GENÉTICA - 2º SEMESTRE

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1 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
02.10.19 – ERROS INATOS DO METABOLISMO 
• Cada processo metabólico consiste em uma sequência de passos catalíticos mediados por 
enzimas codificadas por genes. 
• Mutações reduzem eficiência das enzimas codificadas para um nível em que o metabolismo 
normal não pode ocorrer. 
• Herança (maioria): Autossômica recessiva (sem alterar a saúde de um portador heterozigoto). 
• Função deficiente de proteínas (enzimas) – síntese, degradação, transporte ou armazenamento 
no organismo. 
• Mais de 550 doenças (1:2500 nascimentos). Mas a morbidade é alta e ao nascer tem 
complicações para o paciente. 
 
“Quase todos os processos bioquímicos do metabolismo humano são catalisados por enzimas. 
Variações de atividade enzimática entre os seres humanos são comuns e uma minoria dessas 
variantes causa doenças” 
 
• Distúrbio genético hereditário que o paciente apresenta características desde o nascimento 
que irá atrapalhar algum metabolismo relacionado a um processo bioquímico. 
• O paciente tem um gene, a partir dele produz uma enzima (sendo sempre uma proteína) e a 
partir disso ela tem sua função de fazer a catalisação de reações que consiste em pegar um 
substrato e formar produtos a partir dele. 
• Quando se tem uma mutação no gene, é levado a formação de uma enzima com erros, logo o 
processo bioquímico vai estar alterado ou deficiente 
• Há pacientes que não conseguem fazer a glicogênese porque a enzima que faz a glicogênese 
dele tem a mutação, logo ele não produz glicogênio. 
 
 
 
• Um substrato e uma enzima irão gerar um produto, que gerará outros produtos dando 
continuidade a processos bioquímicos. Esse produto muito possivelmente pode ser substrato 
para outra enzima. 
• Ao ter a enzima mutante, ocorre a diminuição dos produtos podendo levar a problemas ao 
paciente, pois estes produtos podem ser necessários a ele. 
• Além disso o acumulo de substrato pode levar a outras vias bioquímicas, aumentando outros 
substratos que antes estavam diminuídos, e estes podem ser tóxicos para o organismo, 
aparecendo os sinais clínicos e complicações. 
EIM: problemas de aminoácidos, carboidratos, ácidos graxos/lipídeos. 
• Aminoácidos são essenciais para formação de proteínas 
• Carboidratos essenciais para a parte energética 
 
2 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
• Ácidos graxos (lipídeos) relacionado com a reserva energética e problema com o colesterol. 
Manifestações Clínicas: Variadas e/ou inespecíficas. 
• Neonatal e infantil (80%) 
• Juvenil (10%) 
• Adulto (10%) 
➢ Pré-natal: convulsões fetais, ultrassonografia anormal, crescimento anormal, miocardiopatia. 
➢ Neonatal: hipoglicemia/ hiperglicemia e problemas na alimentação, hepatoesplenomegalia, 
sintomas neurológicos, odores anormais na urina. 
➢ Criança: aversão aos alimentos, deficiência intelectual, danificação dos tecidos, intolerância ao 
exercício. 
➢ Adulto: fraqueza, demência, convulsões, distúrbios do movimento. 
Diagnósticos: 
• Testes laboratoriais 
• Teste do pezinho (nos primeiros dias de vida, para fazer análise de várias doenças inclusive do 
EIM- investiga fenilcetonuria, hipotireoidismo congênito, problemas relacionados a hemácias, 
fibrose cística, deficiência da bionetinidase), 
• Clinico 
(1) Teste Básico: 
• Fenilcetonúria (PKU) 
• Hipotireoidismo Congênito 
• Hemoglobinopatias 
• Fibrose Cística 
• Deficiência de Biotinidase 
• Hiperplasia Adrenal Congênita 
(2) Teste Ampliado: 
• Toxoplasmose Congênita 
• Aminoacidopatias 
• Deficiência de G6PD 
• Galactosemia 
(3) Teste Extendido: 
• Distúrbios da Beta Oxidação dos Ácidos Graxos e dos Distúrbios dos Ácidos Orgânicos 
• Distúrbios do Ciclo da Ureia 
• Aminoacidopatias Análise Quantitativa 
Faz o diagnóstico precoce do neonato. 
No neonato o teste do pezinho e exames laboratoriais podem complementar para dar mais 
informações sobre o paciente pois é inespecífico, além do exame clinico (qualquer exame de imagem) 
e quando já se tem uma suspeita especifica, vários marcadores relacionados aos macronutrientes 
podem ser dosados, começando a melhorar a suspeita e chegar próximo a um diagnóstico. 
 
3 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
QUANDO SUSPEITAR? 
• Consanguinidade entre os 
pais. 
• História previa de morte 
neonatal ou infantil sem 
causa definida. 
• História de morte súbita 
na irmandade. 
• Histórico familiar com 
encefalopatias crônica 
(“paralisia cerebral”) sem 
causa definida. 
• Histórico familiar. 
• Hepatomegalia e/ou 
esplenomegalia. 
• Vômitos sem causa 
aparente. 
• Regressão nos marcos de 
desenvolvimento neurológico. 
Alcalose/Acidose Metabólica. 
• Hipoglicemia recorrente. 
• Crises convulsivas 
• Malformações ósseas. 
Odor característico na urina. 
• Rejeição de determinados 
alimentos 
Tratamentos: 
• Terapia Nutricional (suplementação ou restrição) - se o paciente tem defeito enzimático que 
não consegue metabolizar um substrato pode estar com falta de um produto 
• Administração de Vitaminas 
• Estímulo da atividade enzimática 
• Transplantes de órgãos (casos mais graves) 
 
Distúrbios do metabolismo de aminoácidos: 
 
 
4 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
 
Paciente com fenilcetonúria tem deficiência na fenilalanina hidroxilase, necessária para quebrar 
fenilalanina em tirosina, um AA importante no nosso corpo pois é precursora de melanina, 
acetoacetato, dopamina. Sem essa enzima, os níveis de fenilalanina e de duas substâncias associadas 
a ela crescem no organismo. Níveis elevados de fenilalanina são tóxicos ao SNC e podem causar dano 
cerebral. 
PKU: 
Manifestações clínicas iniciais: 
• Eczema (dermatose) 
• Odor incomum (decorrente do excesso da fenilalanina) 
• Irritabilidade (pois começa a ter processos neurotóxicos) 
Manifestações clínicas tardias: 
• Atraso no desenvolvimento psicomotor 
• Convulsões 
• Hiperatividade 
• Alteração da pigmentação da pele (não produz melanina) 
Tratamento: 
• Dieta restritiva que contém fenilalanina (pois o paciente não consegue degradá-la) como: peito 
de peru, atum, feijão, leite, brócolis... 
Xarope de bordo (urina): 
• Deficiência na enzima alfa-cetoácido desidrogenase (complexo enzimático) que é a enzima que 
degrada a valina, leucina e isoleucina (fonte de energia) levando ao aumento desses AA. 
Sinais e complicações: 
• Urina e suor com odor adocicado 
• Neurodegeneração progressiva 
 
5 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
• Morte nos primeiros meses de vida 
• Dificuldade para sugar 
• Corpo rígido 
• Perda de peso 
• Falta de apetite 
• Hipoglicemia 
• Cetoacidose 
• Convulsão 
Distúrbios do Metabolismo de Carboidratos: 
Galactosemia (mais comum): 
• Gene que codifica galactose-1-fosfato-uridil- transferase (GAL-1-P-uridil transferase). 
Consequentemente não transforma galactose em glicose, logo essa galactose começa a se 
transformar em galactitol que é toxico para o cérebro, fígado e olhos e este acúmulo leva a 
condições dramáticas ao paciente (glicose consegue em outras fontes). 
• Deficiência no crescimento e atraso no desenvolvimento 
• Hepatomegalia e icterícia 
• Vômitos e Irritabilidade 
• Problemas renais 
• 10% dos lactentes desenvolvem catarata 
Tratamento: 
• exclusão de galactose 
Hipolactasia: 
• Quando o indivíduo tem mutação da enzima lactase (enzima da lactose) 
• Pessoas com esse distúrbio conseguem viver bem, mas não podem ingerir derivados da lactose. 
• A lactose não é degradada, isso leva ao aumento do fermento bacteriano e começa a ter a 
produção de ácidos e gases levando a irritação, diarreia, flatulência 
 
Doença de armazenamento de Glicogênio: 
• 12 tipos diferentes. 
• Problemas na síntese e degradação de glicogênio hepático ou do músculo esquelético. 
Manifestações Clínicas (Hepáticas): 
• Hipoglicemia (pois não tem reserva) 
• Hepatomegalia (fígado aumentado) 
• Face de Boneca 
 
6 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A• Aumento de triglicerídeos, ácido úrico e lactato (pois começa a ser ativada outras vias para 
compensação). 
Manifestações Clínicas (musculares): 
• Fadiga 
Tratamento: 
• reposição 
enzimática 
 
 
 
 
 
Distúrbios do metabolismo de lipídeos: 
 
Doença de Smith Lemi Opitz (SLO): 
• Problema relacionado ao colesterol. 
• A enzima DHCR7 que ajuda no processo de transformação do 7-dehidrocolesterol em 
colesterol, diminuindo os níveis de colesterol. 
• Com a diminuição do nível de colesterol vai alterar a formação de hormônios esteroides (os 
órgãos genitais ficam pouco desenvolvidos, altera a formação de sais biliares e podendo ter 
má formações estruturais na face, mãos, pés) pois ele participa da parte estrutural das células. 
Tratamento: 
• suplementação 
de colesterol 
 
 
 
7 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Doenças que não são relacionadas com macronutrientes: 
Mucopolissacaridoses (MPS): 
• Redução da capacidade para degradar glicosaminoglicanos. 
• Doenças de depósito lisossômico. 
• O acúmulo de glicosaminoglicanos leva a disfunção na lubrificação dos órgãos causando danos 
progressivos 
• 7 tipos de MPSs – Sintomas e complicações observados na infância ou fase adulta 
• MPS I, II, III, IV, V, VI e VII. 
 
 
 
 
 
 
Manifestações clínicas: 
• observado tanto na infância quanto na vida adulta 
• Hepatomegalia (aumento do volume do fígado) e esplenomegalia (aumento do volume do 
baço) 
• Alterações esqueléticas 
• Face característica 
• Alteração de crescimento 
• Mãos em garra 
• Malformações cardíacas 
 
8 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
• Manchas mongólicas 
• Baixa expectativa de vida e não há um tratamento eficiente 
 
 
 
09.10.19 – Diagnóstico Pré-Natal e Aconselhamento Genético 
PRÉ-NATAL: é um acompanhamento, quanto antes começar, mais testes são feitos e maior segurança 
ela vai ter, evita riscos para o feto e para a mãe. 
 
9 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
• Screening: teste de rastreamento pré-natal, todas as gestantes devem fazer, deve ser 
obrigatório, quando apresenta resultado diferente do que é considerado normal é feito teste 
diagnóstico. 
• Teste diagnóstico: é feito apenas quando o teste de screening der resultado alterado 
IMPORTANTE: identifica alterações no feto, na mãe e auxilia no preparo psicológico dos pais frente a 
uma alteração no bebê. 
SCREENING: 
Feito nas primeiras semanas do pré-natal 
Teste de rastreamento feito em todos os bebês 
1 - Transluscência nucal: 
• Ultrassom feito entre a 10ª e 14ª semana para maior confiabilidade 
• Medida entre a pele e o tecido mole que cobre a espinha do bebê (normal: 1,2mm – 
aumentado: 5,9 mm) 
• Normalidade: menor que 2,5 mm 
Acima de 2,5 → CROMOSSOMOPATIA = síndrome cromossômica, é encaminhado para o teste 
diagnóstico 
2 - Triteste: 
• Exame de sangue periférico materno feito na 15ª a 20ª semana 
• Substâncias produzidas pelo feto e presentes no sangue da mãe como: 
- Alfa-feto-proteína (saco vitelínico e fígado, VR: menor que 0,5 MoM) 
- Beta-hCG (trofoblastos, VR: menor que 2,5 MoM) 
- Estriol livre (adrenal do feto, VR: maior que 2,0 MoM) 
• Detecta prematuramente = 65% síndrome de Down, 98% mal fechamento do tubo neural, 60% 
parede abdominal aberta e outras alterações cromossômicas como trissomia 18 (80%), 
trissomia 13 (30%) e monossomia do cromossomo X em 44%) 
IMPORTANTE: 
• Idade gestacional maior = gêmeos 
• Simples variação da normalidade 
Quando o teste diagnóstico tem resultado negativo = falso positivo 
A ultrassonografia básica é feita para: 
• Confirmar idade gestacional 
• Determinar viabilidade vital 
• Detectar gestação múltipla 
• Durante o 2º e 3º trimestre pode identificar malformações fetais significativas de estruturas 
intracranianas, coluna, coração, bexiga, rins, estômago, tórax, parede abdominal, ossos longos 
e cordão umbilical. 
• Oferece informações quanto a estrutura morfológica que sugere fortemente alterações 
genéticas 
• Malformações múltiplas podem sugerir uma doença cromossômica 
No caso de Screening alterado... fazer o DGPN 
 
10 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
DGPN: DIAGNOSTICO GENETICO PRÉ-NATAL 
• Exame físico 
• Histórico médico da família 
• Avaliações clínicas e testes laboratoriais 
• Podem ser invasivos ou não 
• No caso de doenças gênicas com suspeita o teste mais indicado é o PCR ou PAINEL 
• Detecta doenças genéticas 
• Antecipa o conhecimento da saúde do feto aos pais 
• Redução da ansiedade materna (caso de screening normal mas querem ter certeza de que o 
feto é saudável) 
Indicações – mesmo com screening normal: 
• Um dos cônjuges com doença genética ou gene potencial causador de doença 
• Parente próximo ou filho anterior com anomalias congênitas e/ou retardamento mental 
• Parentes com doença de origem genética 
• Casal consanguíneo 
• Casal do mesmo grupo racial de risco 
• Esterilidade sem causa aparente 
• História de abortamento habitual/natimortos 
• Marido mais de 55 anos e/ou esposa com mais de 35 anos 
• Um dos cônjuges exposto a radiações, produtos químicos, uso de drogas ou medicamentos 
para doenças cromossômicas 
• Gestante com infecção aguda causada por toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus ou 
parvovirose 
Pode ser feito em 2 momentos: 
1- Diagnóstico pré implantacional (PGD) 
Feito em casos de fertilização in vitro 
Biopsia dos embriões para teste genético e implantação do embrião saudável 
Não há garantia de 100% saudável, pois só consta ausência das doenças que foram pesquisadas 
podendo ter alterações para outras doenças 
 
2- Durante a gestação 
• Não invasivo para o feto (NIPT) 
Preferencial 
Se baseia no fato de pegar o DNA do bebê pelo sangue periférico da mãe 
DNA fetal livre no plasma materno 
Observa DNA e cromossomos do feto 
Pode ser feito durante um tempo determinado 
Alterações cromossômicas mais comuns: 21 Síndrome de Down, 18 Síndrome de 
Edwards, 13 Síndrome de Patau e alterações ligadas aos cromossomos sexuais (X e Y, 
exceto em casos de gêmeos) 
 
• Invasivo para o feto 
Coloca a vida do feto em risco 
Feito com o auxílio de ultrassom 
Formas de coleta de células do bebê: vilosidades coriônicas da placenta (7 a 15 dias), 
células do cordão umbilical (3 a 7 dias), células do líquido amniótico (7 a 15 dias) e 
células do feto (biópsia) 
 
11 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
Podem detectar todas as trissomias, anormalidades cromossômicas e mais de cem anormalidades 
mendelianas. 
Questões éticas associadas ao diagnostico pré-natal? 
Aborto legal: Anencefalia ou autorização judicial se fruto de estupro 
É ético descartar embrião com alteração antes da implantação, mas não é ético abortar feto com 
alteração. 
Aconselhamento genético: 
• Processo complexo de oferecer informações críticas sobre a condição genética de uma 
família de uma forma compreensível, relevante e sensível. 
• Perito em explicar os conceitos genéticos a leigos 
• Especialista em genética da área da saúde e nas ciências da psicologia 
• Geneticistas trabalham em conjunto com aconselhadores 
• É como se os pais vivessem um luto, quanto antes os pais tiverem essa notícia, antes o 
bebê será aceito e não será descoberto na hora do parto 
• Pode ocorrer depressão pós-parto, negação do bebê, indiferença (ausência de amor) 
por parte dos pais 
• Crianças com necessidades especiais aumenta a pressão ao cuidador, surge ou 
exacerbação de conflitos familiares 
• Divórcios nos EUA com filhos normais: 50% 
• Divórcios nos EUA com filhos especiais: 85% 
• Pode ocorrer mudanças de cidade para que tenha alguém da família que cuide da 
criança, um dos pais precisa deixar de trabalhar, terapias constantes 
 
Exemplo I: Síndrome do X-frágil - Síndrome cromossômica responsável pela maior parte dos retardos 
mentais em homens 
Traço ligado ao X semidominante (porque só tem um X em homens) que apresenta antecipação 
(númerode repetição maior que o normal) gênica devido à expansão de uma repetição trinucleotídica 
no gene FMR-1. 
Exemplo II: Pai tinha sífilis e mãe tuberculose tiveram 4 filhos: 1 cego, 1 morto, 1 surdo e mudo e 1 com 
tuberculose 
Exemplo III: Doença de Huntington – condição hereditária em que há degeneração das células nervosas 
do cérebro com o passar do tempo. Não tem cura, mas remédios, fisioterapia e psicoterapia podem 
ajudar, surge dos 30 aos 40 anos. Aparecimento progressivo dos sintomas psiquiátricos, relacionados ao 
movimento e raciocínio. 
NO ACONSELHAMENTO GENETICO É COLOCADO AS POSSIBILIDADES E PORCENTAGENS, MAS QUEM 
DECIDE SÃO OS PAIS SE VÃO TER OU NÃO FILHOS. 
NÃO É PRECISO SER PERFEITO PARA FAZER ALGO BOM E PARA MUDAR O MUNDO. 
 
16.10.19 – HEMATOGENÉTICA 
DISTURBIOS HEREDITÁRIOS QUE CONTRIBUEM PARA AS DOENÇAS DO SANGUE 
Ciência que aborda, investiga e trata doenças hematológicas de origem genética (hereditária). 
• Herança de mutações (defeito no gene que produz hemoglobina ou plaquetas): 
 
12 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
Perda de função (mais comum) 
Ganho de função 
Nova propriedade (hemoglobina diferente do natural – como anemia falciforme) 
Expressão inapropriada (tempo e local) – ectópica ou heterocrônica 
Hemoglobinopatias: 
• Distúrbios hereditários da hemoglobina 
• 7% da população mundial é portador de um gene defeituoso relacionado a hemoglobina 
 
• Anemias – conceitos, sintomas e complicações: 
De modo geral: deficiência do número e/ou da qualidade de hemácias e/ou de hemoglobina. 
Sinais e sintomas: Palidez, fraqueza, amarelado, sem energia, problema nas unhas 
Complicação: falta de O2 para os tecidos (hipóxia = redução muito grande de O2) 
Diagnóstico: hemograma (eritrócitos e hematócritos baixos) 
 
• Tipos de anemias: 
Perda de sangue – hemorragia 
Hemolíticas – aumento na quebra de hemácias por muitos fatores 
Produção deficiente – fatores nutricionais, vitamina B9 (acido fólico), B12, ferro 
 
Hemoglobina: 
• Funções: 
Transporte de O2 
Estrutura tetramérica - quatro cadeias/unidades: 
- Hb embrionárias: 2 zeta-globina e 2 épsilon-globina, 2 alfa-globina e 2 epsilon-globina, 2 zeta-
globina e 2 delta-globina 
- Hbf: fetal: 2 alfa-globina e 2 gama-globina 
- HbA (adulta): 2 alfa-globina e 2 beta-globina 
- HbA2: 2 alfa-globina e 2 delta-globina 
• Alfa, beta, delta, gama provém de genes que em casos de mutações pode ocorrer alterações na 
produção, prejudicando suas funções 
• Cromossomo 16: 4 genes de alfa 
• Cromossomo 11: 2 genes de beta 
 
13 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
 
Hemoglobinopatias: 
1. Variantes estruturais 
(falciforme): altera 
sequência de aminoácidos – 
produzindo outra proteína 
Altera capacidade de 
transporte de O2 
Reduz estabilidade 
2. Talassemias: decréscimo 
de cadeias de globina 
Produção reduzida de cadeia 
de globina (ausência de alfa 
ou beta) 
Desequilíbrio entre o gene 
alfa e beta 
3. Persistência hereditária 
da hemoglobina fetal: 
impede a troca perinatal da 
síntese gama-globina (HbF – 
maior afinidade com O2) 
para beta-globina (HbA). 
 
 
Anemia falciforme: 
• Doença hematológica herdada mais comum 
• Autossômica recessiva 
• Ao invés de produzir hemoglobina HbA ela produz hemoglobina HbS (qualidade pobre e é 
instável) 
• HbS: desoxigenada polimeriza (ausência de O2 ela cria um polímero) → células falciformes → 
oclusão (hemácias ficam duras, não maleáveis – principalmente nos vasos pequenos ocluídos) e 
hemólise (anemia hemolítica) 
• Mutação de um único nucleotídeo (GAG → GTG = ácido glutâmico → valina) 
• HbS – problema na cadeia beta = forma de foice 
• Diagnostico: hemograma, eletroforese (3 amostras diferentes, técnica que separa proteínas, 
identifica HbF, HbA e HbS, 1: feto com anemia falciforme, 2: adulto com traços de anemia 
falciforme e 3: adulto normal), triagem neonatal 
• Manifestações agudas: 
crise dolorosa (vaso-oclusão) 
sequestro esplênico 
• Manifestações crônicas: 
Palidez 
icterícia (hemólise libera biliverdina que se transforma em bilirrubina e seu excesso caracteriza 
a cor amarelada) 
problemas cardíacos como o sopro (falta de O2 que é compensado pelo coração) 
Anemias talassêmicas: 
• Hereditária: de pai para filho 
• Distúrbios monogênicos mais comuns 
• Doença da síntese de hemoglobina 
 
14 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
Redução da síntese 
Redução da estabilidade 
• Alfa ou beta-talassemia 
Alfa-talassemia (alteração no gene alfa do cromossomo 16): 
- Hipocrômicas (baixa concentração de hemoglobina) e microcítica (hemácia menor) 
- Doenças intrauterinas e pós-natais 
- Deleções (gene a menos) gênicas 
- Normal: aa/aa (100%), Silencioso: aa/a- (75%) sem complicação clínica aparentemente, Traço: a-
/a- ou aa/-- (50%), Hb H: a-a/-- (25%), Hidropsia fetal ou alfa-talassemia homozigótica: --/-- (0%) 
morre após o nascimento 
- Doença da hemoglobina H: excesso de cadeia beta, danos a membrana e destruição prematura 
das hemácias, esplenomegalia 
- Hidropisia fetal: ausência de HbA, HbA2 e HbF, hemoglobina de Bart (4 cadeias gama) e 
incompatível com a vida após nascimento. 
Beta-talassemia (alteração no gene beta do cromossomo 11): 
- Hipocrômicas (baixa concentração de hemoglobina) e microcítica (hemácia menor) 
-desequilibrio da síntese de globina devido ao excesso de cadeias alfas 
- HbA reduzido e HbF e HbA2 aumentado 
- Maior (major) ou menor (minor ou traço) 
 
 
 
 
15 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
Hemofilia: 
• Paciente hemofílico: sangramento contínuo – defeito na cascata de coagulação 
• Doenças herdadas – herança genética 
• A inversão flip origina-se de uma recombinação intracromossômica esse tipo de inversão causa 
cerca de 50% dos casos graves de hemofilia A. 
 
 
30.10.19 – ONCOGENÉTICA 
Mutações de genes, dos tipos: 
• NEOPLASIA: novo crescimento 
• TUMOR: aumento de volume, expansão 
• CANCER: neoplasias/tumores malignos, autônomo, expansivo, sem controle 
Massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa e não é coordenado com o tecido normal e 
persiste na mesma maneira excessiva depois da interrupção dos estímulos que deram origem à 
mudança. 
Introdução: 
• Proliferação, expansão e invaginação local de células 
• Pegam vias linfáticas ou hematológicas causando metástase 
• Benigno: cresce e fica no tecido 
• Maligno: cresce e atinge outros sítios distantes (metástase) 
• Primaria: local 
• Secundaria: atinge outros locais 
Possuem alterações genéticas que permitem proliferação celular excessiva, não regulada e 
autônoma, depende da nutrição e aporte sanguíneo do hospedeiro. 
Causas: 
• Predisposição genética (hereditários) 
• Fatores da imunidade 
• Exposição – agentes químicos, biológicos e físicos 
• Fatores nutricionais 
• Ambientais 
• Vírus, toxinas, radiação = alteram genes e causam diversos tipos de câncer 
 
16 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
Origem: 
• Mendeliana – fator hereditário: mutação somática, tumores múltiplos, bilaterais, inicio precoce 
• Esporádica – aleatório: diversos agentes mutagênicos, tumores únicos, unilaterais, 
aparecimento tardio 
 
 
Célula normal → mutação gene A → maior proliferação → mutação gene B → neoplasia precoce → 
mutação gene C → neoplasia progressiva → aneuploidia cromossômica crescente → neoplasia 
progressiva → carcinoma → metástase 
Fatores genéticos: 
• Mutações promovem: 
- Instabilidade genômica 
- Dano no reparo do DNA 
- Instabilidade da cromatina 
• Proto-oncogenese: mutação de ganho de função, contribui para que a célula cresça e se 
prolifere 
• Gene de reparo de DNA: mutação de perda de função, divisão celular 
• Gene supressores de tumores: mutação de perda de função 
• Epigenética – afeta expressão sem mutações, fator hereditário, silencia genes supressores de 
tumores 
 
17 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
 
• BCL2 gene de superexpressão: bloqueia apoptose 
• ABAX: falha no apoptose de celularmodificadas 
• Facilitam a sobrevida da célula neoplásica 
• Mutações fazem com que as células produzam proteínas anormais, contribuindo para a 
diminuição do processo fisiológico do tecido (diminui função tecidual) 
• Câncer hereditário: 
Idade jovem ao diagnostico (criança) 
Desenvolvimento de mais de um tumor e de maus de um tipo de tumor 
Mais de uma geração afetada 
Diversos indivíduos de uma família afetados com o mesmo tumor ou tumores dentro de um 
espectro sindrômico 
- Exemplos: mama, ovário, polipose adenomatose familiar, retinoblastoma hereditário, 
neurofibromatose 
Câncer de mama e ovário: 
• Autossômica dominante (penetrância de 85%) 
• Mutação em BRCA1 (tipo ductal invasor de alto grau e triplo-negativo) e BRCA2 
• Triplo-negativo: RE (estrógeno), RP (progesterona) e HER-2 (fator de crescimento) todos 
negativos dificultando o tratamento 
• Mastectomia e ofoorectomia profilária 
• Maioria são mutações adquiridas durante a vida (10% hereditário) 
Polipose adenomatosa familiar: 
• Autossômica dominante (alta penetrância) 
• Mutações no gene APC (cromossomo 5q) 
75% germinativas 
 
18 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
25% mutação nova 
• Pólipos pré-cancerosos 
com interação de outros genes (multi-locus) desenvolvem-se lesões neoplásicas 
• Tumor intestinal - Colectomia (20 a 30 ademonas) 
 
Leucemias: 
• Aumento de leucócitos 
• Câncer de glóbulos brancos 
• Doença clonal maligna das células do sangue 
• Linfoide (atinge os linfócitos) ou mieloide (atinge células do ramo mieloide – neutrófilos, 
eosinófilos, plaquetas) 
• Aguda (mais agressiva) ou crônica 
• Acúmulos de mutações na medula óssea 
Diversos tipos de rearranjos genéticos: numéricos (hiperploidia) ou estruturais 
Causas: 
• Agentes químicos, biológicos e físicos 
• Hereditariedade (Down, Patau e Klinefelter) 
• Agentes virais 
• Translocação do cromossomo filadelfia 
 
• Linfoma: Aumento dos linfonodos, translocação de cromossomos 8 a 14 
• Amostras da medula óssea para saber qual translocação há para conduzir a um melhor 
tratamento 
 
19 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
20 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
 
FARMACOGENÔMICA 
• FARMACOGENÔMICA: estudo das influencias de variantes genéticas à resposta aos 
medicamentos 
• FARMACOGENÉTICA: área da farmacogenômica – estudo das variações nas sequencias de DNA 
relacionadas as respostas às drogas 
• Avaliação de: 
- Variantes de enzimas responsáveis pela absorção e metabolismo das drogas 
(farmacocinética) 
- Resistência aos efeitos das drogas (farmacodinâmica) 
• Finalidade: otimização da 
terapêutica em função do genótipo 
molecular do paciente – máximo de 
eficiência aliado a um mínimo de 
efeitos adversos (conceito de 
medicina personalizada = exclusivo 
para o paciente) 
- Curva de Gauss 
 
• Digoxina – pacientes com 
insuficiência cardíaca 
 
Farmacocinética: 
 
21 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
• Medicamentos são metabolizados por duas vias, que ocorre principalmente no fígado 
• Enzimas tipo I 
• Enzimas tipo II 
• Herança → Genes são gatilhos para síntese de enzimas, que se alterados, ocorre alteração das 
enzimas (ultrarrápidas, rápidas, lentas, ultralentas) 
• Farmacogenômica avalia esses genes, estipulando os fenótipos e estudando as enzimas 
• Genético lento – fármaco de menor dose para que não fique muito tempo no organismo 
• Genético rápido – fármaco de alta dose para que cause algum efeito 
• Exames do polimorfismo: escolha do tratamento e correção da dose 
• Clopidogrel → metabolizado pela enzima CYP2C19 que varia de paciente para paciente → 
fármaco na forma ativa (pró-fármaco) → ação de diminuir a agregação plaquetária 
- Se o metabolismo do indivíduo for muito lento o Copidogrel não fica na forma ativa 
- Se o metabolismo do indivíduo for rápido ou muito rápido o Copidrogrel fica na forma ativa 
causando hemorragia 
 
06.11.19 - ASPECTOS CLÍNICOS DAS SÍNDROMES GENÉTICAS 
 
• Síndromes cromossômicas: 
são responsáveis pela ocorrência de malformações congênitas e falhas reprodutivas 
60% Síndromes identificáveis 
7% dos nascidos vivos 
2% das gestações em mulheres acima de 35 anos 
50% dos abortos do 1º trimestre 
 
• Exames Citogenéticos: 
Cariótipo: clássico na identificação de Cromossomopatias 
Indicações do Exame: 
Anomalias congênitas múltiplas de causa desconhecida 
Ambiguidade genital 
Desenvolvimento sexual anormal 
Esterilidade 
Infertilidade 
Aborto habitual 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
22 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
Principais Síndromes Cromossômicas: 
Síndrome de Down: 
• Trissomia do 21 
• Doença cromossômica mais comum – 1:700 nascimentos. 
 
TRANSLOCAÇÃO 
ROBERTSONIANA 
 
• 95% possuem trissomia 21: 
47,XX +21 ou 47,XY +21 Fator de 
risco: Idade materna (>45 anos) - 
Não-disjunção meiótica óvulo 
(genitores possuem cariótipo 
normal). 
• 4% translocação robertsoniana 
do braço q do cromossomo 21 
para outro cromossomo 
acrocêntrico (13,14,15 ou 22). 
• 1% Mosaicismo – não disjunção 
mitótica do cromossomo 21 
durante o estágio inicial da 
embriogênese 
• Mães de 20 anos - 1:2000 
• Mães de 30 anos – 1:900 
• Mães de 40 anos – 1:100 
• Mães acima de 40 anos – 1:12 
Manifestações clínicas: 
• Atraso do crescimento 
• Retardo mental 
• Occipúcio achatado 
 
23 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
• Cardiopatia congênita 
• Megacólon 
• Olhos inclinados 
• Prega epicântica 
• Manchas de Brushfield 
• Orelhas displásicas 
• Língua grande, 
protrusa e sulcada 
• Mãos curtas, largas 
com prega símia 
• Leucemia linfoblástica 
aguda 
• Espaço grande entre o 
1º e 2º artelhos 
 
 
 
 
 
 
 
Características e Complicações 
Clínicas: 
• Aspectos dismorfológicos 
variam para cada paciente mas 
sempre expressam fenótipos 
típicos. 
• QIde25a50. 
• Doença cardíaca congênita 
(40%) – defeitos septo atrial e 
ventricular, malformação valvas 
atrioventricular. 
• Mortes na infância. 
• Risco aumentado de 
desenvolver Leucemia Aguda. 
• Neuropatologia. 
• Resposta imune anormal – 
infecções nos pulmões e auto-
imunidade da tireóide. 
Síndrome de Edwards: 
• Trissomia do 18 
• 47, XX +18 / 47, XY +18 (95% dos casos). 
• 80% do sexo feminino. 
 
24 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
• Mosaicismo. 
• Não-disjunção meiótica. 
• Associação de idade materna avançada. 
• Grande índice de morte prematura (semanas/meses). 
• 50% falece no primeiro mês de vida 
• 5-10% sobrevive ao 1º ano mas apresenta grave comprometimento mental 
Características e Complicações Clínicas: 
• Deficiência no crescimento pré-natal. 
• Anomalias nas mãos. 
• Orelha e boca pequena. 
• Dedão do pé curto. 
• Malformações: Cardíaca, intestinal e espinha bifída. 
• Retardo mental (mais intensos que a trissomia 21). 
Síndrome de Patau: 
• Trissomia do 13 
• 47,XX +13 ou 47,XY +13 (80% dos casos). 
• 46,XX +13der 13:14 (q10;q10). 
• 46,XX / 47,XX +13. 
• Mais severo tipo de trissomia. 
• Não-disjunção meiótica. 
• Associação de idade materna avançada. 
• Alto índice de morte prematura (semanas/meses). 
Características e Complicações Clínicas: 
• Fendas orofaciais. 
• Olhos pequenos. 
• Malformações no SNC, defeitos 
cardíacos e renais. 
• Retardo no desenvolvimento e 
mental. 
• Aplasia cutis. 
• Polidactilia pós-axial. 
 
Síndrome de Klinefelter: 
• Cromossomos sexuais extras 
• Sexual 
• Não-disjunção durante divisões meióticas em um dos genitores. 
• Risco: idade materna elevada. 
• Cariótipo: -47,XXY (87% dos casos) -48,XXXY (raro) -49,XXXXY (raro) -46,XY/47, XXY 
• Raramente diagnosticada antes da puberdade. 
Complicações e Características Clínicas: 
 
25 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
• Hipogonadismo pênis pequeno, testículo atrofiado e ausência de características 
sexuais masculinas. 
• Atraso na fala e coordenação motora 
• Baixa massa muscular 
• Comprimentomaior entre a sola do pé e o osso púbico 
• Ginecomastia (elevação de hormônios femininos). 
• QI médio. 
• Espermatogênese reduzida / infertilidade 
• Maior risco de desenvolver lúpus eritematoso sistêmico e DM2 
Meninos identificados na adolescência: 
• Pernas mais longas e quadris mais largos do que seus pares 
• Início da puberdade atrasado ou, em alguns casos, ausente ou incompleto 
• Após a puberdade, menos corpos musculares e menos pelos faciais e corporais em 
comparação com outros adolescentes 
• Menor que o tamanho médio do pênis 
Portadores não tratados: 
• 9 anos: Pênis pequeno e pernas longas 
• 16 anos: Ginecosmatia 
• 21 anos: Obesidade. 
Síndrome de Turner: 
• Monossomia X 
• Ausência do X paterno ou materno (55%): 45, X. 
• Alta taxa de aborto – 99% 
• 15% Anormalidade estrutural no cromossomo X. 
• 46,X i(X)(q10) ; 46,X,r(X) ; 46,X, del(Xq) 
• 30% Mosaico – 46, XX / 45, X – podem ser férteis 
• Morte prematura (semanas/meses) 
Complicações e Características Clínicas: 
• Baixa estatura (20 cm), pode ser controlado com o uso de hormônio de crescimento. 
• Face em forma de triangulo e pescoço alado. 
• Hipogonadismo e infantilismo sexual. 
• Malformação cardíaca (pode-se fazer correção cirúrgica) e renal. 
• Disgenesia ovariana, tratamento com doses de estrogênio. 
• Pouco desenvolvimento das mamas 
• Braços em ângulo aberto 
• Amenorreia primaria 
• Nervos pigmentados 
 
 
 
 
26 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
13.11.2019 – NEUROGENÉTICA 
• Área da ciência que aborda, investiga e se possível trata doenças genéticas com impacto 
neurológico, tratamento de suporte, não tem cura, apenas melhora a qualidade de vida e tenta 
aumentar o tempo de vida do paciente 
• NGS é a técnica mais moderna para identificação de doenças neurogenéticas 
• EIM 
• Epilepsia 
• Autismo 
• Doença de Huntington 
• Alzheimer de inicio precoce (perda de memória) 
• Tumor (neuro-oncologia, agressividade biológica e resposta ao tratamento) 
• Doenças psiquiátricas (ansiedade, depressão, transtorno obsessivo compulsivo) → alto índice 
de correlação genética → compartilham genes parecidos 
• Psiquiátricas x neurológicas → baixa correlação 
GENES: 
• APOE4, PICALM: doença de Alzheimer 
• DR15, DQ6: esclerose múltipla 
• HTT: doença de Huntington 
• LRRK2, PARK2, PARK7: doença de Parkinson 
TIPOS DE PATOLOGIA: 
• Distrofias musculares 
• Atrofia muscular espinhal 
• Síndromes neurocutâneas 
• Erros inatos do metabolismo 
• Malformações do SNC 
• Autismo, S. X-frágil, S. Rett 
• Ataxias hereditárias 
IDADE DE MANIFESTAÇÃO: 
• Qualquer etapa da vida, varia de doença para doença 
• RN 
• Lactente 
• Pré-escolar 
• Escolar 
• Adolescente 
• Adulta 
• Quanto mais cedo a doença do cérebro se manifestar, maior é sua herdabilidade, ou seja, 
maior ... 
APRESENTAÇÃO DA DOENÇA: 
• Aguda 
• Crônica (maioria) 
• Intermitente 
• Encefalopatia 
• Distúrbio do movimento 
• Polineuropatia 
• Miopatia 
 
27 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
• Ataxia 
• Atraso ou involução psicomotora 
• Neoplasias 
LOCAL DE LESÃO: 
• Substancia cinzenta 
• Sustância branca 
• Núcleos da base 
• Nervo periférico 
• Musculo 
• Medula 
OUTROS ORGÃOS AFETADOS: 
• Pele 
• Ossos e articulações 
• Vasos 
• Rins 
• Olhos 
• Vias auditivas 
• Fígado 
• Baço 
• Sistema imune 
• Pâncreas 
• Gônadas 
Pacientes com mutação de modo primário o cérebro é afetado e após essa síndrome afeta outros 
tecidos 
DISTROFIA MUSCULAR – DMBD e DMB: 
• Mutação no Xp21 (exons 43-52) 
• Falha na proteína distrofina que causa distrofia 
• Duchenne: menos que 3% de distrofina normal e início aos 5 anos 
• Becker: DE 3-20% de distrofina normal 
• Atinge mais meninos 
• Fraqueza e atrofia proximais 
• Pseudo-hipertrofia de panturrilhas (compensatório) 
• Hiperlordose/escoliose 
• Retardo mental leve 
• Cardiopatia 
• Não consegue ficar reto e em pé 
DISTROFIA MIOTONICA DE STEINERT: 
• Herança autossômica dominante 
• Alteração no gene 19q13.3 
• GENE dmpk – MIOTONINA PROTEINA-QUINASE 
• CTG – antecipação genica: penetrância incompleta que causa falha na produção da proteína 
miotonina-cinase 
• Incidência de 1:8.000 
• Mae > 100 repetições: forma neonatal grave 
• Apresentam problemas cardíacos 
• Expectativa de vida baixa 
 
28 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
• Face típica – queixo caído e boca aberta, problemas de visão (miopia) 
• Fraqueza distal e muscular (não conseguem correr – sem sustentação) 
• Miotomia: ausente em menores de 10 anos 
• Retardo mental muito grave 
• Alterações endócrinas como diabetes 
• Riscos para anestesia geral 
• Forma neonatal grave – morre nos primeiros anos de vida 
• Baixa estatura 
• Problemas de coluna grave 
DISTROFIAS MUSCULARES CONGENITAS: 
• Autossômicas recessivas 
• Quadro progressivo e grave 
• Fraqueza, sem sustentação normalmente são acamados 
• Deformidades articulares 
• Retardo mental 
• Envolvimento do SNC 
• Enzimas musculares elevadas (pela perda muscular as enzimas estão presentes na corrente 
sanguínea) 
• Problemas respiratórios e de deglutição 
• Herança variável 
• Quadro não progressivo 
• Fraqueza leve tem expectativa de vida maior 
• Atraso no desenvolvimento motor 
• Não há envolvimento do SNC 
ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL: 
• Autossômica recessiva 
• SMN (5q13.3) 
• Postura de rã 
• Arreflexia 
• Disfunção bulbar respiratória 
• Fasciculações 
• Musculatura ocular extrínseca poupada 
• Diagnóstico: eletro 
NEUROFIBROMATOSE 
• Doença neurocutânea heterogêneas autossômica dominante – penetrância completa 
• Gene NF1 – 17q11.2 
• Lesões estruturais (neoplásicas) do sistema nervoso central 
• Manchas café com leite até neurofibromas múltiplos 
• Complicações 
SINDROME DO X-FRAGIL: 
• FMR1 (Xq27.3) 
• Repetições CGG (>200 repetições) 
• Incidência: 0,7:1000 meninos escolares 
• Portadoras: 30% afetadas 
• Retardo mental 
• Causa genética mais comum do autismo 
 
29 VERÔNICA TREVIZAN LAGNI – TVII A 
• Epilepsia 
• Cromossomo X fica solto ou quebrado no cariótipo 
DOENÇA DE HUNTINGTON – COREIA: 
• Coreia (movimento) 
• Hereditário 
• Dependente da idade 
• Desencadeada na infância, mas na maioria é desencadeada depois dos 40 anos de idade 
• Já nasce com o gene autossômico dominante – penetrância completa 
• Neurodegeneração progressiva – movimentos involuntários e anormais com a mão 
• Atrofia cerebral progressiva 
• Perda neuronal nos glânglios da base com início na idade adulta 
• Exame de PCR 
• Morte precoce