Distrofia

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Distrofia Muscular Progressiva de Duchenne
Sumário
1. Introdução	4
2. Genótipo	6
3. Fenótipo	8
4. Diagnóstico e Prognóstico	10
5. Medidas de Intervenção	11
6. Prevenção	12
7. Considerações Finais	13
Referências	14
Anexos	15
Glossário	17
1. Introdução
	A doença leva o nome do médico neurologista, nascido na França, chamado Guillaine Benjamin Amand Duchenne, que em 1861 estudou casos da, na época desconhecida, distrofia progressiva. Definiu e descreveu a doença, usando método de biópsias, enquanto que o prognóstico e possíveis tratamentos só foram trazidos mais tarde, em 1879, por William R. Gowers (Fonseca, Machado, de Moraes & Ferraz, 2012).
	Nesta época Duchenne definiu a doença como perda progressiva dos movimentos primeiramente dos membros inferiores e posteriormente dos membros superiores, mais prevalente em meninos do que em meninas podendo afetar vários membros de uma mesma família (Caromano, 1999). A distrofia muscular Duchenne conhecida pela sigla DMD é uma miopatia, ou seja, uma doença muscular que causa progressiva degeneração e com isso fraqueza muscular sendo a mais comum e grave distrofia muscular. A falha básica apresentada pela DMD é anormalidade da proteína distrofina, que fica em níveis baixos, nulos e ou disfuncionais que ajuda a manter a integridade da fibra muscular e quando há déficit nessa proteína especificamente a fibra muscular se degenera (Borges-Osório & Robinson, 2013).
	Essa doença é ligada ao cromossomo X, os meninos com essa doença apresentam uma fraqueza progressiva, levando a problemas de deambulação e depois de respiração, levando à morte aproximadamente aos 20 anos de idade, uma das pistas chave para a identificação da doença é a elevação de uma enzima chamada creatina fosfoquinase (CPK ou CK), que quanto mais elevada maior é o grau de degeneração muscular. Tradicionalmente a doença é assintomática ou não expressada em mulheres portadoras, ao longo do tempo os estudos mostraram que pode ser expressada parcialmente em mulheres portadoras e é explicada pela inativação parcial do cromossomo X (Schaefer e Thompson Jr, 2015).
	As distrofias em geral, como a de Becker somadas as do tipo cinturas e a de Duchenne, são relativamente comuns, afetando 1 a cada 2000 nascidos vivos. A DMD corresponde a cerca de 90% em uma taxa de 1:3500 nascidos vivos, manifestando-se nos meninos até os 5 anos de idade, que perdem a habilidade de andar até os 13 (Miranda & Stanich, 2007).
	Por muito tempo foi não foi divulgado que os paciente com DMD não eram afetados cognitivamente pela doença. Entretanto, mesmo o médico Duchenne já citava em seus estudos em 1868 sobre esta, ainda, suposição. Muitos contradiziam Duchenne por um longo tempo, porém, hoje em dia, a maioria dos autores concorda, através de pesquisas, que esses indivíduos adquirem uma deficiência intelectual concomitantemente aos sintomas musculares (Nardes, Araújo & Ribeiro, 2012).
2. Genótipo
	No sexo feminino a data de início e a gravidade da doença dependem do grau de inativação do cromossomo X. Se o cromossomo X que porta o alelo mutante DMD estiver inativo na maioria das células, ou seja, se a maioria dos X ativos possuir o gene normal, essas mulheres apresentam poucos ou nenhum sintomas. Se o oposto ocorrer e no caso o cromossomo X que porta o alelo normal estiver inativo na maioria das células as mulheres desenvolverão os sintomas da doença.
	Aproximadamente 1 a cada 3.500 meninos nascidos vivos, sendo letal nos homens. o gene DMD situa-se no braço curto do cromossomo X, apresenta alta taxa de mutação devido ao seu grande tamanho, chegando a 1% do cromossomo (Borges-Osório & Robinson, 2013).
	Segundo Carakushansky (2001), menos de 10% das mulheres que carregam o gene do DMD apresentam fisicamente os sintomas. Entretanto, mais de 50% delas passam o gene para seus filhos.
	Outro ponto destacado pelo autor, é que aproximadamente 30% dos casos, vem de novas mutações, e não de herança da mãe.
Para identificação de portadoras de mutações no gene DMD e para o cálculo de risco genético individual, a abordagem diagnóstica deve considerar as seguintes possibilidades:
A. O afetado é caso isolado e tem deleção no gene da distrofina.
B. Se a mãe (e/ou irmã do afetado) for portadora da deleção confirma-se que é heterozigota. Neste caso, há risco de 50% de ter filhos afetados e filhas portadoras. O diagnóstico pré-natal é possível por meio de análise de DNA extraído de biópsia de vilo coriônico ou líquido amniótico, ao redor de 10 semanas de gestação.
C. Se a mãe não tiver deleção detectada em sangue periférico, existe ainda um risco de mosaicismo gonadal que varia de acordo com o local da deleção. Se for no início do gene o risco para um feto masculino é de aproximadamente 15%; se for na região central do gene, o risco para um feto masculino é de 2%.
D. Se a irmã do afetado não tiver a deleção detectada em sangue periférico, o risco de ser portadora é desprezível.
E. O afetado é caso isolado e não tem deleção no gene DMD. Nesse caso compara-se o cromossomo X por por meio de análise comparativa de microssatélites ao longo do gene DMD do afetado com outros individuos da genealogia. As pessoas a serem analisadas e a estimativa de risco genético dependem da estrutura genealógica.
F. Existe história familiar compatível com herança ligada ao cromossomo X. Nesta situação a mãe dos afetados são provavelmente portadoras de mutação (risco para 50% de descendentes do sexo masculino) e as irmãs do acometido tem 50% de risco de serem portadoras (Sarlo, Silva & Medina-Acosta, 2009, p.08)
3. Fenótipo
	As distrofias musculares progressivas decorrem de lesão primária da fibra muscular. O tipo mais grave e mais comum é a distrofia muscular de Duchenne (DMD). Manifesta-se nos primeiros três a cinco anos de vida por andar desajeitado, equilíbrio precário, tendência à queda e dificuldade em correr e subir escadas. Já nessa época, as panturrilhas estão volumosas (pseudo-hipertrofia das panturrilhas), importante elemento de diagnóstico da doença, e que se deve, em parte, a edema e proliferação de tecido adiposo e conjuntivo. Posteriormente, instala-se hiperlordose lombar, resultante do comprometimento da musculatura dos glúteos e do tronco. 
Na DMD, o comprometimento muscular, que é rápido, progressivo e simétrico, inicia-se em membros inferiores e na cintura pélvica e atinge, em seguida, a cintura escapular e os membros superiores. Em fases intermediárias da doença, enquanto conseguem ainda deambular, os afetados, para se manterem em equilíbrio ao caminhar, aumen- tam sua base de sustentação e exageram os movimentos laterais da bacia, adotando a marcha anserina (ou de pato). Quando, mais tarde, os músculos de cintura pélvica, tórax e coluna vertebral são atingidos, os pacientes passam a apresentar o levantar miopático (manobra ou sinal de Gowers). Para se levantarem da posição de decúbito, executam uma série de manobras em que os membros superiores, ainda não comprometidos, desempenham parte ativa, tendendo a compensar a fraqueza dos membros inferiores. Em estágios mais avançados da doença, ocorre o achatamento do tórax e atrofia muscular das partes proximais dos membros superiores. Contrações musculares e retrações fibrotendinosas instalam-se progressiva e rapidamente, obrigando os afetados a andarem na ponta dos pés (equinismo). 
Por volta de 10 a 12 anos de idade, a doença já progrediu de tal modo que os indivíduos não podem mais andar, ficando no leito ou na cadeira de rodas. A morte sobrevém na segunda década, excepcionalmente na terceira, por comprometimento da musculatura respiratória, aliado às deformidades de coluna vertebral e de tórax, que reduzem a ventilação pulmonar, precipitando infecções bacterianas recorrentes, principalmente bron- copneumonias, causa imediata de óbito mais frequente em DMD. Descreve-se também, na criança, atraso do desenvolvimento motor. Metade dos afetados só consegue andar sem apoio após os 18 meses de idade. A musculatura cardíacafica comprometida no final da doença, mas essa complicação não é séria, dada a inatividade física dos pacientes. Apenas 10% deles morrem de insuficiência cardíaca. Alguns têm retardo mental (Otto, Migroni Netto & Otto, 2013).
Pode raramente se manifestar no período neonatal, que engloba a criança desde o nascimento até seus 28 dias, apresentando sinais de hipotonia e atraso no crescimento e desenvolvimento. 	Aproximadamente 95% dos portadores desta distrofia também apresentam problemas cardíacos como cardiomiopatia dilatada ou anormalidades eletrocardiográficas ou ambas (Borges-Osório & Robinson, 2013).
4. Diagnóstico e Prognóstico
	Para fins de aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal, é importante a detecção de heterozigotas, antes dos métodos moleculares essa detecção se baseava nas análises de genealogia combinada com a dosagem de creatinoquinase que é bem elevada em soro de meninos afetados. Atualmente a detecção é feita por análise direta da mutação por deleção, ou indireta por estudos da ligação utilizando marcadores intragênicos polimórficos por meio de técnicas específicas para esse fim (Borges-Osório & Robinson, 2013). O exame de DNA, em sangue periférico ou em células do epitélio bucal, é um subsídio importante para o diagnóstico definitivo, evitando na maioria dos casos, a realização de biópsia muscular ou eletromiografia, procedimentos que além de dolorosos, não auxiliam no diagnóstico diferencial entre as várias formas de distrofia muscular (Sarlo, Silva & Medina-Acosta, 2009).
	Para Zatz (2002) os exames invasivos não são necessários inicialmente. Com a suspeita de distrofia, deve se tomar mais cuidado com esse tipo de exame, pois se tornam mais dolorosos. Por isso, recomenda-se fazer raspagem da mucosa bucal para detectar, ou não, o gene da distrofina. Se não for possível através deste método, a biópsia deve ser feita, e assim, se a ausência de distrofina for detectada, o diagnóstico para DMD deve ser dado. Se a distrofina for baixa ou normal, há outros tipos de distrofias como a de Becker ou cinturas como possíveis diagnósticos.
	A capacidade vital do indivíduo portador de DMD começa a cair a partir dos 7 anos de idade, e aos 14 anos chega a atingir somente metade da capacidade normal, aos 21 anos somente 20% da capacidade total é atingida sendo que os diafragma é o último músculo afetado sendo inclusive a falha respiratória e infecção pulmonar a maior causa de morte de quem porta a distrofia de Duchenne (Caromano, 1999).
	Moreira e Araújo (2009) ressaltam a importância do diagnóstico precoce e o porque é dificilmente feito, sugere como um problema a falta de treinamento do médico para o reconhecimento precoce da DMD, a demora dos pais para levarem à criança ao médico, e até mesmo a demora do adulto para procurar ajuda, o diagnóstico precoce permite às famílias um planejamento de vida mais realístico e também aconselhamento genético.
5. Medidas de Intervenção
A distrofia muscular progressiva de Duchenne não possui cura atualmente conhecida. Entretanto há medidas de intervenção possíveis para melhorar a qualidade de vida dos pacientes que sofrem desta doença genética e ainda prolongando estas vidas. Para que isso aconteça é necessária uma constante avaliação do indivíduo.
Devido às dificuldades respiratórias, são necessárias limpezas nasais frequentes para que não haja anomalias na capacidade de trocas gasosas (Fonseca et al, 2012).
A hidroterapia foi identificada como método eficaz no auxílio da DMD, pois é reconhecido que este exercício físico, devido às propriedades da água também alonga os músculos além de aliviar dores e desconfortos devido a doença (Farchardo, de Carvalho, & Vitorino, 2004)
As órteses são aparelhos ortopédicos que que oferecem apoio, alinhamento, permitindo corrigir deformidades e ou melhorar sua função, em pacientes com DMD que sofrem da marcha afetada de forma negativa, anormalidade posturais como escoliose, as órteses acabam por amenizar o sofrimento, também a utilização de cadeira de rodas é uma opção quando a escoliose está em um grau muito avançado, adaptações escolares e domiciliares adequando o ambiente, ventilação mecânica para aumentar e regular a respiração (Carbonero, Zago & Campos, 2012).
6. Prevenção
	Não existe até agora uma terapia efetiva para bloquear ou reverter o processo da distrofia muscular, um terço dos casos são herança genética e o levantamento do mapeamento genético se torna uma maneira necessária para identificação da doença (Caromano, 1999). Apesar de este artigo ter 20 anos a informações ainda se faz atual e presente pois a distrofia sendo uma doença genética ainda não se descobriu uma forma de evitá-la ou paralisá-la mas sim há formas de identificação o que possibilita o descobrimento precoce e formas paliativas para ter melhor qualidade de vida (Figuras 2 e 3).
7. Considerações Finais
	A distrofia muscular de Duchenne ainda infelizmente não tem cura, o que se está ao alcance da medicina e dos pacientes são exames para aconselhamento genético e para quem já está manifestando sintomas da distrofia há opções de intervenções multiprofissionais para melhorar a qualidade de vida.
	Entre os multiprofissionais pode-se citar o psicólogo e sua importância não só para o paciente que é portador da DMD mas para a família e ou cuidadores e responsáveis que convivem com essa pessoa. A psicoterapia pode diminuir a carga emocional e proporcionar um melhor repertório de atitudes diárias que podem promover o bem estar do paciente e dos envolvidos. Também podem ser trabalhadas soluções para serem aplicadas no dia a dia que possam facilitar a rotina diária.
	O estudo desse tema proporcionou conhecimento para algo que a dupla envolvida no trabalho não conhecia, ampliou a visão de quão importante é a inclusão e principalmente a integração, as ações que precisam e devem ser feitas no dia a dia para que pessoas tanto com DMD como quaisquer outro tipo de necessidade especial e ou deficiência possam viver da forma mais digna possível.
	
	
Referências
Borges-Osório, M.R. & Robinson, W. M. (2013). Genética Humana. 3ª Edição. Porto Alegre: Artmed.
Carbonero, F.C., Zago, G.M., Campos, D. (2012). Tecnologia Assistiva na Distrofia Muscular de Duchenne: Aplicabilidade e Benefícios. Revista de Neurociências, 20(1), 109-116.
Caramano, F.A. (1999). Características do portador de distrofia muscular de duchenne (DMD). Arquivos de Ciências da Saúde Unipar, 3(3), 211-218.
Carakushansky, G. (2001). Doenças Genéticas em Pediatria. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan.
Fachardo, G. A., de Carvalho, S. C. P., & Vitorino, D. F. M. (2004). Tratamento hidroterápico na distrofia muscular de Duchenne. Revista Neurociências, 12(4), 217-221.
Fonseca, J. G., Machado, M. J. F, de Moraes, C. L., & Ferraz, S. (2012). Distrofia muscular de Duchenne: complicações respiratórias e seu tratamento. Revista de Ciências Médicas, 16(2), 109-120.
Miranda, M. C. M., & Stanich, P. (2007). Estado nutricional de portadores de distrofia muscular de duchenne: diagnóstico e intervenção. RBONE-Revista Brasileira de Obesidade, Nutrição e Emagrecimento, 1(3).
Moreira, A.S.S. & Araújo, A.P.Q.C. (2009). Não reconhecimento dos sintomas iniciais na atenção primária e a demora no diagnóstico da Distrofia Muscular de Duchenne. Revista Brasileira de Neurologia, 45(3), 39-43.
Nardes, F., Araújo, A. P., & Ribeiro, M. G. (2012). Mental retardation in Duchenne muscular dystrophy. Jornal de pediatria, 88(1), 6-16.
Otto, P.A., Migroni Netto, R.C., Otto, P.G. (2013). Genética Médica. São Paulo: Editora Roca Ltda.
Sarlo, L.G., Silva, A.F.A., Medina-Acosta, E. (2009). Diagnóstico molecular da distrofia muscular Duchenne. Revista Científica da FMC, 4(1), 01-08.
Schaefer, G.B., Thompson Jr., J.N. (2015). Genética Médica: Uma abordagem integrada. Porto Alegre: ArtMed.
Zatz, M. (2002). A biologia molecular contribuindo para a compreensão e a prevenção das doenças hereditárias. Ciência & Saúde Coletiva, 7, 85-99.
Anexos
Figura 1. Ilustração de um menino com DistrofiaMuscular Duchenne levantando do chão com a manobra Gowers. Fonte: (Borges-Osório e Robinson, 2013, p.165).
Figura 2. Identificação de deleções na distrofia muscular de Duchenne utilizando sondas do gene DMD. O DNA de meninos com DMD (pistas 1A a 4A) e seus irmãos normais (pistas 1B a 4B) foi digerido com a enzima Taq I e hibridado com uma sonda de cDNA que detecta sete éxons do gene nos indivíduos normais (i a vii). Os meninos afetados têm diversas deleções, e o pacien- te 4A apresenta um fragmento de tamanho anormal, além de outros éxons deletados. A primeira pista apresenta os marcadores de peso molecular conhecido, cujos pesos moleculares (em kb) são mostrados à esquerda da figura (Otto, Migroni Netto & Otto, 2013, p.41).
Figura 3. Diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne pela análise de éxons deletados por PCR múltiplo (multiplex). Foram sintetizados pares de primers para amplificar as nove regiões do gene da distrofina deletadas com maior frequência nos afetados (padrões normais mostrados na coluna C, à esquerda) (Otto, Migroni Netto & Otto, 2013, p.45).
Glossário
Alelos: genes que ocupam o mesmo lugar em cromossomos homólogos.
Creatinoquinase: enzima que desempenha importante papel na geração de energia para o metabolismo muscular. Está presente, predominantemente no tecido muscular, mas é também encontrada no tecido cerebral.
Distrofina: proteína de uma parte importante de um complexo proteico que liga o citoesqueleto de uma fibra muscular à matriz extracelular que envolve a membrana celular. Sua deficiência está diretamente ligada à DMD.
Eletromiografia: exame que estuda o funcionamento de nervos e músculos.
Heterozigotas: alelos para determinada característica são diferentes.
Hiperlordose: aumento excessivo de curvatura da coluna para dentro do corpo. A barriga fica proeminente para frente.
Pseudo-hipertrofia: Dilatação dos músculos e aumento do seu volume devido à infiltração de tecido gordura e fibras de tecido adiposo.