssea deve realizar uma renovação celular constante. As células pluripotentes, quando fixadas no microambiente hematopoético,iniciam o processo de proliferação e maturação celular, cuja finalidade é suprir as perdas celulares que ocorrem continuamente no sangue durante toda a vida do indivíduo. Assim, para que esse processo de renovação celular ocorra em condições normais, é necessária a presença de substâncias reguladoras, denominadas fatores de crescimento, fatores estimuladores de proliferação e diferenciação celular ou fatores hematopoéticos. Os fatores de crescimento hematopoético regulam a proliferação celular, a diferenciação e maturação das células progenitoras hematopoéticas (células-tronco) e afetam as funções das células sanguíneas maduras, atuando em diferentes etapas da hematopoese. Existem diversos fatores de crescimento que são responsáveis pela produção dos três tipos celulares sanguíneos (eritrócitos, leucócitos e plaquetas), como descrito na Figura 5. 13WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Figura 5 - Diagrama do papel dos fatores de crescimento na hematopoese normal. SCF (fator de célula-tronco); PCS (célula-tronco pluripotente); CFU-GEMM (célula indiferenciada mieloide); IL-3 (interleucina 3); GM-CSF (fa- tor estimulador de colônias granulocíticas e monocíticas); BFUE (unidade de formação expansiva eritroide); EPO (eritropoetina); CFUE (unidade formadora de colônias de eritrócitos); TPO (trombopoetina); BFUEMeg (unidade de formação expansiva de megacarioblastos); CFUMeg (unidade formadora de colônias de megacariócitos); CFU-GMeo (unidade formadora de colônias de granulócitos, monócitos e eosinófilos); CFUGM (unidade formadora de colônias granulocíticas e monocíticas); CFUM (unidade formadora de colônias de monócitos); CFUG (unidade formadora de colônias de neutrófilos); CFUEo (unidade formadora de colônias de eosinófilos); GM-CSF (fator estimulador de colô- nias granulocíticas e monocitárias); M-CSF (fator estimulador de colônias monocitárias); G-CSF (fator estimulador de colônias granulocíticas); IL-5 (interleucina 5). Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). Esses fatores de crescimento vão atuar primeiramente sobre a célula-tronco pluripotente (PSC), através do fator de célula-tronco (SCF), para que se diferencie em célula indiferenciada mieloide ou célula indiferenciada linfoide. Se o estímulo químico permitiu a formação de uma célula indiferenciada mieloide (CFU- GEMM), é possível a diferenciação em eritrócitos, leucócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos) e plaquetas. Para definir qual dessas células será produzida, depende do fator de crescimento presente. Por exemplo, o principal fator de crescimento dos eritrócitos é a eritropoetina (EPO), um hormônio produzido pelos rins quando há uma baixa tensão de oxigênio nas células. Esse fator de crescimento sinalizará que a CFU-GEMM deverá se diferenciar em CFU-E (unidade formadora de colônias de eritrócitos), que formará os eritrócitos. Outro hormônio bastante importante na diferenciação celular, que atua como fator de crescimento é a trombopoetina (TPO). Esse hormônio sinaliza que a CFU-GEMM deverá se diferenciar em CFU-Meg (unidade formadora de colônias de megacariócitos) que formará as plaquetas. 14WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Os granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) e os monócitos fazem parte do sistema imunológico. Assim, sua formação pode ser estimulada por infecções e inflamações por meio da liberação de interleucinas (IL), que estimulam as células do estroma a produzirem fatores de crescimento que levam a sua diferenciação. Por exemplo, o fator estimulador de colônias granulocíticas (G-CSF) e o fator estimulador de colônias monocitárias (M-CSF). 3. ERITROPOESE 3.1 Eritrócitos As hemácias, também chamadas eritrócitos ou glóbulos vermelhos, são as células mais numerosas no organismo. Nos homens, há cerca de 4,5 a 5,2 milhões de hemácias em cada mililitro de sangue, enquanto nas mulheres a quantidade normal oscila de 4,0 a 4,8 milhões. Sua principal função é carregar a hemoglobina, o pigmento que realiza o transporte de oxigênio para todos os tecidos. As hemácias têm a forma de um disco bicôncavo, anucleadas e carregam hemoglobina no seu interior. Além disso, existe um excesso de membrana em relação ao conteúdo da célula, que permite à hemácia alterar sua forma para passar por capilares e vênulas sem se romper. A vida das hemácias é relativamente longa, duram entre 100 a 120 dias na circulação. Ao final desse período, as suas membranas tornam-se frágeis e perdem a maleabilidade. As hemácias velhas são removidas da circulação. No entanto, a destruição e a produção de hemácias se equilibram. A quantidade de hemácias no sistema circulatório é controlada pelo organismo, de modo a oferecer suficientes glóbulos vermelhos para suprir a demanda de oxigênio dos tecidos. A cada dia são produzidos em torno de 1012 novos eritrócitos (glóbulos vermelhos) por meio do processo complexo e precisamente regulado da eritropoese (processo de produção de eritrócitos). O processo de expansão e diferenciação celular ocorrem juntos e duram aproximadamente três dias. 15WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 3.2 Eritropoese A partir da célula-tronco, a eritropoese passa pelas células progenitoras CFUGEMM (célula indiferenciada mieloide), BFUE (unidade de formação explosiva eritroide) e CFUE (unidade formadora de colônias de eritrócitos) até o primeiro precursor eritroide reconhecido em esfregaço de medula óssea, o proeritroblasto (Figura 6). Figura 6 – Sequência de maturação dos eritrócitos a partir do proeritroblasto. Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). O proeritroblasto é uma célula redonda que contém um núcleo redondo grande, com cromatina (complexo de DNA e proteínas) frouxa. No interior do núcleo, são visualizados os nucléolos (organoides presentes em células eucarióticas, ligados à coordenação do processo reprodutivo das células), geralmente dois. O citoplasma é muito basófilo, que se cora mais intensamente junto à membrana plasmática. Essa célula tem capacidade de se dividir, originando duas células-filhas, e estas, por sua vez, dividem-se sucessivamente, de tal modo que, a partir de uma célula jovem, resultam em 16 células diferenciadas (eritroblasto basófilo). O eritroblasto basófilo deriva da célula anterior (proeritroblasto) e tem capacidade de divisão celular. Seu tamanho costuma ser pouco menor do que o proeritroblasto. Possui núcleo redondo com cromatina já condensada o que torna os nucléolos menos visíveis. A relação núcleo/citoplasma (N/C) é menor, pois o volume ocupado pelo núcleo é menor. O citoplasma é basófilo, mas nele existem zonas mais claras. Após sucessivas divisões, dá origem ao eritroblasto policromático. O eritroblasto policromático é o precursor encontrado em maior proporção em esfregaços de medula óssea. Seu tamanho é menor ainda que o eritroblasto basófilo e possui núcleo redondo com cromatina grosseira que impede a visualização do nucléolo. A relação N/C é ainda menor, pois há citoplasma abundante. Nessa célula, ocorre a síntese de hemoglobina no citoplasma, que se mistura à basofilia das células anteriores e dá o tom característico de coloração, responsável pela denominação da célula. 16WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA O eritroblasto ortocromático é o precursor do eritroblasto policromático. Essa célula é ainda menor que as anteriores, apresenta núcleo redondo com cromatina bem condensada e sem nucléolo. O citoplasma já está repleto de hemoglobina e tem a coloração avermelhada ou acidófila, característica da hemácia. Por fim, o núcleo é expelido para fora da célula, pelo processo denominado cariorréxis, resultando em um estágio de reticulócito. O reticulócito é um pouco maior do que a hemácia e não tem núcleo, mas ainda contém algum RNA ribossômicoe é capaz de sintetizar hemoglobina. Essa célula fica de 1 a 2 dias na medula óssea e circula no sangue periférico, também por 1 a 2 dias. Após isso, o RNA é totalmente catabolizado no baço e forma o eritrócito. Os reticulócitos podem ser visualizados no sangue periférico utilizando o corante “azul de cresil brilhante”, na proporção de 1 a 1,5% do total das hemácias, e correspondem às células recém-lançadas na circulação. O eritrócito possui a forma de disco bicôncavo. Graças a essa estrutura, o eritrócito exibe a borda mais corada e o centro bem mais claro. É uma célula com excesso de membrana citoplasmática para o conteúdo hemoglobínico que transporta. À medida que circula, perde porções da membrana citoplasmática, adquirindo a forma de esfera (esferócitos). Esta última é muito menos deformável e acaba sendo retida na rica malha de sinusoides do baço, onde é fagocitada por macrófagos locais (Figura 7). A contagem de reticulócitos é um exame solicitado pelo médico quando tem suspeita de anemias hemolíticas, isso porque essa anemia aumenta a degradação dos eritrócitos, elevando a demanda de síntese de eritrócitos na medula óssea. Consequentemente, mais reticulócitos são liberados na corrente sanguínea. Assim, quando há mais de 3% de reticulócitos no sangue periférico, deve-se investigar se não é o caso de anemia hemolítica. O oposto também é verdadeiro, visto que, quando se tem baixa quantidade de reticulócitos, é sugestivo de anemia carencial, indicando que a medula óssea está produzindo poucos eritrócitos. 17WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Figura 7 - Precursores eritroides. A: proeritroblasto; B: eritroblasto basófilo; C: eritroblasto policromático; D: eritro- blasto ortocromático; E: reticulócitos; F: eritrócitos. Fonte: A autora. 3.3 Eritropoetina O principal fator que regula a emissão de eritrócitos para o sangue é o nível de trocas gasosas que ocorre entre as células e os tecidos, ou seja, a oxigenação dos tecidos que regula a produção de células vermelhas na medula óssea. Então, em condições de baixa tensão de oxigênio, ocorre um estímulo para a eritropoese, enquanto que o aumento da tensão de oxigênio no tecido diminui a produção de eritrócitos. A diminuição da quantidade de oxigênio cedida pelo sangue aos tecidos aumenta a secreção da eritropoetina, um hormônio que regula a eritropoese. Esse hormônio atua de diversas maneiras, aumentando o número de eritroblastos. Uma revisão interessante da eritropoese pode ser vista no vídeo Eritropoese: amadurecer é preciso. Disponível em: https://www.youtube.com/watch?v=5L1drW6YRJM . 18WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA A eritropoetina é secretada por células intersticiais peritubulares renais, que possuem receptores capazes de detectar pequenas variações na concentração de oxigênio do sangue (Figura 8). Além dos rins, pequena porcentagem (10%) da eritropoetina é produzida por células hepáticas ou mesmo macrófagos da medula óssea. A eritropoetina atua sobre a eritropoese de modo complexo e em diversos pontos: ✓ Estimula a proliferação das células indiferenciadas medulares, produzindo maior número de mitoses dessas células. ✓ Estimula o amadurecimento das células indiferenciadas que caminham rapidamente para eritropoese. Surgem os primeiros eritroblastos, denominados proeritroblastos e os eritroblastos basófilos. ✓ Estimula a síntese da hemoglobina. ✓ Aumenta taxa de reticulócitos no sangue. Assim, o tempo de amadurecimento dos eritroblastos medulares reduz após o estímulo exercido pela eritropoetina. O aumento da secreção de eritropoetina acarreta elevação da sua concentração plasmática enquanto durar o estímulo (hipóxia e anemia). Quando se instala o aumento da oxigenação tissular, a concentração plasmática da EPO reduz. Ocorre, então, um mecanismo autorregulador por meio dos censores especializados na detecção da concentração de oxigênio dos tecidos. Figura 8 - Produção de eritropoetina pelo rim em resposta ao suprimento de oxigênio (O2). A hipóxia induz fatores (HIF-α e –β) que estimulam a produção de eritropoetina. BFUE: unidade de formação expansiva eritroide; CFUE: unidade formadora de colônias eritroides. Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). 19WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 3.4 Fatores Nutricionais da Eritropoese Além da eritropoetina, vários fatores nutricionais essenciais também são determinantes para a eritropoese, entre eles os mais importantes são o ferro, a vitamina B12 e o ácido fólico (folatos). 3.4.1 Ferro Um indivíduo adulto tem cerca de 4 a 5 gramas de ferro no organismo, distribuído sob a forma de hemoglobina (65%), como ferritina e hemosiderina (29%), como mioglobina (3,5%), em diversas enzimas celulares (0,5%) e ligado a transferrina (0,1%). Um ser humano adulto ingere, em dieta habitual, em média de 14 mg de ferro por dia, porém apenas 1-2 mg, isto é, 5-10% dessa quantidade são absorvidos. O ferro da dieta pode se apresentar de duas maneiras, sob a forma inorgânica (Fe+3 ou Fe+2, obtido de fonte vegetal) ou sob a forma de heme, ligada geralmente à mioglobina da carne (fonte animal). Ambos, são absorvidos na parte superior do intestino delgado pelos enterócitos, porém através de mecanismos diferentes (Figura 9). Figura 9 - Absorção de ferro inorgânico e orgânico pelo enterócito. Fonte: Oliveira (2015). O ferro inorgânico (não-heme) é absorvido pela proteína transportadora de metal divalente (DMT-1), presente nas microvilosidades dos enterócitos (células presentes na parede do intestino). Para o ferro ser absorvido pela DMT-1, ele precisar estar no estado ferroso (Fe+2). Se ele estiver na forma férrica (Fe+3), sofre a ação da enzima redutora, ferroredutase, deixando-o apto a ser absorvido. Já o ferro na forma de heme tem uma absorção facilitada, sendo absorvido diretamente pela proteína transportadora de heme (HCP-1). 20WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA O ferro-heme, após ser absorvido, separa-se do grupo heme por ação da enzima heme oxigenase e segue a mesma via do ferro inorgânico. Uma vez dentro do enterócito, o ferro pode seguir dois caminhos: permanecer no enterócito na forma de ferritina (depois ser eliminado nas fezes com a descamação da mucosa) ou ir para corrente sanguínea através da proteína transportadora denominada ferroportina. Isso depende da necessidade de ferro do organismo. Quando o indivíduo está com baixo estoque de ferro, as moléculas de ferritina presentes no citoplasma dos enterócitos diminuem muito. Desse modo, todo o ferro que chega na célula passa para a circulação. Quando a demanda de ferro diminui, forma-se maior quantidade de ferritina no citoplasma, evitando seu aumento desnecessário na circulação (Figura 10). O ferro chega à circulação sanguínea através da ferroportina, onde se liga à proteína transportadora de ferro, a transferrina. Essa proteína é sintetizada no fígado e tem a capacidade de ligar-se a dois átomos de ferro no estado férrico. Assim, antes de se ligar à transferrina, o Fe+2 precisa ser transformado em Fe+3 com o auxílio da ferroxidase (hefestina) (Figura 10). A porção de transferrina ligada ao ferro é denominada índice de saturação e corresponde a 1/3 da transferrina total circulante. Já a transferrina livre, que não está ligada ao ferro, é conhecida como capacidade de ligação e corresponde a 2/3 da transferrina total. A transferrina carrega o ferro até a medula óssea, onde será utilizado pelos eritroblastos medulares para ser incorporado ao grupo heme e, assim, formar a hemoglobina O armazenamento do ferro no organismo humano é feito através da ferritina e da hemossiderina (agregados grosseiros de ferritina, uma forma mais estável e menos acessível desse ferro de depósito), que são encontradas principalmentenas células mononucleares fagocitárias, que fazem parte do sistema reticuloendotelial (monócitos, macrófagos, células de Kupffer etc.), dos hepatócitos e dos músculos esqueléticos. Existem diversos fatores que aumentam a absorção do ferro, como: gravidez (devido ao aumento da demanda); aumento de DMT-1 (aumenta receptor para ferro, consequentemente absorve mais); acidez estomacal (o ácido do estômago tem a capacidade de deixar o ferro no estado ferroso) e vitamina C (é uma substância com alta capacidade redutora, reduzindo os átomos de ferro ao estado ferroso, facilitando sua absorção). Enquanto que os fatores contrários (diminuição de DMT-1; utilização de antiácidos e infecções) têm a capacidade de diminuir a absorção de ferro. 21WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Figura 10 - Metabolismo do ferro nos enterócitos. Fonte: Oliveira (2015). Uma revisão interessante do metabolismo de ferro pode ser vista no vídeo: Metabolismo do Ferro – Nutrição animal. 2019. Disponível em: https://www.youtube.com/watch?v=MUKMyLs4sBE . Para mais informações sobre o metabolismo do ferro, leia o artigo Metabolismo do ferro: uma revisão sobre os principais mecanismos envolvidos em sua homeostase, de Helena Z. W. Grotto, publicado na Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v. 30, n. 5, p. 390-397, 2008. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v30n5/v30n5a12.pdf . 22WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 3.4.2 Vitamina B12 A vitamina B12, também conhecida como cobalamina, está presente nos alimentos de origem animal, especialmente leite, carne e ovos, devido à produção interna das bactérias intestinais (não ocorre em humanos). A necessidade diária dessa vitamina é de 1-2 µg, quase sempre inferior à quantidade ingerida na dieta. Já sua reserva no organismo humano é de cerca de 3000 µg, quantidade suficiente para manter os níveis plasmáticos normais por muito tempo, mesmo sob regime dietético deficiente. A absorção de vitamina B12 ocorre no intestino, na porção do íleo, através do fator intrínseco. Quando a vitamina B12 chega ao estômago, liga-se à proteína R-proteína. No duodeno, as proteases pancreáticas degradam a R-proteína, e a vitamina B12 liberada se une ao fator intrínseco (secretado pelas células parietais, presentes no estômago). Na mucosa ileal, existem receptores de fator intrínseco (cubilina), onde o fator intrínseco ligado à vitamina B12 se liga e é absorvido. Nos enterócitos, a vitamina B12 se liga a uma proteína transportadora, a transcobalamina, que vai transportá-lo pelo plasma e levá-la à medula óssea e a outros tecidos (Figura 11). Figura 11 - Absorção da vitamina B12 (cobalamina). Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). 23WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA A vitamina B12 é essencial à produção normal das células do sangue e à função do tecido nervoso, atuando como coenzimas em reações envolvendo os folatos. Primeiramente a cobalamina recebe um radical metila do metiltetraidrofolato, transformando-se em metilcobalamina, que, por sua vez, doa o radical metila para a homocisteína, que se transforma em metionina (ou metil- homocisteína). A metionina formada é um aminoácido essencial ao metabolismo de proteínas, e o tetraidrofolato serve como substrato para a síntese de purinas e pirimidinas (bases nitrogenadas que formam o DNA e RNA) (Figura 12). Figura 12 - Correlação entre cobalamina (vitamina B12), folato e metionina. Fonte: Lorenzi (2006). 3.4.3 Folatos Os folatos são substâncias que possuem como estrutura básica o ácido pteroilglutâmico. Entre elas, podemos encontrar os pteroilglutamatos, os diidrofolatos, os tetraidrofolatos e o metiltetraidrofolato. No entanto, no sangue só são encontradas as formas de ácido metiltetrahidropteroilglutâmico ou metiltetrahidrofolato. Essas substâncias são amplamente distribuídas nos alimentos de origem animal e vegetal. Uma dieta normal deve conter 200-400 µg/dia, sendo a necessidade diária de 200-250 µg (maiores quantidades são necessárias na gravidez e lactação). O depósito normal de folato no homem adulto é de 10-20 mg. As várias formas de folatos são absorvidas na metade superior do intestino delgado por processo ativo, mas não necessitam de nenhum fator associado, como acontece com a vitamina B12 (Tabela 4). Um ponto muito importante da absorção da vitamina B12 é que ela só é absorvida se estiver ligada ao fator intrínseco. Assim, doenças estomacais (p. ex.: gastrite) ou cirurgias bariátricas diminuem a produção de fator intrínseco pelas células parietais, não permitindo a interiorização da vitamina B12, de modo a causar anemia megaloblástica, que veremos mais adiante. 24WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Os folatos atuam como coenzimas numa série de eventos importantes nas células e estão intimamente relacionados com a vitamina B12. O metiltetraidrofato, por exemplo, atua como doador de radical metila para a formação da metilcobalamina, como vimos anteriormente. Quando há deficiência de vitamina B12 e de ácido fólico, ocorre aumento de homocisteína no sangue, que pode causar distúrbios neurológicos, aparecimento de tumores e doenças cardiocirculatórias, além da anemia. Ademais, ocorre deficiência de tetraidrofolato, que causa redução da síntese de DNA em todas as células medulares, resultando em numerosas alterações morfológicas, tais como gigantismo celular (macrocitose – aumento do tamanho das hemácias, característico de anemias megaloblásticas) e síntese de DNA muito lenta, característica de eritropoese ineficiente. Tabela 4 – Vitamina B12 e folato: aspectos nutricionais Vitamina B12 Folato Ingestão normal diária na dieta 7-30 µg 200-250 µg Principais alimentos Somente produtos animais. Na maioria dos alimentos, espe- cialmente fígado, vegetais verdes e levedura. Cozimento Pouco afetada. Facilmente destruído. Necessidade mínima diária do adulto 1-2 µg. 100-150 µg Depósitos no organismo 2-3 mg (suficiente para 2-4 anos). 10-12 mg (suficiente para 4 meses). Absorção Local Mecanismo Limite Íleo. Fator intrínseco. 2-3 µg por dia. Duodeno e jejuno. Conversão à metiltetraidrofolato. 50-85% do conteúdo da dieta. Fonte: Lorenzi (2006). 25WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 1 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA CONSIDERAÇÕES FINAIS Como podemos perceber, o sangue é um tecido complexo constituído de plasma e células sanguíneas (eritrócitos, leucócitos e plaquetas), cuja principal função é transportar oxigênio e todos os outros nutrientes do nosso organismo. As células sanguíneas são produzidas a partir da hematopoese, que, no organismo adulto, ocorre na medula óssea. Todas têm o mesmo precursor sanguíneo, a célula-tronco hematopoética. Esta tem a capacidade de se diferenciar em eritrócitos, leucócitos e plaquetas, dependendo dos diversos fatores de crescimento, que atuam de acordo com a necessidade do organismo. A eritropoese é responsável por produzir os eritrócitos. Isso ocorre quando diminui a tensão de oxigênio celular, e os rins produzem eritropoetina, um hormônio que atua como principal fator de crescimento para a síntese de eritrócitos. Além disso, existem fatores nutricionais que atuam diretamente na eritropoese, como o ferro, a vitamina B12 e o ácido fólico. Na próxima unidade continuaremos estudando detalhadamente os constituintes dos eritrócitos, a hemoglobina e as cadeias de globina, bem como a função de cada um desses elementos. Também veremos os processos patológicos que envolvem os eritrócitos (anemias) e como realizar o diagnóstico dessas doenças por meio do hemograma. Até breve. 2626WWW.UNINGA.BR U N I D A D E 02 SUMÁRIO DA UNIDADE INTRODUÇÃO ..............................................................................................................................................................281. HEMOGLOBINA ........................................................................................................................................................29 1.1 SÍNTESE DO HEME .................................................................................................................................................30 1.2 SÍNTESE DAS CADEIAS DE GLOBINA .................................................................................................................. 31 1.3 HEMOGLOBINA ......................................................................................................................................................33 2. HEMOGRAMA ..........................................................................................................................................................37 2.1 EXAMES QUANTITATIVOS ....................................................................................................................................37 2.1.1 CONTAGEM DE ERITRÓCITOS ............................................................................................................................37 2.1.2 HEMATÓCRITO ....................................................................................................................................................38 2.1.3 DOSAGEM DE HEMOGLOBINA .........................................................................................................................38 2.1.4 ÍNDICES HEMATIMÉTRICOS .............................................................................................................................39 ERITRÓCITOS PROFA. DRA. FRANCINE MAERY DIAS FERREIRA-ROMANICHEN ENSINO A DISTÂNCIA DISCIPLINA: HEMATOLOGIA E HEMOTERAPIA 27WWW.UNINGA.BR 2.2 EXAME QUALITATIVO .......................................................................................................................................... 41 3. ANEMIAS ................................................................................................................................................................. 42 3.1 ANEMIAS MICROCÍTICAS E HIPOCRÔMICAS ....................................................................................................44 3.1.1 ANEMIA FERROPRIVA .........................................................................................................................................44 3.1.2 TALASSEMIAS ..................................................................................................................................................... 47 3.1.2.1 SÍNDROME α-TALASSÊMICA .......................................................................................................................... 47 3.1.2.2 SÍNDROME β-TALASSÊMICA ......................................................................................................................... 48 3.2 ANEMIA NORMOCÍTICA NORMOCRÔMICA ...................................................................................................... 49 3.2.1 ANEMIA FALCIFORME ....................................................................................................................................... 49 3.3 ANEMIA MACROCÍTICA ....................................................................................................................................... 52 3.3.1 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA .............................................................................................................................. 52 CONSIDERAÇÕES FINAIS .......................................................................................................................................... 54 28WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA INTRODUÇÃO Como vimos na unidade anterior, o sangue é composto de células sanguíneas e plasma. A porção celular envolve eritrócitos, leucócitos e plaquetas, cada qual exercendo sua função no organismo humano. Eritrócitos ou hemácias são as células mais numerosas no organismo. São formados de milhares de hemoglobinas, que, por sua vez, são formadas de heme (protoporfirina + ferro) e cadeias de globina (proteína). O ferro presente no grupo heme se liga às moléculas de oxigênio (O2), transportando-as do pulmão para os tecidos. O gás carbônico (CO2) é transportado dos tecidos ao pulmão para ser eliminado. Nesta unidade, iremos aprender detalhadamente como ocorre a síntese da hemoglobina e o mecanismo pelo qual ela se liga ao O2 e CO2. Além de aprendermos sobre a fisiologia normal dos eritrócitos, também discutiremos sobre os distúrbios do sistema eritrocitário, que está relacionado com as anemias. O paciente desenvolve anemia quando se tem uma redução na quantidade de hemoglobina contida nos eritrócitos. Essa redução pode ocorrer por diversas causas, como perdas sanguíneas (hemorragias agudas ou crônicas), redução na produção (falta de algum fator nutricional, por exemplo), destruição excessiva de glóbulos vermelhos (hemólise) ou por uma combinação desses fatores. 29WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 1. HEMOGLOBINA A principal função dos eritrócitos é o transporte de O2 aos tecidos e o retorno de dióxido de carbono (CO2) dos tecidos aos pulmões. Para realizar essa troca gasosa, os eritrócitos contêm uma proteína especializada, a hemoglobina, o principal componente dos eritrócitos. Cada eritrócito contém aproximadamente 640 milhões de moléculas de hemoglobina, correspondendo a 90% do seu peso. A hemoglobina começa a ser produzida nos pró-eritroblastos da medula óssea. E quando os eritrócitos entram na corrente sanguínea, continuam formando hemoglobinas durante alguns dias. A hemoglobina é formada por 4 grupamentos heme ligados ao ferro, 4 cadeias de globina (Figura 1). Figura 1 - Hemoglobina. Fonte: Nascimento (2016). Existem três tipos de hemoglobinas no sangue humano, todas possuem 4 moléculas de heme (protoporfirina + ferro) e diferem entre si pelas cadeias de globinas. A hemoglobina A (Hb A) é a hemoglobina predominante no sangue humano adulto (96-98%), formada por 2 cadeias de globina α (alfa) e duas cadeias β (beta) de globina (α2β2). A hemoglobina A2 (Hb A2) está presente em pequena concentração no sangue, em torno de 1,5-3,2%, e é composta de 2 cadeias α e duas cadeias δ (delta) de globinas (α2δ2). A hemoglobina F (Hb F) é formada por 2 cadeias α e 2 cadeias γ (gama) (α2γ2), também está presente no sangue humano adulto (0,5-0,8%). No entanto, quando o indivíduo ainda é um feto, há predomínio da Hb F; após o nascimento, diminui a produção de cadeias γ e aumenta a de cadeias β, substituindo a Hb F pela Hb A (Figura 2). 30WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Figura 2 - Síntese de cadeias individuais de globina na vida pré e pós-natal. Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). 1.1 Síntese do Heme O grupamento heme é formado por quatro anéis pirrólicos ligados entre si por um átomo de ferro (Figura 3). Figura 3 - Estrutura do heme. Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). A síntese de heme ocorre principalmente nas mitocôndrias por uma série de reações bioquímicas (Figura 4). Inicialmente ocorre a condensação dos aminoácidos glicina e ácido succínico, formando o ácido 5 aminolevulínico (ALA), por ação da enzima ácido delta- aminolevulínico sintase (ALA sintase), enzima-chave da síntese do heme, cuja falta limita a sua produção. Depois disso, duas moléculas de ALA vão para o citoplasma, onde sofrem diversas reações químicas, até formar o coproporfirinogênio (CPO). EsTe, por sua vez, retorna à mitocôndria e forma a protoporfirina, formada pelo anel tetrapirrólico, composta de quatro anéis pirrólicos, unidos por pontes de meteno. Ao final, a protoporfirina combina-se com ferro no estado ferroso (Fe+2), com o auxílio da enzima ferroquelatase, para formar o heme. 31WWW.UNINGA.BRHE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Figura 4 - Síntese do heme. Fonte: Grotto (2010). 1.2 Síntese das Cadeias de Globina A globina constitui a porção proteica da molécula de hemoglobina, e sua síntese ocorre no ribossomo citoplasmático. As cadeias de globina são proteínas formadas da união de cadeias de polipeptídeos (união de aminoácidos). Existem 4 cadeias polipeptídicas que formam as globinas normais do indivíduo, a alfa (α), beta (β), gama (γ) e delta (δ). A síntese dessas cadeias é comandada por genes presentes nos cromossomos 11 (β, γ, δ) e 16 (α). As moléculas dos quatro tipos de globinas são chamadas também de monômeros e se associam inicialmente em pares, os dímeros, e, por fim, em quatro cadeias, formando os tetrâmeros (Figura 5). 32WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Figura 5 - Esquematização da formação das cadeias de globinas. Fonte: Naoum e Naoum (2016). 33WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 1.3 Hemoglobina A molécula de hemoglobina A (hemoglobina dominante no sangue depois dos 3 a 6 meses de idade) consiste em quatro cadeias polipeptídicas, duas cadeias α e duas cadeias β (α2β2), cada uma com seu próprio grupo heme. Figura 6 - Resumo da síntese de hemoglobina no eritrócito em desenvolvimento. A síntese da protoporfirina ocorre nas mitocôndrias; o ferro é fornecido pela transferrina e as cadeias de globina são sintetizadas nos ribossomos. A junção das 4 cadeias de globinas, 4 grupos heme e 4 moléculas de ferro formam a hemoglobina. δ-ALA: ácido δ-a- minolevulínico; CoA: coenzima A. Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). A hemoglobina contida nos eritrócitos tem papel principal de realizar o transporte de oxigênio (O2) dos pulmões para os tecidos e do dióxido de carbono (CO2) recolhido dos capilares teciduais para os pulmões. Cada molécula de O2 se fixa a um átomo de ferro (íon ferroso) do heme. Visto que cada molécula de hemoglobina possui quatro grupos heme, cada um contendo um átomo de ferro, cada molécula de hemoglobina transporta quatro moléculas de O2. O oxigênio inspirado pelos pulmões deve chegar aos tecidos para ser utilizado na cadeia respiratória como aceptor final de elétrons, auxiliando na produção de ATP e CO2, que ficará retido dentro das células, nos tecidos, até ser transportado pelas hemácias aos pulmões, onde será eliminado (expiração). 34WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Os pulmões possuem alta pressão de oxigênio, que se liga facilmente à hemoglobina, formando a oxiemoglobina. Os eritrócitos carregam essas oxiemoglobinas até os tecidos. Chegando lá, os tecidos têm uma alta concentração de CO2, que se difunde para o plasma e é absorvido pelas hemácias. Dentro das hemácias, o CO2 será convertido em ácido carbônico (CO2 + H2O H2CO3), por uma enzima (anidrase carbônica). O ácido carbônico gerado se dissocia em um próton (H+) e no íon bicarbonato (HCO3-). Parte do íon bicarbonato (60%) se difunde para o plasma, atuando como principal sistema tampão sanguíneo. O H+ liberado pelo ácido carbônico diminui o pH no interior do eritrócito (acidose) e se liga ao heme. Ao receber o H+, a oxiemoglobina sofre o efeito Bohr, que diminui a afinidade pelo O2, facilitando a desoxigenação (liberação de oxigênio para os tecidos) (Figura 7). Figura 7 – Efeito Bohr. Fonte: Carlini (2014). Quando o O2 é descarregado, as cadeias β são separadas, permitindo a entrada do metabólito, o 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), formando a desoxiemoglobina. O 2,3-DPG é um composto químico liberado durante o metabolismo da glicose, encontrado no interior das hemácias, e tem por função reduzir a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio, para facilitar a sua liberação nos tecidos (Figura 8). Figura 8 - Molécula de hemoglobina oxigenada e desoxigenada. Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). 35WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Quando a desoxiemoglobina chega aos pulmões, há uma tensão de oxigênio muito grande, favorecendo sua difusão para o plasma e absorção pelo eritrócito, formando novamente a oxiemoglobina. Quando o oxigênio entra nos eritrócitos, ocorre a expulsão do 2,3-DPG e dissociação do H+ do grupo heme. O bicarbonato retorna à hemácia e se liga ao H+ livre, formando o ácido carbônico (HCO3 - + H+ H2CO3), que se dissocia em H2O e CO2. O CO2 formado se difunde para o plasma e alvéolos, onde é liberado pelos pulmões no processo de expiração (Figura 9). E a oxiemoglobina retorna para os tecidos reiniciando o processo. Figura 9 – Efeito Bohr. Fonte: Carlini (2014). Como vimos, a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio é um fenômeno dinâmico afetado por diversos fatores, como alterações de pH sanguíneo, concentração do CO2 no tecido e concentração da 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). Isso é demonstrado pela curva de dissociação de O2 (efeito Bohr), que pode variar em razão da maior ou menor taxa de O2 liberada pela hemoglobina (Figura 10). 36WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Figura 10 - Curva de dissociação de oxigênio. Fonte: Glass et al. (2014). Essa curva pode ser desviada para a direita ou para a esquerda, dependendo da necessidade de oxigênio pelos tecidos. Ela é desviada para a direita quando requer que maior quantidade de O2 seja liberada para os tecidos, como ocorre no exercício físico (aumento do metabolismo requer mais O2 nos tecidos), devido à diminuição do pH sanguíneo (acidose) e aumento da temperatura corpórea (reduz afinidade pelo oxigênio). O contrário também é verdadeiro, em período de repouso, ocorre uma hipotermia, e o pH sanguíneo aumenta (alcalose). Consequentemente, a curva é desviada para esquerda, e menor quantidade de O2 é liberada para os tecidos. A identificação do 2,3-DPG serviu para facilitar a compreensão de diversos mecanismos relacionados às transfusões de sangue estocado nos bancos de sangue. O sangue estocado tem reduzidas quantidades de 2,3-DPG; a hemoglobina fica sem o moderador da sua afinidade pelo oxigênio. Essa circunstância torna mais difícil a liberação do oxigênio nos tecidos, pela hemoglobina do sangue estocado, quando transfundido a um indivíduo. Isso tem grande importância nos indivíduos politransfundidos, nos quais, apesar da reposição volêmica, podem existir dificuldades com a oxigenação dos tecidos na microcirculação, em virtude dos baixos teores de 2,3-DPG. O teor de 2,3-DPG retorna aos valores normais em aproximadamente 24 horas após a transfusão. A administração de 2,3-DPG ao indivíduo politransfundido não seria eficaz porque a membrana da hemácia é impermeável ao composto. O 2,3-DPG útil para moderar a afinidade da hemoglobina é produzido no interior da própria célula que o contém. 37WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 2. HEMOGRAMA O hemograma é um exame laboratorial utilizado para avaliar as células sanguíneas. É dividido em três partes, o eritrograma (avalia as células vermelhas, os eritrócitos), e leucograma (avalia as células brancas, leucócitos) e o plaquetograma (avalia as plaquetas). Esse exame pode ser feito por técnicas manuais, semiautomatizadas ou totalmente automatizadas. As técnicas manuais geralmente têm baixo custo de equipamento e reagentes, mas consomem muitas horas de trabalho. Já as técnicas automatizadas exigem equipamento específico de alto custo, mas permitem rápida execução de grande número de contagens com um corpo técnico muito menor. Além disso, as técnicas automatizadas são mais reprodutíveis e, se os instrumentos estiverem corretamente calibrados, é possível atingir o mesmo grau de acurácia das técnicas manuais. O eritrograma é composto de diversos exames, em que é possívelfazer uma análise quantitativa (contagem de eritrócitos; hematócrito; dosagem de hemoglobina; índices hematimétricos) e qualitativa (hematoscopia) dos eritrócitos. 2.1 Exames Quantitativos 2.1.1 Contagem de eritrócitos A contagem de eritrócitos determina o número de eritrócitos por mm3 de sangue do paciente. Fornece uma estimativa indireta do conteúdo de hemoglobina no sangue, pois, quando a hemoglobina está diminuída, geralmente a contagem de eritrócitos também está, visto que o eritrócito é composto de hemoglobina. A contagem manual do eritrócito é realizada na câmara de Neubauer, enquanto que as técnicas automatizadas utilizam dois sistemas principais: a contagem por impedância e os detectores eletro-ópticos. A contagem por impedância baseia-se no fato de os eritrócitos serem maus condutores de eletricidade em comparação a certos diluentes. O sangue é altamente diluído em uma solução eletrolítica tamponada. A partir de uma fonte elétrica, é mantida uma corrente contínua entre dois eletrodos. Cada vez que uma célula cruza a abertura, ela desloca o fluido condutor e aumenta a resistência elétrica. Isso provoca um pulso correspondente no potencial entre os eletrodos, e a altura dos pulsos é usada para a medida do volume das células. Uma explicação sobre a curva de dissociação de oxigênio pode ser vista no vídeo Me Salva! INB04 – Bioquímica – Análise gráfica da Hemoglobina. Disponível em: https://www.youtube.com/watch?v=k87qp197Saw . 38WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Os eritrócitos e outras células também podem ser contados por meio de detectores eletro- ópticos. Em que, uma suspensão diluída de células flui através de uma abertura, de modo que elas passam, em fila única, frente a uma fonte luminosa; a luz é dispersada pela colisão com as células. A luz dispersa é detectada por um fotomultiplicador que a converte em impulsos elétricos, que são contados e acumulados. A quantidade de luz dispersa pela célula é proporcional à área de sua superfície, indiretamente ao volume celular, de modo que a altura do impulso pode ser usada para estabelecer a medida deste. Os valores de referência são: 4,5-6,5 milhões/mm3 para homens e 3,9-5,6 milhões/mm3 para mulheres. 2.1.2 Hematócrito O hematócrito é definido como o volume de eritrócitos em relação ao volume total de sangue. Assim, um hematócrito de 45% significa que o paciente possui 45% de eritrócitos e 55% de plasma. O sangue total é constituído de eritrócitos, leucócitos, plaquetas e plasma. No entanto, a quantidade de leucócitos (6.000-10.000/mm3) e plaquetas (150.000-450.000/mm3) em relação à quantidade de eritrócitos (4,5-6,5 milhões/mm3) é muito pequena, por isso a porcentagem de eritrócitos sedimentado (hematócrito) após a centrifugação fornece uma estimativa indireta do número de eritrócitos/100mL de sangue total (constituindo, por sua vez, uma estimativa indireta da quantidade de hemoglobina). O hematócrito depende principalmente do número de eritrócitos, mas também pode ser afetado (em grau muito menor) pelo tamanho médio das células. Por exemplo, eritrócitos grandes ocupam um volume maior que a mesma quantidade de eritrócitos pequenos. 2.1.3 Dosagem de hemoglobina A dosagem de hemoglobina determina a quantidade de hemoglobina por 100mL de sangue, que depende do número de eritrócitos. Os valores de referência são: 13,5-17,5 g/dL para homens e 11,5-15,5 g/dL para as mulheres. Para realizar a dosagem de hemoglobina manual e automatizada, utiliza-se o método recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS), denominado método da cianometemoglobina. O método baseia-se na oxidação do átomo de ferro (Fe+2) da hemoglobina pelo ferricianeto de potássio, formando a metahemoglobina, que reage com o cianeto de potássio, formando a cianometahemoglobina, um composto de coloração avermelhada, que é, então, medida em espectrofotômetro em comprimento de onda de 540nm. A coloração avermelhada formada é proporcional à concentração de hemoglobina presente na amostra. 39WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 2.1.4 Índices hematimétricos Os índices hematimétricos são parâmetros que fornecem os valores médicos da concentração de hemoglobina nos eritrócitos e o volume desses eritrócitos. São bastante utilizados para classificar as anemias de acordo com a morfologia celular. Os índices hematimétricos são: • Volume Corpuscular Médio (VCM): indica o tamanho médio dos eritrócitos, classificando-os em: microcíticos (eritrócitos pequenos - microcitose), normocíticos (eritrócitos de tamanho normal) e macrocíticos (eritrócitos grandes – macrocitose). O valor de referência é de 80-95 fL (fentolitros). É calculado pela fórmula abaixo: • Hemoglobina Corpuscular Média (HCM): indica o peso médio de hemoglobina no eritrócito, classificando os eritrócitos em: hipocrômicos (pouca quantidade de hemoglobina, representado no esfregaço sanguíneo por hemácias pálidas devido ao halo central aumentado) e normocrômico (peso normal de hemoglobina na hemácia). A hipercromia não é determinada, visto que o HCM determina o peso médio de hemoglobina. O valor de referência é de 27-34 pcg (picograma). O cálculo desse índice se dá pela seguinte fórmula: • Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média (CHCM): representa a concentração média de hemoglobina no eritrócito, classificando-os em hipocrômicos (baixa concentração de hemoglobina), normocrômicos (quantidade de hemoglobina normal) e hipercrômicos (concentração de hemoglobina maior no eritrócito). Normalmente o valor de CHCM é correlacionado com o valor de HCM. O valor de referência é de 30-35%. E seu cálculo ocorre pela seguinte fórmula: • Amplitude de Distribuição dos Eritrócitos (RDW): determina a variação de tamanho dos eritrócitos de um mesmo esfregaço. Isso significa que, quando no esfregaço encontram-se eritrócitos grandes, normais e pequenos, ou seja, de diferentes tamanhos, ocorre um aumento do valor do RDW, indicando uma anisocitose (variação do tamanho dos eritrócitos). O valor de referência é de 11-14%. Não existe cálculo para esse índice, sendo detectado por sistemas automatizados ou por análise do esfregaço sanguíneo (hematoscopia) (Tabela 1). 40WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Tabela 1 – Valores de referência do eritrograma em adultos Hemoglobina (g/dL) 13,5-17,5 11,5-15,5 Hematócrito (%) 40-52 36-48 Contagem de eritrócitos (x106/mm3) 4,5-6,5 3,9-5,6 VCM (fL) 80-95 HCM (pg) 27-34 CHCM (%) 30-35 RDW (%) 11-14% Fonte: A autora. 41WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 2.2 Exame Qualitativo Todo hemograma, mesmo que automatizado, deve ser seguido de uma avaliação do esfregaço sanguíneo, conhecido como hematoscopia. Nesse esfregaço, deve ser verificado o tamanho dos eritrócitos (microcíticos, normocíticos ou macrocíticos), a cor dos eritrócitos (hipocromia, normocromia ou hipercromia) e as formas dos eritrócitos. Poiquilocitose é o termo usado para variações nas formas dos eritrócitos. O reconhecimento de várias formas ou poiquilócitos no esfregaço é útil na diferenciação das anemias, como podemos ver na Tabela 2. Tabela 2 – Diferentes morfologias de eritrócitos DENOMINAÇÕES CAUSAS MORFOLOGIA Equinócito Úlcera, câncer de estômago, sangue “velho”. Acantócito Cirrose, enzimopatias. Estomatócito Alcoolismo, cirrose, estomatoc- itose. Esferócito Esferocitose, anemias hemolíti- cas, deficiência de G6PD. Esquisócito Glomerulonefrite, vasculite, queimaduras. Eliptócito Eliptocitose, anemias mielo- blásticas. Falciforme/Drepanócito Doença falciforme. Codócito/Célula em alvo Talassemia, anemia ferropriva. 42WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Dacriócito Talassemia, mielofibrose. Fonte:A autora. 3. ANEMIAS A anemia é um distúrbio do sistema eritrocitário, definido como uma diminuição da concentração de hemoglobina do sangue abaixo dos valores de referência. A diminuição da hemoglobina geralmente é acompanhada de uma baixa contagem de eritrócitos e do hematócrito. Os sintomas da anemia costumam manifestar-se apenas nas formas moderadas ou severas da doença. Os principais sintomas são: palidez, fadiga, respiração superficial, cefaleia, distúrbios mentais e tonteiras. A redução acentuada da hemoglobina pode produzir insuficiência cardíaca congestiva em idosos, pelo aumento do trabalho cardíaco, na tentativa de fornecer mais oxigênio aos tecidos. Alguns pacientes com anemia severa podem não ter sinais nem sintomas, enquanto outros, com anemia leve, podem ter severa incapacidade. A presença ou a ausência de sinais clínicos podem ser consideradas de acordo com quatro fatores principais: Existem diversas formas de eritrócitos, porém a presença dessas formas não deve servir de diagnóstico confirmatório para nenhuma anemia. Essas formas só devem ser relatadas no laudo do hemograma quando visualizadas em grande quantidade. O que é anemia? O termo anemia tem sido usado, ao longo do tempo, como um diagnóstico. Entretanto, é mais apropriado considerar as anemias como o resultado de alterações de diversas naturezas, que constituíram o verdadeiro diagnóstico. Um exemplo bastante simples é a anemia decorrente de perdas sanguíneas crônicas. O verdadeiro diagnóstico será a causa da hemorragia crônica, enquanto a anemia será o sinal indicativo mais importante, capaz de permitir a identificação da causa primária. 43WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA • Velocidade de instalação da anemia: quanto mais rápida a instalação da anemia, mais intensos são os sintomas, isso porque há menor tempo de adaptação do sistema cardiovascular. • Intensidade da anemia: uma anemia leve geralmente não causa sinais e sintomas, mas eles estão presentes quando a hemoglobina está abaixo de 9 a 10 g/dL. Mesmo uma anemia severa (hemoglobina da ordem de 6 g/dL) pode causar sintomas discretos quando a instalação for gradual e acometer um indivíduo jovem sem outra doença. • Idade: o idoso tolera menos a anemia do que o jovem, devido ao efeito da falta de oxigênio nos órgãos, levando a uma compensação cardiovascular (taquicardia). • Curva de dissociação de O2 da hemoglobina: em geral, a anemia é acompanhada de aumento de 2,3 – DPG nos eritrócitos e de desvio para a direita da curva de dissociação de O2 da hemoglobina, de modo que o oxigênio é liberado de forma imediata para os tecidos. De forma didática, as anemias podem ser classificadas de acordo com sua causa (classificação etiopatológica) ou pela morfologia dos eritrócitos (classificação morfológica). De acordo com a classificação etiopatológica, a redução da quantidade das hemácias ou do seu conteúdo de hemoglobina pode ocorrer por perdas sanguíneas (hemorragias agudas ou crônicas), pela redução da produção de glóbulos vermelhos (deficiência de nutrientes essenciais, como ferro – anemia ferropriva; vitamina B12 e ácido fólico – anemia megaloblástica), pela destruição excessiva dos glóbulos vermelhos (anemias hemolíticas; hemoglobinopatias – talassemia e anemia falciforme) ou por uma combinação desses fatores. Em relação à classificação morfológica, as anemias são divididas em anemias microcíticas e hipocrômicas (VCM < 80 fL e HCM < 27 pg), das quais fazem parte a anemia ferropriva e a talassemia; as anemias normocíticas e normocrômicas (VCM = 80-95 fL e HCM ≥ 27 pg), nas quais estão incluídas as anemias hemolíticas; e a anemia macrocítica (VCM > 95 fL), que engloba a anemia megaloblástica (Tabela 3). Tabela 3 – Classificação das anemias VCM < 80 fL HCM <27 pg VCM = 80-95 fL HCM ≥ 27 pg VCM > 95 fL Anemia Ferropriva Anemias Hemolíticas Anemia Megaloblástica Talassemias Anemia Falciforme Fonte: Adaptado de Hoffbrand e Moss (2013). Existem diversos outros tipos de anemias, que não foram citados. Como essas são as mais prevalentes, é sobre elas que iremos focar nossos estudos. 44WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 3.1 Anemias microcíticas e hipocrômicas As anemias microcíticas e hipocrômicas possuem os dois índices eritrocitários: volume corpuscular médio (VCM) e hemoglobina corpuscular média (HCM) diminuídos. No esfregaço sanguíneo, os eritrócitos são pequenos (microcíticos) e pálidos (hipocrômicos), devido ao defeito na síntese de hemoglobina (Figura 11). Figura 11 – Causas de anemias microcíticas e hipocrômicas. Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). 3.1.1 Anemia ferropriva A anemia ferropriva é a causa principal de anemias microcíticas e hipocrômicas (VCM e HCM diminuídos). A deficiência de ferro é a doença hematológica mais frequente, tanto em países desenvolvidos quanto em desenvolvimento. Em países desenvolvidos, a causa dominante que leva a essa anemia é a perda crônica de sangue, sobretudo uterina e no trato gastrointestinal. Já em países em desenvolvimento, ocorre em crianças, devido ao rápido crescimento e baixa ingesta de ferro. Essa anemia é mais frequente em mulheres, pois a perda de ferro é três vezes maior que nos homens, devido ao fluxo menstrual. Já nos homens, a principal causa de anemia é o sangramento gastrointestinal. A anemia ferropriva ocorre devido a um balanço negativo de ferro, isto é, a ingestão é menor do que a necessidade do organismo. Como vimos, o ferro é armazenado na forma de ferritina e de hemossiderina. Quando começam a baixar as reservas no organismo, ocorre um aumento da absorção de ferro. Nos homens, existem 600-1200mg de ferro estocado, enquanto nas mulheres essa reserva é inferior, de 100-400mg. Daí também a maior incidência de anemia ferropriva no sexo feminino. 45WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA A deficiência de ferro se instala por mecanismos diversos: • Aumento da necessidade: a maior necessidade de ferro pode se dar na gravidez (devido ao aumento da massa eritroide materna, visto que o feto necessita de 300mg de ferro, e pela perda de sangue no parto) e em recém-nascidos, que têm um depósito de ferro derivado da destruição do excesso de eritrócitos, necessário na vida intrauterina. Contudo, passados 3 a 6 meses, devido ao rápido crescimento, há tendência ao balanço negativo de ferro, necessitando de uma alimentação balanceada, rica em ferro. • Excesso de perda: as causas mais frequentes são devido a perdas menstruais, perdas digestivas (úlceras, hemorroidas, diverticulite etc.) e perdas cutâneas (doenças descamativas). • Má-absorção do ferro da alimentação: pode ocorrer devido a doenças como enteropatia induzida por glúten, gastrectomia parcial ou total (inclusive a cirurgia bariátrica), gastrite atrófica (em geral autoimune e com infecção por Helicobacter pylori) e verminoses (ancilostomose, estrongiloidíase etc.). • Dieta deficiente em ferro: devido à má nutrição. A anemia ferropriva se instala de modo lento e progressivo, desde que as perdas não sejam agudas e abundantes, sendo, assim, divididas em 3 estágios, como mostra a Tabela 4. Tabela 4 – Estágios de instalação da anemia ferropriva 1º ESTÁGIO 2º ESTÁGIO 3º ESTÁGIO Depleção dos depósitos de ferro. Deficiência de ferro sem anemia ou anemia discreta. Anemia ferropriva insta- lada. Fonte: A autora. No primeiro estágio, ocorre uma diminuição dos estoques de ferro (presentes nos hepatócitos e macrófagos do fígado, baço e medula óssea), pois a quantidade de ferro presente na corrente não é necessária para manter a síntese de eritrócitos. Assim, para continuar produzindo os eritrócitos normalmente, utilizam-se os estoques de ferro. Nessa fase, a concentração de ferro sérico (ferro na corrente sanguínea) e a concentração de hemoglobina continuam normais. O que estádiminuindo é a ferritina. Na tentativa de aumentar o ferro circulante, também é observado o aumento da absorção deste pela mucosa intestinal, porém a absorção é menor do que a demanda, gerando um balando de ferro negativo. No segundo estágio da doença, é observada uma diminuição ou mesmo ausência de ferritina, os estoques de ferro. Com isso, a concentração de ferro sérico começa a diminuir, e os níveis de hemoglobina encontram-se no limite inferior. O terceiro e último estágio da doença é caracterizado pela anemia ferropriva propriamente dita. Em que se instala uma eritropoese ineficiente com ausência de ferro nos depósitos (ferritina); baixa concentração de ferro sérico; aumento da capacidade de ligação da transferrina (TIBC - transferrina livre); diminuição do índice de saturação da transferrina (transferrina ligada ao ferro) e VCM e HCM diminuídos com instalação da microcitose e da hipocromia por diminuição da síntese de hemoglobina. 46WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA Os sintomas da anemia ferropriva são semelhantes aos de qualquer outra anemia. O paciente apresenta cansaço, fraqueza, palidez, falta de ar, dor no peito, tontura, dores de cabeça e arritmia cardíaca. Como vimos anteriormente, para o paciente ser diagnosticado com anemia, a hemoglobina deve estar abaixo dos valores de referência. Assim, quando o paciente faz um hemograma e nele constam valores baixos de hemoglobina, do nº de eritrócitos e do hematócrito, é caracterizada uma anemia. O médico deve investigar a causa dessa manifestação de anemia. Se os valores dos índices hematimétricos VCM e HCM estão diminuídos, deve-se investigar anemias que tenham a característica microcítica e hipocrômica. Como a anemia ferropriva tem uma prevalência elevada, o médico suspeita dessa anemia e pede exames como dosagem de ferro sérico, ferritina, capacidade total de ligação do ferro (TIBC) e índice se saturação da transferrina, que vão apresentar valores diminuídos, exceto para o TIBC, que estará aumentado (Figura 12). Figura 12 – Investigação e tratamento da anemia ferropênica. GI: gastrintestinal; TIBC: capacidade total de ligação do ferro. Fonte: Hoffbrand e Moss (2013). Para mais informações sobre a anemia ferropriva, leia o artigo Anemia ferropriva: uma visão atualizada, de Amarante et al., publicado pela revista Biosaúde, Londrina, v. 17, n. 1, 2015. Disponível em: http://www.uel.br/revistas/uel/index.php/biosaude/article/ view/25298/18490. http://www.uel.br/revistas/uel/index.php/biosaude/article/view/25298/18490. http://www.uel.br/revistas/uel/index.php/biosaude/article/view/25298/18490. 47WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA 3.1.2 Talassemias A talassemia é classificada como uma hemoglobinopatia, doença de natureza genética em que existe alteração da parte globínica da hemoglobina. As síndromes talassêmicas são resultantes de mutações dos genes alfa (α) localizados no cromossomo 16 e dos genes beta (β) presentes no cromossomo 11. Essas mutações alteram várias etapas da expressão genética e conduzem à síntese de cadeias globínicas, em quantidade diminuída ou estruturalmente diferente. As síndromes talassêmicas são divididas em: • α-talassemia: caracterizada por uma redução (α+) ou ausência (α0) das cadeias alfa. • β-talassemia: caracterizada por uma redução (β+) ou ausência (β0) das cadeias beta. 3.1.2.1 Síndrome α-talassêmica A síntese de cadeias α é controlada por 2 genes presentes no cromossomo 16. Como o ser humano possui 2 cromossomos 16 (um do pai e outro da mãe), as cadeias de globinas α são controladas por 4 genes ao todo. Na α-talassemia, um ou mais genes podem estar ausentes ou inativos, resultando em diferentes formas da doença, e a gravidade clínica está relacionada com esse número de genes alterados. Os traços α-talassêmicos são causados por perda de 1 ou dois genes, em que ocorre a formação de cadeias α, porém em quantidades reduzidas. Essa forma de doença é denominada “silenciosa”, devido à ausência de sintomas de anemias, mas, em alguns casos, pode apresentar microcitose e hipocromia perfeitamente confundível com o da anemia ferropriva. A doença da hemoglobina H (Hb H) ocorre quando há deleção de três genes α. A hemoglobina H é formada por 4 cadeias β (β4) e nenhuma cadeia α. Isso acontece porque há somente 1 gene produzindo cadeias α. Assim, a produção é muito baixa, e sobram cadeias β, que se juntam para formar uma hemoglobina, denominada Hb H. A Hb H é relativamente instável e pode ser oxidada, formando precipitados no interior dos eritrócitos, provocando a destruição destes durante sua passagem através de sinusoides de baço (local onde ocorre a hemólise dos eritrócitos com Hb H). Por isso a anemia hemolítica e a esplenomegalia acompanham o quadro de anemia microcítica e hipocrômica moderadamente severa (Hb 7-11 g/dL) a grave nessa forma da doença. 48WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA A hidropisia fetal é uma doença caracterizada pela perda de todos os 4 genes, suprimindo por completo a síntese de cadeia α. Nessa doença, ocorre a formação da hemoglobina Bart’s, formada de 4 cadeias gama (γ). Isso porque a hemoglobina F é formada de α2γ2. Devido à ausência de cadeias α, tem a formação de γ4. A globina α é essencial tanto para hemoglobina fetal (Hb F) quanto para hemoglobina de adulto (Hb A). Sendo assim, esse defeito é incompatível com a vida e leva à morte in utero, justificando a formação da hemoglobina Bart’s (Figura 13). Figura 13 - Genética da α-talassemia. Os quadros alaranjados representam genes normais e os azuis representam deleções gênicas ou genes disfuncionais. Fonte: Traina (2015). A α-talassemia é diagnosticada por uma anemia microcítica e hipocrômica, em que quanto mais genes α alterados, mais o VCM e HCM estarão diminuídos. Além disso, deve ser realizada eletroforese de hemoglobina para identificar hemoglobina H e Bart’s. 3.1.2.2 Síndrome β-talassêmica As cadeias β de globina são produzidas por 1 gene presente no cromossomo 11, totalizando, assim, 2 genes responsáveis pela produção de cadeias β. Na síndrome β-talassêmica, ocorre falha na síntese de cadeias β, que pode ser total (β0) ou parcial (β+). Em ambos os casos ocorre um excesso de cadeias α. O excesso de cadeias α precipita nos eritroblastos e nos eritrócitos maduros, causando séria eritropoese ineficaz e intensa hemólise, típicas da doença. Quanto maior o excesso de cadeias α, mais grave a anemia. Existem 2 tipos de talassemias, a menor e a maior. A talassemia menor é quando apenas 1 gene está alterado (seja ele do pai ou da mãe). A talassemia maior é quando os 2 genes presentes estão alterados (tanto do pai quanto da mãe). Mas, como vimos no início, a falha no gene β pode ser total (β0) ou parcial (β+). Um indivíduo saudável apresenta, como já vimos, 96-98% de Hb A (α2β2), 2-4% de Hb A2 (α2δ2) e de 0-1% de Hb F (α2γ2). Assim, a β-talassemia irá interferir na síntese de Hb A, aumentando, portanto, a produção de outras hemoglobinas (Hb F e Hb A2) para utilizar o excesso de cadeias α, dependendo do tipo de β-talassemia que o paciente apresenta. 49WWW.UNINGA.BR HE M AT OL OG IA E H EM OT ER AP IA | U NI DA DE 2 EDUCAÇÃO A DISTÂNCIA A talassemia β menor apresenta uma falha em apenas 1 gene β. Em geral é assintomática ou o indivíduo apresenta uma anemia leve (Hb 10-12 g/dL) e hipocromia e microcitose discretas. Essa doença é caracterizada pelo aumento de Hb A2 (>3,5%), que confirma o diagnóstico. Além disso, a falha no gene pode ser total (β0) ou parcial (β+), diferindo entre si pela gravidade dos sintomas, que são mais acentuados no primeiro caso. A talassemia β maior apresenta uma mutação nos dois genes β. Essa alteração pode ser parcial (β+/β+), total (β0/β0) ou, ainda, 1 gene total e outro parcial (β0/β+), alterando
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