RESUMO ROBBINS

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RESUMEN ROBBINS
Capítulo II Robbins & Cotran.
CAPITULO 2
Inflamação Aguda e Crónica
Visão geral da inflamação
1. Inflamação – é uma resposta protetora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos necróticos, porém ela mesma pode causar lesão tecidual;
1. Os principais componentes da inflamação são a reação vascular e a resposta celular. Ambas são ativadas por mediadores derivados das proteínas plasmáticas e de várias células;
1. As manifestações externas da inflamação, chamadas de sinais cardinais, que resultam da reação vascular e resposta celular, são: calor, rubor e tumor;
1. Os dois sinais cardinais adicionais da inflamação aguda, dor e perda de função, ocorrem como consequência da elaboração do mediador e da lesão mediada por leucócitos;
1. As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas com os cinco Rs:
1. Reconhecimento do agente lesivo;
1. Recrutamento dos leucócitos;
1. Remoção do agente;
1. Regulação (controle) da resposta;
1. Resolução (reparo).
1. O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguida do declínio da reação e o reparo do tecido lesado ou lesão persistente que resulta em inflamação crônica.
Inflamação aguda
1. Inflamação aguda – é uma resposta rápida e de curta duração à lesão ou a micróbios e outras substâncias estranhas, que é designada a levar leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão;
1. A inflamação aguda possui dois componentes principais: alterações vasculares e eventos celulares.
1. Estímulos para a inflamação aguda: infecções, trauma, agentes químicos e físicos, necrose tecidual, corpos estranhos e reações imunológicas.
Alterações vasculares
1. Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam num aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e alterações estruturais que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a circulação (aumento da permeabilidade vascular).
Alterações no fluxo e calibre vasculares
1. Iniciam-se rapidamente após a lesão ou infecção, mas desenvolvem-se em velocidades variáveis, dependendo da natureza e gravidade do estímulo inflamatório original:
1. Após uma vasoconstricção transitória, ocorre vasodilatação das arteríolas, resultando num aumento do fluxo sanguíneo e abertura dos leitos capilares (eritema e calor);
1. Como a microcirculação torna-se mais permeável, ocorre o extravasamento e deposição de líquido e proteínas plasmáticas (edema). A perda de líquido faz com que os eritrócitos fiquem mais concentrados, aumentando a viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade da circulação (estase);
1. Quando a estase se desenvolve, os leucócitos (principalmente os neutrófilos) começam a acumular-se ao longo da superfície endotelial vascular (marginação) que se caracteriza pela primeira etapa da migração e acumulação dos leucócitos no local da lesão.
Alterações da permeabilidade vascular
1. A vasodilatação das arteríolas e o volume do fluxo sanguíneo aumentado provocam um aumento da pressão hidrostática intravascular, resultando na saída de líquido dos capilares para os tecidos;
9. Transudato: líquido que é essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo e contém poucas proteínas;
9. Entretanto, a transudação é logo superada pelo aumento da permeabilidade vascular, que permite a saída de líquido rico em proteínas e células (exsudato) para o tecido intersticial – líquido típico da inflamação;
9. A perda de proteína do plasma reduz a pressão osmótica intravascular e eleva a pressão osmótica do líquido intersticial, resultando no efluxo de água e de íons para os tecidos extravasculares;
1. Vários mecanismos podem contribuir para o aumento da permeabilidade vascular nas reações inflamatórias agudas:
10. Contração da célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vénulas pós- capilares:
0. Causa mais comum do aumento da permeabilidade vascular, sendo um processo reversível;
0. Resposta transitória imediata: contração rápida após a ligação dos mediadores histamina, bradicinina, leucotrienos e outros aos receptores específicos, geralmente de curta duração;
0. Alterações do citoesqueleto induzidas por citocinas (TNF e IL-1), provocam uma contração mais lenta e prolongada;
10. Lesão endotelial:
1. Resulta no extravasamento vascular, causado por necrose e desprendimento da célula endotelial;
1. Resposta contínua imediata: o extravasamento começa imediatamente após a lesão e persiste por várias horas (ou dias) até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados;
1. Extravasamento prolongado tardio: começa após um certo tempo (de 2 a 12 horas), durando várias horas ou dias, e envolve vénulas e capilares (ex.: queimadura solar que aparece ao anoitecer, após um dia no sol);
10. Lesão endotelial mediada por leucócitos:
2. Acumulação de leucócitos que libertam muitos mediadores tóxicos;
10. Trancitose aumentada:
3. Ocorre via canais formados pela fusão de vesículas intracelulares, aumentando a permeabilidade vascular após exposição a certos mediadores (ex.: VEGF);
10. Extravasamento de novos vasos sanguíneos:
4. O reparo do tecido envolve a formação de novos vasos (angiogénese).
Respostas dos vasos linfáticos
1. A pequena quantidade de líquido intersticial normalmente formada é removida por drenagem linfática;
1. Na inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagem do fluido do edema do espaço extravasculares;
1. Além do líquido, os leucócitos e os restos celulares podem caminhar na linfa;
1. Nas reações inflamatórias mais severas (ex.: micróbios), os linfáticos podem transportar o agente lesivo, tornando-se inflamados secundariamente (linfagite), bem como os nódulos linfáticos de drenagem (linfadenite), estes últimos estando frequentemente aumentados.
Eventos celulares: recrutamento e ativação dos leucócitos
1. Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e sua acumulação no foco de lesão (recrutamento e ativação celulares). Os principais leucócitos na inflamação aguda são so neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares).
Recrutamento dos leucócitos 
1. Marginação e rolagem
0. Os eritrócitos menores tendem a se mover mais rápido do que os grandes leucócitos, daí, estes últimos serem empurrados para fora da coluna axial, possibilitando uma oportunidade melhor de interagir com as células endoteliais de revestimento, especialmente quando ocorre estase – marginação (acumulação de leucócitos na periferia dos vasos);
0. Subsequentemente, os leucócitos rolam na superfície endotelial, aderindo transitoriamente ao longo do caminho a um processo chamado rolagem. Estas adesões fracas são mediadas pelas moléculas de adesão da família das selectinas;
0. Normalmente, as selectinas endoteliais são expressas em níveis baixos ou não estão presentes em todas as células normais, sendo hiper-reguladas após estimulação por mediadores específicos;
0. Portanto, a ligação dos leucócitos é grandemente restrita ao endotélio, nos locais da infecção ou lesão, onde os mediadores são produzidos.
1. Adesão e transmigração
1. A adesão firme às superfícies endoteliais é mediada pelas integrinas expressas nas superfícies celulares dos leucócitos;
0. Têm baixa afinidade até que haja ativação dos leucócitos por quimiocinas (citocinas quimioatraentes secretadas por várias células, nos locais de inflamação, e ligam- se a proteoglicanos na superfície do endotélio);
0. Quando os leucócitos aderentes encontram as quimiocinas, as células são ativadas e as suas integrinas sofrem mudanças conformacionais, agrupam-se e convertem-se a um estado de alta afinidade;
1. Ao mesmo tempo, outras citocinas (TNF e IL-1), ativam as células endoteliais para aumentar a sua expressão de ligantes para integrinas (ICAM-1 e VCAM-1);
1. Após a aderência na superfície endotelial, os leucócitos migram pela parede do vaso (principalmente nas vénulas da circulação sistémica), espremendo-se entre as células ao nível das junções intercelulares (diapedese);
2. A migração é orientada pelas quimiocinas produzidas nos tecidos extravasculares, as quais estimulam a movimentação dos leucócitos em direção aos seus gradientesquímicos;
2. Além disso, a PECAM-1 (CD31), uma molécula de adesão celular expressa em leucócitos e células endoteliais, medeia os eventos de ligação necessários para os leucócitos atravessarem o endotélio;
1. Após a passagem pelo endotélio, os leucócitos secretam colagenases que degradam focalmente a membrana basal dos vasos, atravessando-a.
*As interações CD34-L-selectina estão também envolvidas na “migração” dos linfócitos circulantes para as vénulas de endotélio alto dos nódulos linfáticos.
1. Quimiotaxia
2. Após o extravasamento, os leucócitos migram em direção ao local da lesão ou infecção, ao longo de um gradiente químico (quimiotaxia);
2. Substâncias exógenas e endógenas podem atuar como fatores quimiotáticos para os leucócitos e incluem: produtos bacterianos (N-formilmetionina); citocinas (quimiocinas); componentes do sistema complemento (C5a); produtos do metabolismo do ácido araquidónico (leucotrieno B4);
2. A ligação dos quimioatraentes aos receptores específicos na superfície celular resulta em eventos de transdução de sinal mediados pela proteína G-7, alguns dos quais elevam o cálcio citosólico, que suscita a montagem dos elementos contrácteis do cito-esqueleto, necessários para o movimento;
2. Os leucócitos movem-se projetando pseudópodes que se ancoram na MEC e que puxam a célula na direção da projeção;
3. A direção deste movimento é especificada pela alta densidade de interações ligante quimiotático-receptor, na margem dianteira da célula.
1. Na maioria das formas de inflamação aguda, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos por monócitos em 24 a 48 horas;
1. Algumas exceções: infecções por Pseudomonas (recrutamento contínuo de neutrófilos, por vários dias); infecções virais (linfócitos são os primeiros a chegar); algumas reações de hipersensibilidade (granulócitos eosinófilos podem ser o principal tipo celular);
1. Resumindo: O recrutamento dos leucócitos é um processo de múltiplas etapas consistindo na aderência fraca e rolagem no endotélio (mediadas por selectinas); aderência firme ao endotélio (mediada por integrinas); e migração por entre os espaços interendoteliais.
Ativação dos leucócitos
1. Os estímulos para a ativação dos leucócitos incluem os micróbios, os produtos das células necróticas e vários mediadores;
1. Os leucócitos expressam nas suas superfícies diferentes classes de receptores que percebem a presença de micróbios e incluem: TLRs (receptor semelhante a Toll) reconhecem endotoxina (LPS); receptores transmembranares acoplados à proteína G-7; e outras famílias de receptores;
1. A ativação leucocitária resulta em muitas funções ampliadas: fagocitose, produção de substâncias que destroem os micróbios fagocitados e removem tecidos mortos; e produção de mediadores que amplificam a reação inflamatória.
1. Fagocitose
- A fagocitose consiste em três etapas distintas, mas inter-relacionadas:
0. Reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico;
0. Os leucócitos possuem receptores de superfície específicos que reconhecem os componentes do micróbios e células mortas ou as proteínas do hospedeiro (opsoninas), que revestem os micróbios e os torna alvos para a fagocitose (opsonização);
0. Principais opsoninas: IgG (ligam-se ao receptor Fc, chamado de FcγRI); fragmentos 1 e 3 do complemento (ligam-se aos receptores CR1 e 3); colectinas (ligam-se a receptores C1q);
0. Invaginação, com subsequente formação de um vacúolo fagocítico;
1. A ligação de partículas opsonizadas desencadeia a invaginação e induzem a ativação celular que aumenta a degradação dos micróbios ingeridos;
1. Os pseudópodes estendem-se em torno do material, formando um vacúolo fagocítico;
1. De seguida, a membrana do vacúolo funde-se com a membrana de um grânulo lisossómico, formando um fagolisossoma;
0. Destruição e degradação do material ingerido;
2. As etapas-chave nesta reação são a produção de substâncias microbicidas dentro dos lisossomos e a fusão dos lisossomos com os fagossomas, expondo, seletivamente, as partículas ingeridas aos mecanismos destruidores dos leucócitos;
2. As substâncias microbicidas mais importantes são as espécies recativas do oxigénio e as enzimas lisossômicas;
2. A fagocitose estimula um surto oxidativo caracterizado por um súbito aumento do consumo de oxigénio, do catabolismo do glicogénio (glicogenólise), do aumento da oxidação de glicose e da produção de ERO;
2. Os lisossomos dos neutrófilos (grânulos azurófilos) contêm a enzima mieloperoxidase (MPO), que na presença de um haloide como o Cl-, converte H2O2 em HOCl., que é um potente oxidante e agente antimicrobiano que destrói bactérias por halogenação ou por peroxidação de proteínas e lipídios;
2. Após o surto oxidativo, o H2O2 é degradado pela ação da catalase em água e O2 e as outras ERO também são degradadas;
2. Os microrganismos mortos são então degradados pela ação de hidrolases lisossômicas (provavelmente a mais importante é a elastase);
2. Vários outros componentes dos grânulos dos leucócitos são capazes de destruir patógenos infecciosos: proteína por aumento da permeabilidade bactericida; lisozima; proteína básica principal; e defensinas.
Lesão tecidual induzida por leucócitos
1. Os leucócitos podem eliminar micróbios e células mortas através de fagocitose seguida de destruição nos fagolisossomas;
1. A destruição é causada por radicais livres (ERO, NO) gerados nos leucócitos ativados e nas enzimas lisossômicas;
1. As enzimas e as ERO podem ser libertadas para o meio extracelular, por vários mecanismos:
24. Se o vacúolo fagocítico permanecer temporariamente aberto para fora, antes do fechamento completo do fagolisossoma (regurgitação durante a alimentação);
24. Se as células encontrarem materiais que não podem ser facilmente ingeridos (ex.: imunocomplexos depositados na membrana basal glomerular), a tentativa de fagocitar estas substâncias (fagocitose frustrada) inicia uma forte ativação dos leucócitos e as enzimas são libertadas dentro do tecido circundante ou no lúmen;
24. Depois da fagocitose de substâncias potencialmente nocivas (ex.: cristais de urato), que lesam a membrana do fagolisossoma.
	
Inflamação serosa
	1. Extravasamento de fluido aquoso, pobre em proteínas (efusão);
1. Dependendo do local da lesão, origina-se do soro sanguíneo ou das secreções de células mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica;
1. Ex.: bolha cutânea resultante de uma queimadura ou infecção viral.
	
Inflamação fibrinosa
	1. Ocorre em consequência de lesões mais graves;
1. Resultado de uma maior permeabilidade vascular que permite a passagem de moléculas maiores (ex.: fibrinogénio) para o meio extravasculares;
1. A fibrina extravasculares acumulada aparece como uma rede eosinifílica de filamentos ou, às vezes, como um coágulo amorfo;
1. É característica no revestimento de cavidades corporais (ex.: meninges, pericárdio e pleura);
1. A organização de um exsudato fibrinoso pericárdico forma um denso tecido cicatricial fibroso que transpõe ou oblitera o espaço pericárdico e restringe a função do miocárdio.
	
Inflamação supurativa (purulenta)
	1. Presença de grandes quantidades de exsudato purulento (pus) consistindo em neutrófilos, células necróticas e liquido de edema;
1. Certos microrganismos (ex.: Estafilococos) induzem essa supuração localizada (piogénicos);
1. Os abscessos (coleções localizadas de pus) possuem uma região central de células necróticas, tendo à volta uma camada de neutrófilos preservados e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação, indicando o início do reparo.
	
Úlcera
	1. É um defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido que é produzida por necrose das células e desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatório necrótico;
1. É encontrada mais comumente: na necrose inflamatória da mucosa da boca, estômago, intestino e trato gênito-urinário; e no tecido necrótico e inflamação subcutânea dos membros inferiores dos idosos com distúrbios circulatórios;
1. Duranteo estágio agudo, há infiltração polimorfonuclear intensa e dilatação vascular nas margens do defeito;
1. Com a cronicidade, as margens e a base da úlcera desenvolvem cicatrização, com acumulação de linfócitos, macrófagos e plasmócitos.
Padrões morfológicos da inflamação aguda
Mediadores químicos da inflamação
1. Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas células, no sítio da inflamação, ou podem estar em circulação no plasma (sintetizados pelo fígado) como precursores inativos que são ativados no local da inflamação;
1. A maioria dos mediadores induz os seus efeitos através da ligação a receptores específicos nas células-alvo;
1. Os mediadores podem estimular a libertação de moléculas efetoras secundárias pelas células- alvo;
1. As ações da maioria dos mediadores são estreitamente reguladas.
Ações dos principais mediadores da inflamação
	Derivado de células
	Mediador
	Fonte
	Principais ações
	
	Histamina
	Mastócitos, basófilos,
plaquetas
	Vasodilatação, aumento da permeabilidade
vascular, ativação endotelial
	
	Serotonina
	Plaquetas
	Vasodilatação, aumento da permeabilidade
Vascular
	
	Prostaglandinas
Prostaciclina I2 Tromboxano A2
Prostaciclinas D2, E2
	Mastócitos, leucócitos
	Vasodilatação, dor, febre
Vasodilatação, inibe a agregação plaquetária Vasoconstricção, promove agregação plaquetária
Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular
	
	Leucotrienos
	Mastócitos, leucócitos
	Aumento da permeabilidade vascular,
quimiotaxia, adesão, ativação de leucócitos, broncoespasmo, vasoconstricção
	
	Fator ativador
plaquetário
	Leucócitos, células
endoteliais
	Vasodilatação, aumento da permeabilidade
vascular, adesão de leucócitos, quimiotaxia, desgranulação, surto oxidativo
	
	ERO
	Leucócitos
	Destruição de micróbios, lesão tecidual
	
	NO
	Endotélio, macrófagos
	Relaxamento do músculo liso vascular,
destruição de micróbios
	
	Citocinas
(ex.: TNF e IL-1)
	Macrófagos, linfócitos,
células endoteliais, mastócitos
	Ativação endotelial local (expressão de
moléculas de adesão), resposta sistémica da fase aguda; em infecções graves, choque séptico
	
	Quimiocinas
	Leucócitos, macrófagos
	Quimiotaxia, ativação de leucócitos
	Der. Prot. Plasm.
	Complemento
	Plasma (produzido no
fígado)
	Ativação e quimiotaxia de leucócito,
opsonização, vasodilatação (estimulação de mastócito)
	
	Cininas
	Plasma (produzido no
fígado)
	Aumento da permeabilidade vascular,
contração do músculo liso, vasodilatação, dor
	
	Proteases ativadas
durante a coagulação
	Plasma (produzido no
fígado)
	Ativação endotelial, recrutamento de
Leucócitos
Inflamação crónica
1. Inflamação crónica – é a inflamação de duração prolongada (semanas a meses ou anos) na qual a inflamação cativa, destruição tecidual e reparação ocorrem simultaneamente;
1. Caracteriza-se por:
30. Infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos;
30. Destruição tecidual, francamente induzida pelos produtos das células inflamatórias;
30. Reparo, envolvendo proliferação de novos vasos (angiogénese) e fibrose;
1. A inflamação aguda pode progredir para inflamação crónica quando a resposta aguda não pode ser resolvida, ou devido à persistência do agente lesivo ou por causa da interferência com o processo normal de cura;
1. A inflamação crónica origina-se nos seguintes contextos:
32. Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar (ex.: micobactérias, Treponema pallidum), que causam infecções persistentes e suscitam uma resposta imune mediada por linfócitos T (hipersensibilidade tardia);
32. Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade);
32. Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos.
Células e mediadores da inflamação crônica
1. Uma característica principal da inflamação crónica é a sua persistência, que resulta das interações complexas entre as células que são recrutadas para o local da inflamação e que são ativadas neste local;
1. Macrófagos 
34. São as células dominantes da inflamação crónica;
34. Estão difusamente dispersos em muitos tecidos conjuntivos e são encontrados também em órgãos;
34. Em conjunto, estas células constituem o sistema de fagócitos mononucleares;
34. Quando os monócitos alcançam o tecido extravasculares, sofrem transformação em macrófagos maiores, os quais possuem meia-vida mais longa e uma capacidade maior para fagocitose do que os monócitos sanguíneos;
34. Os macrófagos também podem tornar-se ativados, que em MO aparecem grandes, achatados e róseos;
34. Após ativação, os macrófagos secretam uma grande variedade de produtos biologicamente ativos que, se desimpedidos, resulta em lesão tecidual e fibrose (proteases neutras e ácidas, ERO, NO, eicosanoides, citocinas (TNF e IL-1) e fatores de crescimento;
34. Depois do estímulo inicial ser eliminado e a reação inflamatória cessar, nos locais de inflamação crónica, persiste a acumulação de macrófagos, os quais podem proliferar;
34. O IFN-γ pode induzir a fusão dos macrófagos em células grandes, multinucleadas, chamadas células gigantes.
1. Linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e mastócitos
35. Linfócitos e macrófagos interagem de modo bidirecional e essas interações têm um papel importante na inflamação crónica;
35. Em algumas reações inflamatórias crónicas severas (ex.: artrite reumatoide de longa duração), a acumulação de linfócitos, de células apresentadores de antigênicos e plasmócitos pode assumir as características morfológicas de órgãos linfoides com aparência de nódulos linfáticos, contendo centros germinativos bem formados;
35. Os eosinófilos são encontrados caracteristicamente nos locais inflamatórios em torno de infecções parasitárias ou alergias e contêm a proteína básica principal;
35. Os mastócitos com IgE são figuras centrais nas reações alérgicas, incluindo o choque anafilático;
1. Embora os neutrófilos sejam a marca clássica da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crónica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutrofílicos, como resultado da persistência das bactérias e células necróticas ou dos mediadores produzidos pelos macrófagos.
Inflamação granulomatosa
1. Consiste num padrão distintivo da inflamação crónica, caracterizada por agregados de macrófagos ativados que assumem uma aparência epitelial;
1. Ex.: tuberculose, hanseníase, sífilis, doença de Crohn;
1. Efetivamente, a formação de um granuloma “encerra” o agente ofensor e, portanto, é um mecanismo útil de defesa, mas nem sempre isto acontece e em algumas doenças (ex.: tuberculose) a inflamação granulomatosa com fibrose subsequente pode ser a principal causa da disfunção do órgão;
1. Morfologia
40. Nas preparações com H&E, as células epiteliais nos granulomas exibem um citoplasma granular róseo com limites celulares indistintos;
40. Os agregados de macrófagos epiteliais são circundados por um colar de linfócitos;
40. Normalmente, são encontradas células gigantes multinucleadas nos granulomas;
40. Nos granulomas associados com certos microrganismos infecciosos (bacilo da tuberculose), a combinação de hipóxia e lesão por radical livre leva a uma zona central de necrose com aparência granular caseosa macroscopicamente (necrose caseosa).
Efeitos sistémicos da inflamação
1. Febre: citocinas (TNF e IL-1) estimulam a produção de prostaglandinas no hipotálamo;
1. Produção de proteínas da fase aguda: proteína C reativa, fibrinogénio e proteína amiloide A sérica; síntese estimulada por citocinas (IL-6, outras) agindo nas células do fígado;
1. Leucocitose: as citocinas (fatores estimulantes de colónias) estimulam a produção de leucócitos dos precursores na medula óssea;
1. Outras manifestações da resposta da fase aguda: aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial; redução da sudorese; tremores, calafrios, anorexia, sonolência e mal-estar;
1. Em diversas infecções graves, choque séptico: queda na pressão sanguínea, coagulação intravascular disseminada, anomalias metabólicas; induzidas por altos níveis de TNF.
Capítulo III Robbins & Cotran
Reparo tecidual: regeneração, cicatrização e fibrose1. Reparo – refere-se à restauração da arquitetura tecidual e da função após uma lesão;
1. Envolve dois tipos de reações:
47. Regeneração – tecidos que são capazes de restituir os componentes lesados e essencialmente retornar ao seu estado normal;
47. Cicatrização – os tecidos lesados são incapazes de uma reconstituição completa, ou as estruturas de suporte do tecido estão gravemente danificadas, sendo que o processo de reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibroso);
1. Fibrose – utilizado para descrever a deposição extensiva de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, como uma consequência da inflamação crónica, ou no miocárdio após necrose isquêmica extensa (enfarte);
48. Se a fibrose se desenvolve numa área de tecido ocupada por um exsudato inflamatório, chama- se organização (ex.: pneumonia organizada que afeta o pulmão).
O controlo da proliferação celular.
1. A proliferação dos remanescentes do tecido lesado, das células endoteliais vasculares e dos fibroblastos é coordenada por proteínas que são coletivamente chamadas fatores de crescimento.
Ciclo celular
1. Os processos-chave na proliferação das células são a replicação do DNA e a mitose;
50. A proliferação celular é regulada por cíclicas que, quando conjugadas com CDK’s, regulam a fosforilação de proteínas envolvidas na progressão do ciclo celular, levando à replicação do DNA e à mitose;
1. O ciclo celular consiste numa série de etapas nas quais a célula confere a precisão dos processos e instrui a si mesma a prosseguir para a próxima etapa;
1. É rigorosamente regulado por estimuladores e inibidores e contém pontos de controlo intrínsecos para evitar a replicação de células anormais.
Capacidade proliferativa dos tecidos
1. Os tecidos são divididos em:
53. Tecidos lábeis
0. As células lábeis estão continuamente a ser perdidas e repostas pela maturação das células-tronco e pela proliferação das células maduras;
0. Ex.: células hematopoiéticas da medula óssea; epitélios de superfície; epitélio cuboide dos ductos que drenam órgãos exócrinos; epitélio colunar do TGI, útero e tubas uterinas; epitélio de transição do trato urinário;
53. Tecidos estáveis
1. Possuem células quiescentes (estão na fase G0 do ciclo celular);
1. Possuem somente uma atividade explicativa mínima no seu estado normal;
1. Estas células são capazes de proliferar em resposta a uma lesão ou perda de massa tecidual;
1. Ex.: parênquima da maioria dos tecidos sólidos; células endoteliais, fibroblastos e as células musculares lisas;
1. Com a exceção do fígado, estes tecidos possuem uma capacidade limitada para se regenerar após uma lesão.
53. Tecidos permanentes
2. As células destes tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e não- proliferativas na vida pós-natal;
2. Ex.: neurónios e biócitos;
2. Uma lesão no cérebro ou no coração é irreversível e resulta numa cicatriz.
Células-tronco
1. Os tecidos que se dividem continuamente (tecidos lábeis) contêm células-tronco que se diferenciam para repor as células perdidas e manter a homeostasia tecidual;
1. As células-tronco são caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de auto- regeneração e replicação assimétrica;
1. As células-tronco de embriões (células estaminais) são pluripotentes; os tecidos adultos, particularmente a medula óssea, contêm células-tronco adultas capazes de gerar múltiplas linhagens celulares.
A natureza e os mecanismos de ação dos fatores de crescimento
1. Os fatores de crescimento poli pépticos têm como papel principal promover a sobrevivência e a proliferação celulares, e são importantes na regeneração e na cicatrização;
1. A expansão das populações de células geralmente envolve aumento do tamanho celular (crescimento), divisão celular (mitose) e proteção da morte apoptótica (sobrevivência);
1. A maioria dos fatores de crescimento possui efeitos pleiotrópicos, ou seja, além de estimularem a proliferação celular, eles estimulam a migração, a diferenciação e a contractilidade, e intensificam a síntese de proteínas especializadas;
1. Induzem a proliferação celular pela ligação a receptores específicos e afetam a expressão de genes cujos produtos caracteristicamente possuem muitas funções;
60. A atividade principal dos fatores de crescimento é estimular a função dos genes que controlam o crescimento, muitos dos quais são chamados de proto-oncogenes;
1. Alguns fatores de crescimento estimulam a proliferação de algumas células e inibem o ciclo de outras células;
61. Na verdade, um fator de crescimento pode ter efeitos opostos na mesma célula dependendo da sua concentração.
Mecanismos de sinalização dos receptores dos fatores de crescimento
1. A sinalização pode ocorrer diretamente na mesma célula, entre células adjacentes ou a grandes distâncias:
62. Sinalização autócrina: uma substância age predominantemente (ou exclusivamente) na célula que a secreta (ex.: resposta imune, hiperplasia epitelial compensatória);
62. Sinalização parácrina: uma substância afeta as células que estão na adjacência imediata da célula que a libertou (ex.: resposta inflamatória e cicatrização da ferida);
62. Sinalização endócrina: uma substância reguladora é libertada na corrente sanguínea e age em células-alvo à distância;
1. As proteínas receptoras estão geralmente localizadas na superfície da célula, mas podem ser intracelulares, sendo que neste último caso, os ligantes devem ser suficientemente hidrofóbicos para entrar na célula (ex.: hormonas esteroides);
1. A união de um ligante ao seu receptor de superfície celular induz uma cascata de eventos intracelulares secundários que culmina na ativação ou repressão do fator de transcrição, o que leva a respostas celulares;
1. Diferentes classes de receptores de fatores de crescimento incluem:
65. Receptores com atividade de quinase intrínseca (ex.: EGF e HGF);
65. Receptores acoplados à proteína G-7;
65. Receptores sem ação enzimática intrínseca;
2. As citocinas geralmente ligam-se a estes receptores que por sua vez interagem com os fatores de transcrição citoplasmáticos que se dirigem para o núcleo (são lançados diretamente no núcleo);
1. A maioria dos fatores de crescimento possui efeitos múltiplos, como a migração celular, diferenciação celular, estimulação da angiogénese e da fibrogénese, além da proliferação celular.
Matriz extracelular (MEC) e interações entre a célula e a matriz
1. O reparo do tecido não depende somente da atividade dos fatores de crescimento, mas também de interações entre as células e os componentes da MEC;
1. A MEC é um complexo macromolecular dinâmico, de remodelação constante, sintetizado localmente, que se organiza numa rede que circunda as células;
1. Por fornecer um substrato para a adesão celular e servir como um reservatório para fatores de crescimento, a MEC regula a proliferação, o movimento e a diferenciação das células existentes dentro dela;
1. A MEC existe sob duas formas básicas; 
70. Matriz intersticial: entras as células, constituída de colágeno e várias glicoproteínas;
70. Membrana basal: subjacente ao epitélio e que circunda os vasos sanguíneos, constituída de colágeno não-fibrilar tipo IV e laminina.
Papéis da matriz extracelular
1. Suporte mecânico: papel principal do colágeno e da elastina;
1. Controlo do crescimento celular e manutenção da diferenciação celular: os proteoglicanos ligam-se a fatores de crescimento e apresenta-os em alta concentração, e a fibronectina e a laminina estimulam as células por meio de receptores de integrina celulares;
1. Arcabouço para renovação tecidual;
1. Estabelecimento de microambientes teciduais;
1. Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras.
Componentes da matriz extracelular
1. Existem três componentes básicos da MEC:
76. Proteínas estruturais fibrosas (ex.: colágeno e elastina), que conferem força elástica e capacidade de retração;
76. Géis hidratados com água (ex.: proteoglicanos e hialuronano), que permitem resiliência e lubrificação;
76. Glicoproteínas adesivas (ex.: fibronectina, laminina e integrinas), que conectam os elementos damatriz a outros elementos ou a células;
1. A MEC intacta é necessária para a regeneração tecidual, e se a MEC estiver danificada o reparo só poderá ser realizado pela formação de cicatriz.
Célula e regeneração tecidual
1. A renovação celular ocorre continuamente nos tecidos lábeis (ex.: medula óssea);
1. A renovação das células hematopoiéticas é conduzida por fatores de crescimento chamados de fatores estimulantes de colónias (CSFs), que são produzidos em resposta ao consumo aumentado ou à perda de células sanguíneas;
1. Não se sabe se os fatores de crescimento desempenham algum papel na renovação do epitélio lábil;
1. A regeneração pode ocorrer nos órgãos parenquimatosos com populações de células estáveis, que é geralmente um processo limitado, exceto no fígado;
1. A regeneração extensiva ou a hiperplasia compensatória podem ocorrer somente se o tecido residual estiver estrutural e funcionalmente intacto, como após uma ressecção cirúrgica;
82. Do contrário, se o tecido estiver danificado por uma infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta e é realizada por cicatrização.
Reparo por tecido conjuntivo
1. O reparo ocorre pela reposição das células não-regeneráveis por tecido conjuntivo, ou por uma combinação de regeneração de algumas células e formação de cicatriz;
1. O termo “tecido de granulação” (tipo especializado de tecido, característico da cicatrização) é derivado da sua aparência granular, rosada e de consistência mole, tal como é visto sob a crosta da ferida cutânea;
84. O seu aspecto histológico é caracterizado pela proliferação de fibroblastos e capilares neoformados, delicados, de paredes finas (angiogénese), na MEC fraca;
84. Então, o tecido de granulação acumula progressivamente matriz de tecido conjuntivo, resultando, finalmente, na formação de uma cicatriz, que se pode remodelar com o tempo;
1. O reparo por deposição de tecido conjuntivo consiste em quatro processos sequenciais: formação de novos vasos sanguíneos (angiogénese); migração e proliferação de fibroblastos; deposição de MEC (formação de cicatriz); e maturação e reorganização do tecido fibroso (remodelação).
Angiogenese
1. Os vasos sanguíneos são desenvolvidos por dois processos:
86. Vasculogénese: a rede vascular primitiva é estabelecida a partir dos angioblastos (precursores de células endoteliais) durante o desenvolvimento embrionário;
86. Angiogénese ou neovascularização: vasos pré-existentes emitem brotos capilares para produzir novos vasos;
1. A angiogénese é um processo crítico para a cicatrização de locais lesionados, no desenvolvimento da circulação colateral nos locais que sofreram isquemia, e permite o crescimento de tumores, em tamanho, além do seu suprimento sanguíneo inicial;
1. Foi descoberto recentemente que as células precursoras endoteliais podem migrar da medula óssea para áreas de lesão e participar da angiogénese nestes locais;
88. Podem participai na reposição das células endoteliais perdidas, na reendotelização dos implantes vasculares, na neovascularização de feridas cutâneas e tecidos isquêmicos, e no desenvolvimento tumoral;
1. As principais etapas que ocorrem na angiogénese a partir de vasos pré-existentes estão listadas a seguir:
1. Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da permeabilidade dos vasos pré- existentes induzido pelo VEGF;
1. Migração de células endoteliais em direção à área de lesão tecidual;
1. Proliferação de células endoteliais logo após as células migratórias iniciais;
1. Inibição da proliferação da célula endotelial e remodelagem dos tubos capilares;
1. Recrutamento de células Peri endoteliais (pericitos para os pequenos capilares e células musculares lisas para os grandes vasos) para formar o vaso maduro;
1. Os vasos sanguíneos neoformados durante a angiogénese são permeáveis porque:
90. As junções interendoteliais não estão completamente formadas;
90. O VEGF aumenta a permeabilidade do vaso;
1. Esta permeabilidade explica por que o tecido de granulação é muitas vezes edematoso e é parte da causa do edema que pode persistir na ferida em cicatrização muito tempo após a resposta inflamatória aguda ter sido resolvida;
1. As proteínas estruturais da MEC participam do processo de brotamento do vaso na angiogénese, basicamente por meio de interações com os receptores de integrinas nas células endoteliais;
1. As proteínas não-estruturais da MEC contribuem para a angiogénese por desestabilizarem as interações MEC-célula para facilitar a migração celular contínua (ex.: trombospondina e tenascina) ou permitir a remodelação e involução dos vasos (ex.: ativador de plasminogénio e metaloproteinases da matriz).
Fatores de crescimento envolvidos na angiogénese
1. Vários fatores induzem a angiogénese, mas as mais importantes são o VEGF e o FGF;
1. VEGF
95. Estimula tanto a proliferação como a migração das células endoteliais (inicia o processo de brotamento capilar);
95. O VEGF-2 mobiliza as células precursoras endoteliais da medula óssea e induz a proliferação e migração destas células para os locais de angiogénese;
95. As angiopoetinas 1 e 2 e os fatores de crescimento PDGF e TGF-β participam do processo de estabilização pelo recrutamento de pericitos e células musculares lisas e pela deposição de tecido conjuntivo;
1. FGF
96. FGF-2 estimula a proliferação das células endoteliais, promove a migração de macrófagos e fibroblastos para a área danificada;
96. FGF-7 (fator de crescimento dos queratinócitos) pode participar na cicatrização de feridas por intensificar a proliferação e migração de queratinócitos e pode proteger a integridade do epitélio da cavidade oral e do TGI.
Migração de fibroblastos e deposição da MEC (formação de cicatriz)
1. A formação de cicatriz desenvolve-se na rede de tecido de granulação com vasos neoformados e MEC fraca que se desenvolve inicialmente no local de reparo;
1. Ocorre em duas etapas: migração e proliferação de fibroblastos para o local de lesão e deposição de MEC por estas células;
1. Os macrófagos são constituintes celulares importantes do tecido de granulação e elaboram inúmeros mediadores que induzem a proliferação dos fibroblastos e a produção de MEC;
1. Conforme a cicatrização progride, o número de fibroblastos proliferantes e vasos novos diminui; no entanto, os fibroblastos assumem progressivamente um fenótipo mais sintético e, consequentemente, há um aumento de deposição da MEC;
1. A acumulação da rede de colágeno depende não só do aumento da síntese, mas também da diminuição da degradação do colágeno;
1. O arcabouço de tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos fusiformes inativos, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes da MEC;
1. Conforme a cicatriz amadurece, há uma regressão vascular progressiva e o tecido de granulação altamente vascularizado transforma-se numa cicatriz pálida, basicamente avascular.
Fatores de crescimento envolvidos na deposição da MEC e a formação de cicatriz
1. TGF-β
104. No contexto da inflamação e reparo, desempenha duas funções principais:
0. É um agente fibrinogênio potente (estimula a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos e inibe a degradação do colágeno);
0. Inibe a proliferação de linfócitos e pode ter um efeito anti-inflamatório forte;
1. PDGF
105. Causa migração e proliferação de fibroblastos e células musculares lisas e macrófagos.
MEC e remodelação tecidual
1. A deposição de MEC depende do equilíbrio entre os agentes fibrogénicos, metaloproteinases (MMPs, ex.: colagenases intersticiais, gelatinases e estromelisinas) que digerem a MEC e inibidores teciduais da MMPs (TIMPs).
Cicatrização da ferida cutânea
1. As fases principais da cicatrização cutânea são: inflamação, formação de tecido de granulação e remodelação da MEC;
1. As feridas cutâneas podem cicatrizar por união primária (primeira intenção) ou união secundária (segunda intenção);
108. A cicatrização por primeira intenção consiste numa incisão cirúrgica limpa, não-infectada, aproximada por suturas cirúrgicas;
108. Na cicatrização por segunda intenção, a reação inflamatória é maisintensa, existe um tecido de granulação abundante e a cicatriz contrai-se pela ação dos miofibroblastos, seguido da acumulação de MEC e a formação de uma cicatrização grande.
Aspectos patológicos do reparo
1. A cicatrização da ferida pode ser alterada por muitas condições, particularmente pela infecção e pelo diabetes;
1. O tipo, o volume e a localização da lesão são fatores importantes para a cicatrização;
1. A produção excessiva da MEC pode causar queloides na pele;
1. A estimulação persistente da síntese do colágeno nas doenças inflamatórias crónicas leva à fibrose do tecido.
Capítulo IV Robbins & Cotran
Desordens hemodinâmicas, trombose e choque:
Edema
1. Edema – extravasamento de líquido dos vasos para o espaço intersticial;
113. O líquido pode ser pobre em proteínas (transudato) ou rico em proteínas (exsudato);
1. O edema resulta de qualquer uma das seguintes desordens:
114. Aumento da pressão hidrostática causada pela redução do retorno venoso (como na insuficiência cardíaca);
114. Redução da pressão osmótica do plasma (hipoproteinemia) causada por uma redução na concentração plasmática de albumina (devido à redução da síntese, como ocorre nas doenças hepáticas, ou aumento da perda, como ocorre nas doenças renais);
114. Obstrução linfática ocasionando a redução da remoção do líquido intersticial (como ocorre nos processos de cicatrização, tumores ou determinadas infecções);
114. Retenção renal primária de sódio (na insuficiência renal);
114. Aumento da permeabilidade vascular (na inflamação).
	CATEGORIAS FISIOPATOLÓGICAS DE EDEMA
	Aumento da pressão hidrostática
	Redução do retorno venoso Insuficiência cardíaca congestiva Pericardite constritiva
Ascite (cirrose hepática) Obstrução ou compressão venosa
Trombose
Pressão externa (ex.: tumor)
Inactividade dos membros inferiores, pendentes por períodos prolongados Dilatação arteriolar
Calor
Desregulação neuro-humoral
	Redução da pressão osmótica do plasma (hipoproteinemia)
	Glomerulonefrite com perda de proteína (síndrome nefrótica) Cirrose hepática (ascite)
Desnutrição
Gastroenteropatia com perda de proteínas
	Obstrução linfática
	Inflamatória Neoplásica Pós-cirúrgica Após radiação
	Retenção de sódio
	Consumo excessivo de sódio com insuficiência renal Aumento da reabsorção tubular de sódio
Hipoperfusão renal
Aumento da secreção de renina-angiotensina-aldosterona
	Inflamação
	Inflamação aguda Inflamação crónica Angiogénese
1. O edema é mais reconhecido na visão macroscópica;
1. Sob o ponto de vista microscópico, o edema reflete, basicamente, no clareamento e na separação dos elementos da matriz extracelular com um discreto edema celular;
1. Apesar de qualquer órgão ou tecido ser afetado, é mais frequente no tecido subcutâneo, pulmões e cérebro;
117. Edema subcutâneo
0. Na insuficiência cardíaca ou renal é importante sobretudo porque indica uma doença de base;
0. Quando é significativo, pode dificultar a cicatrização de feridas ou o combate a infecções;
117. Edema pulmonar
1. Pode causar morte por interferir na função normal de ventilação;
1. O líquido pode acumular-se nos septos alveolares em torno do capilares, impedindo a difusão do oxigénio;
1. A presença de líquido nos alvéolos cria um ambiente favorável para infecções bacterianas;
 	-Edema cerebral
1. Pode ser rapidamente fatal;
1. Ser for grave, pode causar herniação (extrusão do cérebro) através do forame magno;
1. O suprimento sanguíneo do tronco cerebral pode ser comprimido pelo edema, causando um aumento na pressão intracraniana.
Hiperemia e congestão
1. Indicam um aumento local do volume de sangue num determinado tecido;
1. Hiperemia
119. Processo activo resultante do fluxo sanguíneo aumentando devido à dilatação arteriolar;
119. Ex.:	Locais de inflamação ou músculos esqueléticos durante o exercício;
119. O tecido afectado apresenta-se mais avermelhado do que o normal por causa do aumento do fluxo de sangue oxigenado;
1. Congestão
120. Processo passivo resultante de um retorno venoso ineficiente;
120. Pode ser sistémico ou local;	
120. O tecido apresenta uma coloração vermelho-azulada (cianose), sobretudo à medida que o agravamento da congestão leva à acumulação de hemoglobina desoxigenada nos tecidos afectados;
120. A congestão do leito capilar está intimamente relacionada com o desenvolvimento do edema;
120. Na congestão passiva crónica, a estase de sangue pouco oxigenado causa hipóxia crónica, que por sua vez, pode ocasionar degeneração ou morte das células parenquimatosas e, em consequência, fibrose do tecido;
4. A ruptura dos capilares nos locais de congestão crónica também pode causar pequenos focos de hemorragia;
4. A fagocitose e o catabolismo dos restos dos eritrócitos podem resultar na acumulação de macrófagos repletos de hemossiderina;
1. A superfície de corte de tecidos com hiperemia ou congestão apresenta-se hemorrágica e húmida;
1. Congestão pulmonar aguda – capilares alveolares repletos de sangue;
1. Congestão pulmonar crónica – septos tornam-se espessados e fibróticos e os espaços alveolares podem conter numerosos macrófagos repletos de hemossiderina (“cirrose da insuficiência cardíaca”);
1. Congestão hepática aguda – veia central e sinusóides distendidos pelo sangue;
1. Congestão hepática crónica
125. Macroscopicamente, regiões centrais apresentam coloração vermelho-pardocenta e com uma leve depressão (devido à perda de células), contrastando com regiões adjacentes, sem congestão, de cor bege, algumas vezes com degeneração gordusora (“fígado em noz-moscada”);
125. Microscopicamente, ocorre necrose centrolobular com destruição dos hepatócitos, hemorragia e macrófagos repletos de hemossiderina; pode haver o desenvolvimento de fibrose (“cirrose cardíaca”).
Hemorragia
1. Hemorragia – extravasamento de sangue dos vasos para o espaço extravascular;
1. A hemorragia pode ser externa ou restrita a uma tecido; qualquer acumulação de sangue é chamado de hematoma;
1. Hemorragias diminutas na pele, mucosas ou serosas, designadas por petéquias, estão tipicamente associadas a aumentos localizados de pressão intravascular, reduzido número de plaquetas (trombocitopenia), função plaquetária defeituosa ou deficiência de factores da coagulação;
1. Hemorragias um pouco maiores são chamadas de púrpura;
1. Hematomas subcutâneos maiores são denominados equimoses;
130. Nestas hemorragias localizadas, os eritrócitos são fagocitados e degradados pelos macrófagos; a hemoglobina (vermelho-azulada) é convertida em bilirrubina (azul-esverdeada) e depois em hemossiderina (marrom-dourado), sendo responsável pela mudança de cor nos hematomas;
1. Grandes colecções de sangue numa das cavidades corporais são chamadas de hemotórax, hemopericárdio, hemoperitoneu ou hemartrose, dependendo da sua localização;
1. O significado clínico da hemorragia depende do volume, velocidade da perda sanguínea e do local da hemorragia.
Hemostasia e trombose
1. Hemostasia normal – é uma consequência de processos rigorosamente controlados que mantêm o sangue num estado fluido e livre de coágulos nos vasos normais e também induz a rápida formaçao de um tampão hemostático localizado no local de lesão vascular;
1. Trombose – é a forma patológica de hemostasia, que envolve a formação de coágulos sanguíneos (trombos) em vasos que não foram danificados ou a oclusão de um vaso por um trombo após uma lesão relativamente leve;
1. Tanto a hemostasia quanto a trombose envolvem três componentes: a parede vascular, plaquetas e a cascata da coagulação.
Hemostasia normal 
1. Após a lesão inicial, há um período transitório de vasoconstrição arteriolar resultante, sobretudo, de mecanismos neurogénicos reflexos, sendo aumentados pela secreção local de factores, com a endotelina;
1. A lesão endotelial também expõe a matriz extracelular subendotelial altamente trombogénica, permitindo a adesão e activação de plaquetas;
1. Esta activação resulta numa grande alteração do seu formato (pequenos discos redondos para placas achatadas com um aumento acentuado da sua área) e libertação de grânulos secretores (ADP,TXA2);
1. Em poucos minutos, os produtos secretados recrutam mais plaquetas (agregação) para formar um tampão hemostático – hemostasia primária;
1. O factor tecidual (desencadeador mais potente da cascata de coagulação) também é exposto no local da lesão, chamado de factor III ou trompoplastina, sendo uma glicoproteína pró-coagulante ligada à membrana sintetizada pelo endotélio;
2. Este actua em conjunto com o factor VII como a principal via para a cascata de coagulação in vivo, culminando na geração de trombina;
0. A trombina cliva o fibrinogénio circulante em fibrina, que é insolúvel, levando à deposição de uma rede de fibrina;
0. A trombina também induz o recrutamento de mais plaquetas e libertação de grânulos;
2. Esta sequência de hemostasia secundária dura mais do que o tampão inicial de plaquetas;
1. Os agregados de fibrina polimerizada e plaquetas formam um tampão permanente e sólido que evita o sangramento adicional;
3. Neste estágio, os mecanismos de contra- regulação (ex.: activador do plasminogénio tecidual, t- PA), são desencadeados para limitar o tampão hemostático ao local da lesão.
Endotélio
1. As células endoteliais intactas mantêm o fluxo do sangue líquido inibindo activamente a adesão plaquetária, prevenindo a ativação dos factores de coagulação e destruindo coágulos que podem se formar;
1. Propriedades antitrombóticas
1. Efeitos antiplaquetários
0. Endotélio intacta evita interação entre plaquetas e MEC subendotelial (altamente trombogénica);
0. Plaquetas não-ativadas não aderam ao endotélio;
0. Adesão de plaquetas ativadas ao endotélio adjacente não danificado é inibida pela prostaciclina (PGI2) e NO endoteliais (potentes vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetária);
2. A sua síntese é estimulada por vários fatores (ex.: trombina e citocinas) produzidos durante a coagulação;
0. Células endoteliais também elaboram difosfatase de adenosina, que degrada o ADP, inibindo a agregação plaquetária.
1. Efeitos anticoagulantes
1. As moléculas semelhantes à heparina agem de forma indireta;
0. Atuam como co-fatores que permitem que a antitrombina III desative a trombina (fator Xa);
0. A trombomodulina também atua de forma indireta;
0. Liga-se à trombina, convertendo-a num fator anticoagulante capaz de ativar a proteína C (anticoagulante);
0. A proteína C ativada inibe a coagulação por meio da clivagem proteolítica dos factores Va e VIIIa (requer a presença da proteína S); ambas dependentes da vitamina K.
1. Propriedades fibrinolíticas
2. Células endoteliais sintetizam o ativados do t-PA, promovendo a atividade fibrinolítica que elimina os depósitos de fibrina da superfície endotelial.
1. Propriedades pró-trombóticas
138. As células endoteliais podem ser estimuladas pela lesão direta ou através de diversas citocinas que são produzidas durante a inflamação;
138. Tal estimulação resulta na expressão de proteínas coagulantes (ex.: fator recidual e FvW) que contribuem para a formação localizada do trombo
138. A perda da integridade endotelial expõe o fator de von Willebrand (FvW), sintetizado pelo endotélio normal, e o colagénio da membrana basal, substratos para a agregação plaquetária e formação de trombos;
138. O fator tecidual activa a via extrínseca da coagulação;
138. As células endoteliais também secretam inibidores do ativador do plasminogénio (PAIs), inibindo a fibrinólise.
Plaquetas
138. Na sua forma inativa têm a forma de um disco, expressam diversos receptores de glicoproteína da família das integrinas e contêm dois tipos de grânulos:
138. Grânulos α: expressam a molécula de adesão P-selectina na sua membrana e contêm fibrinogénio, fibronectina, factores V e VIII, factor plaquetário 4, PDGF e TGF-α;
138. Grânulos ou corpos densos: contêm ADP e ATP, cálcio ionizado, histamina, serotonina e epinefrina;
1. Após a lesão vascular, as plaquetas entram em contacto com os constituintes da MEC e proteínas adicionais (FvW), sofrendo três reacções: adesão e alteração do seu formato; secreção (reacção de libertação); e agregação.
1. Adesão plaquetária
0. Apesar das plaquetas poderem aderir diretamente à MEC, a associação FvW-GpIb é necessária para superar as forças de separação do fluxo do sangue;
0. O defeito no processamento do FvW causa a púrpura trombocitopénica trombótica (microangiopatia trombótica).
1. Secreção (reacção de libertação)
1. Após a activação, as plaquetas secretam os produtos dos seus grânulos, que incluem o cálcio (activa proteínas da coagulação) e ADP (mediador da agregação de mais plaquetas e sua desgranulação);
1. As plaquetas ativadas também sintetizam TXA2 (estimula a activação das plaquetas e causa vasoconstricção).
1. Agregação plaquetária
2. As plaquetas ativadas expõem complexos de fosfolípidos que fornecem uma superfície importante para a activação das proteínas da coagulação;
2. O ADP libertado estimula a formação de um tampão hemostático primário (reversível) por meio da activação dos receptores GpIIb-IIIa que, por sua vez, facilitam a ligação e reação cruzada do fibrinogénio;
2. A formação do tampão hemostático secundário definitivo (irreversível) também requer a activação da trombina para clivar o fibrinogénio e formar fibrina polimerizada através da cascata da coagulação.
Cascata da coagulação
1. A cascata da coagulação é, essencialmente, uma série amplificadora de conversões enzimáticas;
1. Cada etapa no processo cliva proteoliticamente uma pró-enzima inactiva para formar uma enzima activa, culminando na formação de trombina, a enzima mais importante na regulação do processo de coagulação;
141. A trombina converte o fibrinogénio, uma proteína plasmática solúvel, em monómetro de fibrina que se polimerizam para formar um gel insolúvel que envolve as plaquetas e outras células circulantes no tampão hemostático secundário definitivo;
1. Os polímeros de fibrina são estabilizados pela actividade de ligação cruzada de transglutaminase do factor XIIIa;
1. A coagulação é normalmente restrita aos locais de lesão por:
143. Limitar a activação enzimática a complexos de fosfolípidos fornecidos pelas plaquetas activadas;
143. Anticoagulantes naturais elaborados no local da lesão endotelial ou durante a activação da cascata da coagulação;
143. Induzir as vias fibrinolíticas envolvendo a plasmina através da actividade de diversos PAs;
2. A fibrinólise deve-se principalmente à actividade enzimática da plasmina que degrada a fibrina e interfere na sua polimerização;
2. Para evitar que o excesso da plasmina lise trombos de modo indiscriminado em qualquer parte do corpo, a plasmina livre forma com rapidez complexos com a α2-antiplasmina circulante, sendo desactivada.
Trombose
1. Três influências primárias estão envolvidas na formação do trombo (chamadas de tríade de Virchow): lesão endotelial; estase ou turbulência do fluxo sanguíneo; e hipercoagulabilidade do sangue.
Lesão endotelial
1. É importante sobretudo na formação do trombo no coração ou na circulação arterial, onde as taxas de fluxo normalmente altas podem dificultar a coagulação prevenindo a adesão plaquetária ou diluindo os factores de coagulação;
1. É importante salientar que não é preciso que ocorra desnudamento ou lesão física do endotélio para que contribua com o desenvolvimento de trombose;
146. Qualquer distúrbio no equilíbrio dinâmico entre as atividades pró-trombóticas e antitrombóticas do endotélio pode influenciar eventos locais de coagulação (ex.: toxinas e hipertensão).
Alterações do fluxo sanguíneo
1. A estase e turbulência:
147. Alteram o fluxo laminar permitindo que as plaquetas entrem em contacto com o endotélio;
147. Evitam a diluição dos factores da coagulação ativados pelo fluxo de sangue fresco;
147. Retardam a chegada de inibidores da coagulação, permitindo a formação dos trombos;
147. Promovem a activação das células endoteliais resultando em trombose local, adesão leucocitária, etc;
1. Ex.: aneurismas, placa aterosclerótica.
Hipercoagulabilidade
1. É qualquer alteração nas vias de coagulação que predispõe à trombose e pode ser dividida em:
149. Estados primários (hereditários)
0.Mais comuns: mutações no gene do factor V de Leiden e da pró-trombina;
0. Muito frequente em pacientes com trombose venosa profunda recorrente;
0. Menos comuns: deficiência de antitrombina III, de proteína C e S;
1. Típico em pacientes com trombose venosa e tromboembolismo recorrente na adolescência ou no início da idade adulta;
1. Estas mutações são importantes porque:
1. Podem ser co-herdadas e o risco resultante de uma diátese trombótica é sinérgico;
1. Indivíduos com essas mutações têm uma frequência muito elevada de trombose venosa na presença de outros factores.
149. Estados secundários (adquiridos)
1. Alto risco de trombose: permanência no leito ou imobilização prolongada; enfarto do miocárdio; fibrilação atrial; dano tecidual (cirurgia, fractura, queimaduras); cancro; substituição de valvas cardíacas; coagulação intravascular disseminada; trombocitopenia induzida pela heparina; síndrome do anticorpo antifosfolípido (lúpus anticoagulante);
1. Menor risco de trombose: cardiomiopatia; síndrome nefrótica; estados de hiperestrogenismo (gravidez); uso de anticoncepcional oral; anemia falciforme; tabagismo e obesidade.
Morfologia
1. Os trombos arteriais ou cardíacos têm início nos locais de lesão endotelial ou turbulência, enquanto que, os trombos venosos são característicos em locais de estase;
1. Ambos tendem a se propagar na direcção do coração;
151. A porção em propagação de um trombo tende a apresentar uma ligação fraca com o restante do trombo e, portanto, com uma tendência e se fragmentar, gerando um êmbolo;
1. Os trombos apresentam laminações aparentes, denominadas linhas de Zahn que representam camadas pálidas de plaquetas e fibrina que se alternam com camadas mais escuras ricas em eritrócitos;
1. Trombos murais
153. Formam-se nas câmaras cardíacas ou na luz da aorta;
153. Ex.: Contração anormal do miocárdio, lesão endomiocárdica;
153. Placas aterosclecróticas ulceradas e aneurismas promovem a trombose aórtica;
1. Trombos arteriais
154. São oclusivos, sendo produzidos por plaquetas e activação da coagulação;
154. Rede friável de plaquetas, fibrina, eritrócitos e leucócitos em degeneração;
154. Podem embolizar e até mesmo causar enfarto tecidual a jusante, sendo o seu papel na obstrução vascular em locais críticos muito mais significativo do ponto de vista clínico;
1. Trombos venosos (flebotrombose)
155. Quase invariavelmente oclusivos, resultando sobretudo da activação da cascata da coagulação;
155. Contêm mais eritrócitos (circulação lenta), sendo chamados de trombos vermelhos ou de estase, ligados à parede do vaso;
155. As veias das extremidades inferiores são mais afectadas;
155. Podem causar congestão e edema nos leitos vasculares distais a uma obstrução, mas são mais preocupantes por causa da sua capacidade para embolizar para os pulmões, levando à morte;
1. Trombos post-mortem
156. São gelatinosos, com uma porção dependente vermelha, onde os eritrócitos depositaram-se pela acção da força da gravidade, um sobrenadante amarelo, semelhante à “gordura de galinha” (aquela da sopa) e, em geral, não estão ligados à parede do vaso;
1. Trombos nas valvas cardíacas (vegetações)
157. Infecções bacterianas ou fúngicas provenientes do sangue podem danificar as válvulas causando, posteriormente, a formação de grandes massas trombóticas;
157. Vegetações estéreis também podem se desenvolver (endocardite trombótica não- bacteriana).
Destino do trombo
1. Se o paciente sobrevive à trombose inicial, nos dias ou semanas que se seguem os trombos sofrem uma combinação dos quatro eventos a seguir:
158. Propagação: trombos acumulam mais plaquetas e fibrina, até causar obstrução do vaso;
158. Embolização: trombos soltam-se ou fragmentam-se, sendo transportados para qualquer vaso sanguíneo;
158. Dissolução: trombos são removidos pela actividade fibrinolítica;
2. Nos trombos mais velhos, a extensa polimerização da fibrina torna-os muito mais resistentes à proteólise e a lise é ineficaz;
158. Organização e recanalização: trombos induzem inflamção e fibrose (organização) e, por fim, são recanalizados ou podem ser incorporados como uma parede espessa do vaso.
Embolia
1. Um êmbolo é formado por uma massa sólida, líquida ou gasosa carregada pelo sangue até um local distante da sua origem;
1. A grande maioria dos êmbolos desprendeu-se de trombos;
1. Os êmbolos situam-se em vasos muito pequenos para permitir a sua passagem, resultando em
oclusão vascular parcial ou total.
Tromboembolia pulmonar
1. Os êmbolos pulmonares originam-se, basicamente, da trombose venosa profunda dos membros inferiores;
1. O seu efeito depende do seu tamanho;
1. O paciente que desenvolve uma embolia pulmonar apresenta maior risco de apresentar outros episódios;
1. A maior parte dos êmbolos pulmonares é silenciosa sob o aspecto clínico, pois são pequenos;
165. Organizam-se e incorporam a parede vascular e, em alguns caos, a organização de um êmbolo resulta numa rede fibrosa e delicada;
1. Pode ocorrer morte súbita, insuficiência do ventrículo direito (cor pulmonale) ou
colapso cardiovascular quando 60% ou mais da circulação pulmonar está obstruída;
1. A obstrução embólica das artérias de calibre médio pode causar hemorragia pulmonar, em geral não causando enfarto em virtude da dupla circulação pulmonar, e a circulação arterial brônquica intacta continua a fornecer sangue para a área;
167. Um êmbolo semelhante na vigência de insuficiência cardíaca esquerda (resultando num fluxo sanguíneo lento na artéria pulmonar) pode causar um enfarto de grandes dimensões;
1. Em geral, a obstrução de ramos arteriolares terminais da artéria pulmonar por êmbolos geralmente leva ao enfarto pulmonar;
1. A ocorrência de diversos êmbolos durante um determinado período pode causar hipertensão pulmonar com insuficiência do ventrículo direito.
Tromboembolia sistémica
1. Êmbolos sistémicos originam-se, sobretudo, de trombos murais cardíacos ou valvulares, aneurismas aórticos ou placas ateroscleróticas;
1. O desenvolvimento do enfarte depende do local da embolia e da presença de circulação colateral;
1. Uma fração muito pequena dos êmbolos sistémicos poarece ter origem nas veias, mas acaba ganhando acesso à circulação arterial através de defeitos interventriculares – êmbolos paradoxais.
Embolia gordurosa
1. A gordura entra na circulação devido à ruptura dos sinusóides da medula óssea ou das vénulas do tecido traumatizado;
1. A síndrome de embolia gordurosa é caracterizada por insuficiência pulmonar, sintomas neurológicos, anemia e trombocitopenia;
1. Os sintomas são: taquipneia súbita, dispneia, taquicardia, irritabilidade e agitação (progride para o coma).
Embolia gasosa
1. Uma forma especial de embolia gasosa ocorre quando um indivíduo é exposto a mudanças bruscas na pressão atmosférica – doença de descompressão;
1. Nos pulmões, as bolhas de ar (azoto) na corrente sanguínea causam edema, hemorragia e atelectasia focal ou enfisema, ocasionando insuficiência respiratória (sufocações);
1. Uma forma mais crónica da doença de descompressão é denominada de doneça do caixão, em que a persistência de êmbolos gasosos nos ossos causa múltiplos focos de necrose isquémica.
Embolia de líquido amniótico
1. É uma complicação grave, mas rara, do trabalho de parto e pós-parto imediato;
1. O quadro clássico é composto de edema pulmonar acentuado e dano alveolar difuso, com células escamosas da pele, lanugem e cabelo do feto, gordura, da vérnix caseosa, e mucina dos tractos respiratório e GI do feto, na microcirculação pulmonar.
Enfarto
1. Os enfartos são áreas de necrose isquémica, em geral de coagulação, causadas por oclusão arterial ou, mais raramente, venosa;
1. Os enfartos são causados, com mais frequência, pela formação de trombos arteriais oclusivos ou embolização de trombos arteriais ou venosos;
1. Os enfartos causados por oclusão venosa ou em tecidos fracos com suprimento sanguíneo duplo (ex.: pulmões e intestino delgado) são tipicamente hemorrágicos (vermelhos), enquanto que, os causados pela oclusão arterial em tecidos compactos (ex.: órgãos sólidos como o coração, baçoe rins) são pálidos (brancos);
1. Podem ser sépticos, quando vegetações bacterianas de uma válvula cardíaca embolizam ou quando microrganismos colonizam uma área de tecido necrótico ou estéreis;
184. Nestes casos sépticos, o enfarto é convertido em abscesso, com um processo inflamatório maior.
Choque
1. O choque causa hipoperfusão sistémica em virtude da redução do débito cardíaco ou do volume de sangue circulante;
1. As causas mais comuns de choque são:
186. Choque cardiogénico – falência da acção de bomba do coração devido, por exemplo, ao enfarto do miocárdio;
186. Choque hipovolémico – por causa de perda sanguínea;
186. Choque séptico – decorrente de infecções;
1. Mais raramente:
187. Choque neurogénico – perda de tónus vascular e acumulação de sangue na periferia;
187. Choque anafilático – vasodilatação sistémica e aumento da permeabilidade vascular causadas por uma reacção de hipersensibilidade (IgE);
1. O choque séptico é consequência da resposta imunológica natural do hospedeiro a maoléculas bacterianas ou fúngicas (com mais frequência a endotoxina), com a produção sistémica de citocinas, como o TNF e a IL-1, que actuam na activação endotelial e inflamatória;
188. Hipotensão, CID e distúrbios metabólicos constituem a tríade clínica do choque séptico;
1. O choque de qualquer etiologia induz lesão pela hipoxemia prolongada;
1. O choque tende a evoluir em três estágios gerais:
190. Estágio inicial, não-progressivo, durante o qual mecanismos reflexos compensatórios são activados e a perfusão dos órgãos vitais é mantida;
0. O efeito final consiste em taquicardia, vasoconstricção periférica e retenção renal de líquidos;
190. Estágio progressivo, caracterizado pela hipoperfusão tecidual e início dos desequilíbrios circulatório e metabólico;
1. A acidose metabólica láctica resultante diminui o pH do tecido e reduz a resposta vasomotora;
190. Estágio irreversível, que tem início depois que o corpo sofreu lesões celulares e teciduais tão graves que, mesmo que os defeitos hemodinâmicos sejam corrigidos, a sobrevivência não é possível.
1. Os rins exibem, tipicamente, necrose tubular aguda, de forma que oligúria, anúria e distúrbios electrolíticos dominam o quadro clínico;
1. O TGI pode apresentar hemorragia e necrose focal da mucosa;
1. Os pulmões são raramente afectados no choque puramente hipovolémico, pois têm uma certa resistência à lesão hipóxica;
193. Quando o choque é causado por septicemia bacteriana ou trauma, podem ocorrer alterações relativas ao dano alveolar difuso, conhecido como pulmão de choque;
1. As manifestações clínicas dos choques cardiogénico e hipovolémico são: hipotensão; pulso fraco e rápido; taquipneia; e pele fria, pegajosa e cianótica;
1. No choque séptico a pele pode estar morna e eritematosa devido a vasodilatação.
Capítulo V Robbins & Cotran
Doenças do sistema imunológico
Doenças de hipersensibilidade: mecanismos da lesão mediada pelo sistema imunológico
Causas das doenças de hipersensibilidade
1. Autoimunidade (ex.: doenças autoimunes);
1. Reações contra os microrganismos; Exs.:
197. Glomerulonefrita pós-estreptocócica: anticorpos produzidos contra antígenos microbianos, ligam-se a estes, produzindo complexos imunes que se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação;
197. Hepatite Viral: o vírus infecta as células do fígado não é citopático, mas é reconhecido como estranho pelo sistema imunológico. As células T citotóxicas tentam eliminar as células infectadas e essa resposta imunológica normal danifica as células hepáticas;
1. Reações contra antígenos ambientais (exs.: pólen, pelo de animais ou ácaros de poeira);
1. Alergias – são doenças causadas por respostas imunológicas incomuns a uma variedade de antígenos não-infecciosos e inócuos aos quais somos expostos, mas apenas alguns apresentam reação;
1. O problema nestas doenças é que a resposta é desencadeada e mantida impropriamente, tendendo a se tornarem crónicas, denominadas doenças inflamatórias mediadas pelo sistema imunológico.
Hipersensibilidade imediata (Tipo I)
1. Também chamada de reação alérgica ou alergia;
1. Induzida por antígenos ambientais (alergênicos) que estimulam respostas TH2 fortes e
Produção de IgE em indivíduos geneticamente susceptíveis;
Sequência de eventos nas reações de hipersensibilidade imediata:
1. Cativação de células TH2 e produção de IgE
0. Os alergênicos podem ser introduzidos por inalação, ingestão ou injeção;
0. As células TH2 que são induzidas secretam diversas citocinas responsáveis por, essencialmente, todas as reações de hipersensibilidade imediata;
1. IL-4 estimula as células B específicas para o alergênico a sofrerem mudança de classe da cadeira pesada para IgE e secretar este isotipo;
1. IL-5 ativa os eosinófilos que são recrutados para a reação;
1. IL-13 atua nas células epiteliais, estimulando a secreção de muco;
1. Eotaxina recruta eosinófilos;
1. Os níveis séricos de IgE (e, em alguns casos, os números de células TH2 no sangue) estão aumentados em indivíduos que sofrem de alergias e a sua redução traz benefícios terapêuticos;
1. Sensibilização dos mastócitos pela IgE
1. Os mastócitos expressam um receptor de alta afinidade para a porção Fc da cadeira pesada;
Os mastócitos carregando IgE estão “sensibilizados” para reagir se o antígeno se ligar a moléculas de anticorpos;
1. Ativação dos mastócitos e libertação de mediadores
2. Quando os indivíduos que foram sensibilizados pela exposição a um alergênico são expostos novamente a esse alergênico, ele liga-se a diversas moléculas de IgE nos mastócitos específicas para ele, em geral no local de entrada ou próximo dele;
2. Quando essas moléculas de IgE sofrem uma ligação cruzada, uma série de sinais bioquímicos é desencadeada nos mastócitos;
1. Aminas vasoativas libertadas dos grânulos
0. Histamina: causa vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração do músculo liso e elevação da secreção de muco;
0. Adenosina, fatores quimiotáticos, proteases neutras (ex.: triptase) e proteoglicanos ácidos (heparina, sulfato de condroitina);
1. Mediadores lipídicos recém-sintetizados
1. Prostaglandina D2: causa broncoespasmo intenso e aumento da secreção de muco;
1. Leucotrienos C4 e D4: agentes vasoativos e espamogénicos mais potentes, causando aumento da permeabilidade vascular e contração da musculatura lisa brônquica;
1. Citocinas (importantes na reação tardia)
2. TNF e quimiocinas: recrutam e ativam leucócitos;
2. IL-4 e IL-5: amplificam a reação imunológica iniciada pelas células TH2;
2. IL-13: estimula a secreção de muco pelas células epiteliais;
1. Reações tardias
204. Fase tardia que se inicia após 2 a 8 horas, podendo durar por vários dias, sendo caracterizada por inflamação e destruição tecidual, com a lesão das células epiteliais das mucosas;
204. Os leucócitos inflamatórios são responsáveis pela maior parte da lesão epitelial na hipersensibilidade imediata.
Manifestações clínicas e patológicas
1. Podem ser locais ou sistémicas, variando de uma rinite discretamente irritante a anafilaxia fatal.
Hipersensibilidade mediada por anticorpos (Tipo II)
1. Opsonização e fagocitose
206. Anticorpos podem cobrir (opsonizar) as células, associado ou não à ativação do complemento, marcando essas células para fagocitose pelas células fagocitárias (macrófagos) que expressam receptores para a porção Fc da IgG e proteínas do complemento;
206. O resultado é a depleção das células opsonizadas;
1. Inflamação
207. Anticorpos e complexos imunes podem depositar-se nos tecidos ou vasos sanguíneos, desencadeando uma reação inflamatória aguda pela ativação do complemento e libertação dos produtos da sua clivagem ou ligando-se aos receptores Fc dos leucócitos;
207. A reação inflamatória causa lesão tecidual;
1. Disfunção celular mediada por anticorpos
208. Os anticorpos podem ligar-se a receptores na superfície celular, causando alterações funcionais (pela inibição ou ativação desregulada) sem causar lesão celular;
208. Exs.: miastenia grave, doença de Graves.
Hipersensibilidade mediada por complexos imunes (TipoIII)
1. Doença sistémica causada por complexos imunes (Fig. 27)
209. A patogenia	da doença sistémica causada por complexos imunes pode ser dividida em três fases:
1. Formação dos complexos antígeno-anticorpo na circulação
0. Os complexos mais patogénicos são formados durante o excesso de antígenos, são pequenos ou de tamanho moderado, são eliminados com menos eficiência pelos macrófagos e, portanto, circulam por mais tempo;
0. A carga do complexo, valência do antígeno, avidez do anticorpo e as características hemodinâmicas de um determinado leito vascular influenciam na tendência para desenvolver doença;
1. Os locais de depósito favoritos são os rins, a articulação e os pequenos vasos sanguíneos em vários tecidos;
1. Depósito dos complexos imunes nos tecidos
2. Pode ocorrer aumento da permeabilidade vascular;
1. Reação inflamatória nos locais de depósito
3. O paciente desenvolve febre, urticária, artralgias, linfadenopatia e proteinúria;
3. Ativam o sistema complemento (C3 e C5a), levando ao aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia para neutrófilos e monócitos;
209. Morfologia
1. A aparência morfológica da lesão causada pelos complexos imunes é dominada pela vasculite necrosante, microtrombos e necrose isquêmica superposta, acompanhados de inflamação dos órgãos afetados;
1. A parede necrótica do vaso sanguíneo desenvolve uma aparência eosinofílica borrada chamada de necrose fibrinóide, causada pelo depósito de proteínas.
1. Doença local mediada por complexos imunes
210. Ex.: reação de Arthus (experimental) – vasculite cutânea.
Hipersensibilidade mediada pelas células T (Tipo IV)
1. São respostas imunológicas celulares nas quais os linfócitos T causam lesão tecidual pela produção de citocinas, que induzem inflamação e ativam os macrófagos, ou pela destruição direta das células do hospedeiro;
1. Hipersensibilidade retardada (HR)
212. As células T CD4+ são ativadas pela exposição a um antígeno proteico, diferenciando-se em células efetoras TH1;
212. A exposição subsequente ao antígeno resulta na secreção da citocinas. O IFN-γ estimulam os macrófagos para que produzam substâncias que causam danos tecidual e promovem a fibrose, enquanto que, o TNF promove a inflamação;
212. Reações de HR prolongadas contra microrganismos persistentes ou outros estímulos podem resultar num padrão morfológico especial chamado de inflamação granulomatosa;
2. O infiltrado perivascular inicial de células T CD4+ é, progressivamente, substituído por macrófagos;
2. Esses macrófagos acumulados exibem evidência morfológica de ativação, tornando-se células epitelióides (grandes, achatados e eosinófilos);
2. Estas células epitelióides fundem-se sob a influência de citocinas, formando células gigantes multinucleadas, que circundadas por um colar de linfócitos, denomina-se granuloma.
1. Citotoxicidade mediada pela célula T
213. Os linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs) específicos para o antígeno reconhecem células que o expressam, destruindo-as;
	Mecanismos das doenças mediadas pelo sistema imunológico
	Tipo
	Doença prototípica
	Mecanismos imunológicos
	Lesões patológicas
	Hipersensibilidade
Tipo I
	Anafilaxia, alergias,
asma (formas atópicas)
	Produção de IgE libertação
imediata de aminas vasoativas e outros mediadores pelos mastócitos; recrutamento de células inflamatórias (reação tardia)
	Dilatação vascular,
edema, contração da musculatura lisa, produção de muco, inflamação
	Hipersensibilidade
Tipo II
	Anemia hemolítica
autoimune; síndrome de Goodpasture
	Produção de IgG e IgM 
ligam-se a antígenos na célula ou tecido-alvo fagocitose ou lise da célula-alvo através da ativação do complemento ou receptores Fc; recrutamento de leucócitos
	Fagocitose e lise
celular; inflamação; em algumas doenças, ocorrem alterações funcionais sem lesão celular ou tecidual
	Hipersensibilidade
Tipo III
	Lúpus eritematoso
sistémico; algumas formas de glomerulonefrite; doença do soro; reação de Arthus
	Depósito de complexos
Antígeno-anticorpo ativação do complemento recrutamento de leucócitos por produtos do complemento e receptores Fc
 libertação de enzimas e outras moléculas tóxicas
	Inflamação, vasculite
necrosante (necrose fibrinóide)
	Hipersensibilidade
Tipo IV
	Dermatite de
contato; esclerose múltipla; diabetes tipo 1; rejeição de transplantes; tuberculose
	Ativação de linfócitos T 
libertação de citocinas e ativação dos macrófagos; citotoxicidade celular
	Infiltrados
perivasculares, edema, destruição celular, formação de granuloma
213. As células T CD8+ também secretam IFN-γ.
Rejeição de transplantes
1. A principal barreira para o transplante de órgãos de um indivíduo para o outro da mesma espécie (aloenxerto) é a rejeição imunológica do tecido transplantado.
Reconhecimento imunológico dos alotransplantes
1. Há dois mecanismos principais pelos quais o sistema imunológico reconhece e responde às moléculas MHC do enxerto:
215. Reconhecimento direto
0. As células T do hospedeiro reconhecem as moléculas MHC halogênicas (estranhas) expressas nas células do enxerto;
0. O reconhecimento do MHC halogênico é essencialmente uma reação imunológica cruzada;
0. Ocorrem tantas respostas de hipersensibilidade retardada (HR) como destruição das células do enxerto;
215. Reconhecimento Indireto
1. As células T CD4+ do hospedeiro reconhecem as moléculas MHC do dador depois dessas moléculas serem capturadas, processadas e apresentadas pelas APCs do hospedeiro;
1. Esta forma de reconhecimento ativa, principalmente, as vias de HR, estando também envolvida na produção de anticorpos.
Mecanismos efetores da rejeição dos transplantes
Rejeição mediada pelas células T
1. As CTLs destroem células no tecido transplantado, causando morte das células parenquimatosas e, talvez o mais importante, das células endoteliais (resultando em trombose e isquemia do enxerto);
1. As células T CD4+ secretoras de citocinas desencadeiam as reações de HR com aumento da permeabilidade vascular e acumulação local de células mononucleares;
217. Os macrófagos altivados podem lesionar as células e vasos do enxerto, resultando em isquemia e, consequente, rejeição.
Rejeição mediada por anticorpos
1. Aloanticorpos contra as moléculas MHC do órgão transplantado e outros aloantigénios ligam- se ao endotélio do enxerto, causando lesão (e trombose secundária) por meio da ativação do complemento e recrutamento de leucócitos;
1. Superpostas à lesão vascular imunológica, a agregação plaquetária e a coagulação (causadas pela ativação do complemento) causam uma acentuação da lesão isquêmica;
1. Morfologia
1. Rejeição hiperaguda
0. Anticorpos antidador pré-formados ligam-se ao endotélio do enxerto logo após o transplante, causando trombose, dano isquêmico e insuficiência imediata do enxerto (ex.: rins);
1. Rejeição celular aguda
1. As células T destroem o parênquima do órgão transplantado pela citotoxicidade e reação de HR;
1. Rejeição humoral aguda (vasculite de rejeição)
2. Anticorpos antidador danificam os vasos do enxerto – vasculite necrosante;
2. Em muitos casos, a vasculite é menos aguda, sendo caracterizada por espessamento acentuado da íntima pela proliferação de fibroblastos, miócitos e macrófagos espumosos;
1. Rejeição crónica
3. Dominada pela aterosclerose, é provável que esse tipo de rejeição seja causado pela reação das células T e secreção de citocinas, que induzem proliferação das células do músculo liso vascular, associada a fibrose do parênquima.
Métodos para melhorar a sobrevivência do órgão transplantado
1. Uma maior compatibilidade entre o dador e o receptor melhora a sobrevida do enxerto;
1. Entretanto, com o aperfeiçoamento dos medicamentos imunossupressores a compatibilidade de HLA deixa de ser importante, que o receptor necessita de um transplante de urgência;
222. Fármacos usados: ciclosporina, o seu correlato FK506, mofetil micofenolato (MMF), rapamicina, azatioprina, corticosteróides, globulinas antilinfocitárias e anticorpos monoclonais;
1. No entanto, existem alguns inconvenientes: a imunossupressão global leva a um aumento da susceptibilidade às infecções oportunistas