Antilipêmicos e Aterosclerose

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Natália Giacomin Lima – Medicina UFES 101 
 
ANTIDISLIPIDÊMICOS 
ATEROSCLEROSE 
• Deposição de colesterol e ésteres de colesterol nas artérias de grande e médio calibre – formando placas 
ateromatosas 
• As principais consequências da formação dessas placas são obstrução dos vasos ou sua ruptura e o 
descolamento da placa, formando um trombo-êmbolo e assim podendo ocluir a circulação arterial em algum 
ponto 
• Os lipídeos envolvidos na aterosclerose são transportados no sangue sob a forma de lipoproteínas 
• O conteúdo de lipídeos na conjugação relaciona-se com a sua densidade 
• Formam-se então 3 tipos básicos de lipoproteínas: 
 HDL 
 LDL 
 VLDL 
 
• Junto com os triglicerídeos, o LDL apresenta-se elevado em pacientes com coronariopatia, estando 
ambos relacionados ao risco de morte prematura por essa causa – OBS: também é importante frisar que 
fatores genéticos também se somam 
 
• Por outro lado, as concentrações de HDL correlacionam-se inversamente ao risco de coronariopatias – 
OBS: não existe medicação para elevação do HDL, estando ele relacionado principalmente a fatores genéticos 
(herança poligênica – diversidade de perfis) 
 
HIPERLIPIDEMIAS 
• As hiper-lipidemias podem ser: 
 PRIMÁRIAS 
 Valores assustadoramente altos 
 
 ADQUIRIDAS (SECUNDÁRIAS) 
 Alcoolismo 
 Diabetes 
 ACO (alta dosagem hormonal – uso crônico) 
 Uso crônico de glicocorticoides 
 
 A hiperlipidemia é a base do desenvolvimento da aterosclerose e de suas complicações 
 O tratamento envolve dieta, atividade física aeróbica, eliminação do tabagismo (em fumantes), restrição de 
bebidas alcoolicas e, em casos específicos, medicamentos 
 
#OBS: Apenas o nível desses marcadores secundários, HDL e LDL não prediz o risco que o paciente apresenta 
de vir a apresentar um evento vascular futuro 
 
OBJETIVOS DO TRATAMENTO 
• Reduzir LDL 
• Elevar HDL 
• Reduzir triglicerídeos 
• Reduzir a ocorrência de eventos isquêmicos 
 
DROGAS DISPONÍVEIS 
• Inibidores da co-enzima A – droga mais prescrita (referência) 
• Resinas ligantes de sais biliares 
• Ácido Nicotínico 
• Derivados do ácido fólico 
• Inibidor da absorção de colesterol 
1. INIBIDORES DA COENZIMA A (ESTATINAS) 
 Consideradas as drogas mais eficientes e bem toleradas para o tratamento das dislipidemias 
 Atuam inibindo a hidroximetilglutaril coenzima A redutase (HMG CoA) na conversão da coenzima A em 
mevalonato (passo limitante na síntese de colesterol) 
 
 
Natália Giacomin Lima – Medicina UFES 101 
 
 EFEITOS DAS ESTATINAS 
 Redução dos níveis de colesterol livre 
 Aumento da expressão do gene do receptor LDL – fundamental para a ligação do LDL em diversos 
sítios, mas especialmente no fígado onde ocorre a degradação do LDL (aumento na expressão do gene 
→ maior degradação do LDL 
 Aumento da degradação hepática de LDL 
 
 Possível aumento de HDL 
 Diminuição da síntese hepática de VLDL 
 Redução de níveis de triglicerídeos 
 Possível aumento de HDL (infrequente, mas quando ocorre é discreto) 
 Indução da produção de oxido nítrico vascular* (efeito vasodilatador, esses pacientes tem maior 
propensão de formar placas de ateroma e consequentemente trombos que podem ocluir/ reduzir a luz e 
embolizar). Dessa forma o vasodilatador 
 Reduz as taxas de proteína C reativa 
 Redução da agregação plaquetária 
 
 EQUIVALÊNCIA ENTRE AS ESTATINAS 
 ~ 20 mg de sinvastatina = 
 ~ 60 mg de lovastatina = 
 ~ 60 mg de provastatina = 
 ~ 160 mg de fluvastatina = 
 ~ 10 mg de atorvastatina = 
 ~ 5 mg de rosuvastatina = 
 
O efeito máximo e observado entre 7-10 dias. O custo do tratamento é bastante diferente, por exemplo 
entre rosuvastatina e atorvastatina é muito superior do que ao da sinvastatina, dessa forma, é 
importante salientar que a redução de eventos isquêmicos é equivalente nessas medicações 
#OBS: É importante salientar que o tratamento deve ser feito junto a dieta e atividade física (lembrar que o 
exercício é MUITO importante 
 
 INDICAÇÃO DAS ESTATINAS 
 Praticamente todas as formas de hipercolesterolemia com HDL elevado – OBS: não deve utilizar a 
estatina isolada quando o HDL é baixo 
 Exceção: Hipercolesterolemia familiar homozigótica (não respondem a estatina) 
 
 FARMACOCINÉTICA DAS ESTATINAS 
 Após administração oral a absorção varia de 5 a 30% dependendo da estatina (bastante variável) 
 São administradas na forma ácida beta-hidroxilada exceto sinvastatina e lovastatina (lactonas inativas) 
 Sofrem intenso metabolismo de primeira passagem 
 A ligação a proteínas plasmáticas é cerca de 95% (exeção: pravastatina com cerca de 50% - #OBS: 
bastante utilizado em pacientes HIV+ uma vez que interage menos com as medicações do coquetel) 
 
 T1/2 É DE 1 a 4 horas (exceção pravastatina com cerca de 20 horas) – essa T ½ alargada permite 
que a medicação possa ser administrada a qualquer hora do dia. Ao oposto, as medicações com menor 
T ½ devem ser dadas à noite (próximo a hora de dormir) 
 Inibição de OATP2 e CYP3A4 altera sua meia vida 
 
 EFEITOS ADVERSOS DAS ESTATINAS 
 São consideradas medicações bastante seguras – em geral não esperamos nenhum efeito 
adverso 
 Aumento de transaminases hepáticas em até 3x com desenvolvimento de insuficiência hepática 1: 
1.000.000 
 Miopatia – 0,-0,2% nos estudos clínicos e 10% na pratica clinica (idosos, mulheres, em uso de 
estatinas por longo período e que utilizam em associação medicações anti-hipertensivas Losartana (e 
cia.) → deve-se retirar pode se trocar por outra estatina do grupo (não há indícios de reação 
cruzada entre as medicações) 
 Rabdomiólise fatal – muito raro 
 
 
Natália Giacomin Lima – Medicina UFES 101 
 
 ORIENTAÇÕES POSOLÓGICAS DAS ESTATINAS 
 A síntese de colesterol é maior ente meia noite e 2 horas da manhã (por isso o ideal é que as estatinas 
de menor T ½ sejam administradas à noite) 
 Sempre iniciar o tratamento com a dose mínima efetiva – OBS: ATENÇÃO!!! Em gravidas devemos evitar 
essa mediação, pois é hepatotóxica e como sabemos mulheres nessa condição são mais propensas a 
acometimento hepatico 
 
DROGAS DE SUPORTE: 
2. SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES (SAB) 
 Representados por COLESTIRAMINA, COLESTIPOL e COLESEVELAM 
 São consideradas muito seguras por não serem absorvidas no TGI 
 É utilizada isoladamente ou como adjuvante na terapia combinada com estatinas 
 OBS: É O ÚNICO DISLIPIDÊMICO CONSIDERADO SEGURO NA GESTAÇÃO E AMAMENTAÇÃO 
 
 São resinas de troca carregadas positivamente → se ligam aos sais biliares formando um complexo que 
é eliminado nas fezes 
 São administrados como sais de cloro insolúveis em agua 
 Esta ação depleta (reduz ou mesmo elimina) os estoques de ácidos biliares → Induz o aumento da produção 
hepática com redução de conteúdo de colesterol e aumento da expressão de receptores de LDL – 
 Isso leva ao aumento do clearance do LDL que é compensado pela supra-regulação de HMG-CoA (produção 
de LDL) – efeito tardio de compensação ou TOLERANCIA → dessa forma essa medicação não deve ser 
utilizada por um longo período de tempo, e pode ser associada a outras drogas como por exemplo a 
estatinas é sinérgica no controle do LDL 
 
 Redução do LDL é dose dependente 
 Aumento da síntese hepática de triglicerídeos – evitar em caso de hipertrigliceridemia (> 400 mg/ dl) 
→ nesse caso não utilizar nem sozinha nem em associação nesses casos 
 
 EFEITOS ADVERSOS DO SAB 
 Constipação (25%), plenitude gástrica, náuseas e meteorismo são os mais comuns 
 Hipertriglicerinemia 
 Acidose hiperclorêmica – Raro! 
 
 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DO SAB 
 Tiazídicos, furosemida, propranolol, digoxina, varfarina, e algumas estatinas tem sua absorção 
reduzida 
 É prudente recomendar o uso de outros fármacos 1 hora antes ou 4 horas após o SAB 
 
3. ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA) 
 É uma vitamina hidrossolúvel do complexo B – utilização em altas doses! → é bem absorvida e 
metabolizadano fígado 
 As doses para efeito hipolipidico são em superiores aquelas exigidas enquanto vitamina 
 Seu efeito resulta em elevação de HDL (15-35%), redução de LDL (5-25% - inferior as estatinas) e 
triglicerídeos (20 a 50%) 
 
 MECANISMOS DE AÇÃO DO ÁCIDO NICOTÍNICO 
 Inibe a mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo por meio da ativação da GPR 109 A 
 A ativação da GPR 109 A inibe as lipases hormôniossensiveis nos adipócitos, reduzindo a liberação de 
ácidos graxos livres na circulação 
 Também inibe a enzima diacilglicerol acetiltransferase-2 (DGAT-2) nos hepatócitos levando a redução 
da síntese de TG intra-hepático 
 
 INDICAÇÕES DO ÁCIDO NICOTÍNICO 
 HDL baixo com ou sem hipertrigliceridemia → lembrar que a estatina não pode ser utilizada nesses 
casos (pelo menos, não de forma isolada – pode ser associado a essa medicação) 
 Alternativa aos fibratos e estatinas em casos de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou 
dislipidemia mista 
 Resposta máxima só é observada após meses de tratamento 
 
 
Natália Giacomin Lima – Medicina UFES 101 
 
 EFEITOS ADVERSOS DO ÁCIDO NICOTÍNICO 
 Intenso rubor cutâneo (acompanhado de sensação de calor) e prurido 
 Desconforto do TGI 
 Hiperglicemia e hiperuricemia 
 Hepatotoxicidade potencialmente fatal 
 Taxa de abandono de 25% por EA 
 Formas de liberação imediata causam mais prurido e rubor, enquanto a forma de liberação lenta tem 
maior risco de hepatotoxicidade 
 
 USO DO ÁCIDONICOTINICO 
 Por ora, recomenda-se o uso da forma de liberação intermediária 
 Iniciar com 500mg, com aumentos a cada 4 semanas até atingir a dose de 2g/dia 
 
4. DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO (FIBRATOS) 
 Incluem a Genfibrozila, ciprofibrato, etofibrato, benzafibrato e fenofibrato 
 Seu mecanismo de ação deriva da ativação de proliferadores de peroxissomos (PPAR-alfa) expressos 
no fígado, rins, coração e músculos 
 Essa ativação resulta em maior hidrolise de TG, por ação da lipase lipoproteica (LPL) e a redução da 
Apolipoproteína CIII (Apo C-III) a qual inibe a LPL 
 
 O estímulo da PPAR-alfa também leva a maior síntese de ApoA-I e, consequentemente, de HDL 
 
 A consequência pratica é a redução das taxas de TG de 30-60% (mais pronunciada quanto maior o valor 
basal da trigliceridemia) e aumento do HDL de 7-11% 
 
 Sua ação sobre o LDL é variável – aumento, queda ou nada → A REDUÇÃO DE TG É O FORTE DOS 
FIBRATOS (PACIENTES COM HIPERTRIGLICERIDEMIA IMPORTANTE)! – pode ser associado ao ácido 
nicotínico 
 
 OBS: O clorofibrato não é capaz de reduzir a mortalidade por IAM, levando ainda a um aumento da 
mortalidade e morbidade por colelitíase e carcinoma gastrintestinal!!! → Abaixa muito o TG e leva elevação 
do HDL → NÃO EXISTE MAIS NO MERCADO! 
 A Genfibrozila reduz o risco de IAM em até 34% em 5 anos, sendo mais eficiente que o clorofibrato em 
aumentar os níveis de HDL 
 
 FENOFIBRATO – É uma droga de segunda geração que se mostrou útil em reduzir a evolução da doença 
microvascular em pacientes diabéticos tipo II – DROGA MAIS INDICADA PARA PACIENTES 
DISLIPIDÊMICOS E COM DM TIPO 2 
 Pacientes raramente relatam efeitos adversos com uso dos fibratos 
 
 FIBRATOS 
 Indicações: 
 Hipertrigliceridemia 
 Dislipidemia ata 
 Dislipidemia em diabéticos tipo II 
*OBS: quando acompanhado por LDL alto → Necessidade de associar com estatina 
 
 EFEITOS ADVERSOS DOS FIBRATOS 
 Em monoterapia são muito bem tolerados 
 Precaução com renais crônicos → agravamento (nefrotóxico fraco) 
 Associados a estatinas (SINVASTATINA + GENFIBROSILA) – podem aumentar o risco de miopatias 
→ ATENÇÃO: dores musculares principalmente em MMII 
 
5. INIBIDOR DE ABSORÇÃO DO COLESTEROL 
 Ezetimiba é seu principal representante 
 É glucuronidado no fígado após sua rápida absorção nos enterócitos, onde juntamente com os seus 
metabólitos exerce as suas ações hipolipidêmicas 
 Inibe o transporte de colesterol por enzimas transportadoras especificas (NPC1L1) 
 
 FARMACOCINÉTICA DO EZETIMIBA 
 Atinge pico plasmático em 1 hora, quando é então captada pelo fígado 
 Excretado na bile retorna a luz intestinal onde vai permanecer na borda vilosa dos enterócitos 
 T ½ efetiva deriva entre 28 e 30 horas