FISIOPATOLOGIA DA TUBERCULOSE

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FISIOPATOLOGIA DA TUBERCULOSE 
Microbiologia: 
• Maioria dos casos: Mycobacterium tuberculosis 
o É uma bactéria álcool-ácido resistente (BAAR) 
• Outras espécies do complexo M. tuberculosis: Mycobacterium bovium ou caprae 
• Bactérias atípicas (não pertencentes ao complexo M. tuberculosis): Mycobacterium do 
complexo avium (importante em pacientes imunodeprimidos por HIV), bactérias 
relacionadas a cirurgias plásticas/ trocater de lipoaspiração/ prótese 
OBS.: Tuberculose pode infectar desde o olho até ossos e urina, mas o local mais frequente é 
no pulmão 
 
Infecção pela tuberculose: 
Tuberculose ou TB se dissemina através do ar de uma pessoa para outra.Quando uma pessoa 
que tem infecção pulmonar ativa por TB tosse, as micobactérias se disseminam para o ar por 
meio de gotículas de aerossóis e ficam suspensas no ar por várias horas, tornando possível que 
outra pessoa aspire a bactéria. Os aerossóis contendo micobactérias entram nos alvéolos/ saco 
alveolar, a bactéria começa a se multiplicar, o sistema imune é ativado e os macrófagos 
pulmonares começam a fagocitar as micobactérias para evitar que elas se espalhem → forma-
se o granuloma. A função do granuloma é evotar que a micobactéria se espalhe e essa 
estrutura pode se manter por semanas, anos, etc. 
A progressão para doença ativa ocorre quando o granuloma se rompe. Quando a barreira do 
granuloma se rompe, a micobactéria é liberada, podendo se disseminar, atingir o pulmão e 
causar a TB pulmonar. Em alguns, pode haver disseminação hematogênica, acometendo 
outros órgãos (TB miliar/ disseminada). 
 
OBS.: Vídeo para entender como ocorre a infecção 
https://www.youtube.com/watch?v=q9GDRozsIBM 
 
OBS.: Baciloscopia varia de 0 a 4+. Indivíduos bacilíferos são aqueles em processo de infecção 
ativa que eliminam bacilos na expectoração, são a principal fonte de infecção. 
 
CICLO DE TRANSMISSÃO DO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS 
1. Aerossolização – indivíduo tem que ter TB em atividade para transmitir. 
a. Exposiçaõ ao M. tuberculosis depende de: 
- número de casos de infecção naquela região 
- contato com casos infecciosos 
- extensão da infecção: acometimento do pulmão inteiro, apenas um lobo, etc. 
- duração da infecciosidade: quanto mais tempo sendo bacilífero, maior o risco 
de transmissibilidade 
- fatores ambientais: ventilação, umidade, luz ultravioleta → reduzem carga de 
aerossois no ambiente 
2. Aspiração de aerossóis 
3. Dependendo da força da infecção, pode haver uma infecção primária ou reinfecção 
(quem já teve TB, pode pegar outras vezes ou reativar uma TB que estava latente) 
4. Reinfecção → TB ativa ou latente 
a. Latente: aspirei os aerossóis, formou o granuloma, TB não está ativa. 
i. Pode haver tratamento para evitar a ativação ou resolução 
espontânea. 
5. Indivíduos que nunca estiveram infectados ou que já tenham sido previamente 
infectados podem ter TST/PPD ou IGRA positivo 
6. Quem entrou em contato com M. tuberculosis pode ter uma infecção estabelecida ou 
eliminar precocemente (antes que a resposta sistema imune adaptativa se estebeleça) 
 
Teste para verificar contato com TB 
• TST ou PPD – intradermoreação com neufilisado de proteínanas de Mycobacterium 
bovis na pele do paciente e espera-se 72 hrs para ver se houve reação celular 
(formação de pápula). Verifica-se o diâmetro da pápula para ver se há infecção latente 
ou não: se acima de 10 mm (pacientes imunocompetentes) ou acima de 5 mm 
(pacientes HIV), significa que já teve contato com a TB e é indicado o tratamento. 
https://www.youtube.com/watch?v=q9GDRozsIBM
 Se der 5 mm de diamêtro em um ano e no ano seguinte 10 mm significa que houve 
um viragem (se não tinha antes, agora você tem TB). 
• IGRA (Interferon Gamma Release Assay) – reação laboratorial de linfócitos no sangue. 
Coleta-se o sangue do paciente para ver se os linfócitos reagem contra o antígeno. Se 
der negativo, nunca teve TB, e se der positivo, os linfócitos já conhecem. Teste não 
disponível na rede pública. 
 
 
Processo dinâmico da tuberculose 
• A progressão/ regressão da TB depende do status imunológico do indivíduo e de 
fatores como: desnutrição, imunodepressão, transplantados, infecção prévia por TB. 
• Processos: 
1. Eliminação de infecção: eliminação pela resposta imune inata (antes de fazer 
resposta celular – todos os exames de células são negativos) ou eliminação através 
da resposta imune adquirida/ celular (IGRA e PPD são reagentes, mas não tem 
complexo de Ghon/ granuloma à radiografia) 
2. Formação de granuloma: 
o Infecção latente: PPD/ IGRA reagente e resposta celular/ humoral, terapia 
preventiva é indicada (rifampicina – 4 meses ou isoniazida – 6 meses) 
o Infecção subclínica: poucos bacilos disseminando para o pulmão e podem 
aerossolizar, ponto chave para começar a tratar, dificilmente pega o 
paciente nessa fase (normalmente já encontramos tossindo), não acomete 
outros órgãos. PPD/ IGRA positivo, cultura do escarro pode estar positivo 
ou não. Esfregaço da expectação (pesquisa de BAAR) é geralmente 
negativo (baixa quantidade de bacilos). 
o Infecção ativa: PPD/Igra são usualmente positivos 
 
 
 
OBS.: PPD positivo confirma e negativo não afasta a hipótese de TB → deve-se avaliar o status 
imunológico do paciente 
▪ Disseminação broncogênica (árvore em brotamento na tomografia, 
micobactéria se replicando no final do brônquio, aspecto de algodão) 
→ paciente pode escarrar/ aerossolizar 
▪ Imunodeprimidos graves (HIV e transplantados), não fazem resposta 
imune celular, PPD pode estar negativo mesmo com a doença em 
atividade 
▪ Disseminação hematogênica/ tuberculose miliar – tomografia aparece 
aspecto de areia, várias bolinhas, paciente pode ter escarro negativo 
(a infecção está longe dos brônquios). 
 
 
Tuberculose latente: 
• Algumas pessoas são naturalmente resistentes à tuberculose 
o Mesmo entre contactantes íntimos de pacientes com TB pulmonar, cerca de 
50% dos indivíduos expostos tem PPD negativo 
▪ Predisposição genética – pode haver presença de modificação dos 
receptores, a TB não consegue se encaixar e ser reconhecida, e se for 
reconhecida, há imunoglobulinas da imunidade primária suficientes 
para conseguir eliminar. 
o Alguns indivíduos não chegam nem a estabelecer a 1ª infecção 
• Passo a passo: 
a. Inalação de M. tuberculosis 
b. Translocação para o trato respiratório – SEMPRE há passagem pelo pulmão 
c. Macrófagos alveolares são as principais células infectadas 
d. Internalização de M. tuberculosis por fagocitose mediada por receptor 
i. Se não tiver receptor, não há reconhecimento 
ii. Alguns indivíduos apresentam a proteína D do surfactante 
(microambiente alveolar) → pode prevenir a fagocitose, ou seja, 
não há formação de granuloma e não há instalação da infecção. 
e. Bloqueia a fusão do fagossomo com o lisossomo, assegurando sua 
sobrevivência → TB persiste ao impedir a sequência da fagocitose que visa 
promover a morte intracelular do parasito 
f. Ruptura da membrana do fagossomo, causando liberação de produtos 
micobacterianos, incluindo DNA no citosol (por isso podem ser feitos 
testes de biologia molecular, reação em cadeia de polimerase – PCR) 
 
 
 
 
 
• Dentro do ambiente alveolar, o macrófoago alveolar fagocita a micobactéria (outras 
células que fagocitam: monócitos, células dendríticas) → migração pro linfonodo para 
iniciar o processo de infecção → ao migrar para o linfonodo, as células carregam a 
micobactéria → micobactéria pode ir parar no gânglio, ovário, ossos, etc. Quando sai 
do pulmão e cai no sangue, o 2ª local mais acometido pela TB é o gânglio. 
• A micobactéria pode ser fagocitado no alveola ou pode invadir diretamente o 
parênquima pulmonar. Quando invade o parênquima, ela é fagocitada pelos 
macrófagos, que são “obrigados” a carregar a micobactéria. O macrófago presente no 
alvéolo pode atingir o parênquima po diapese. Vários macrófagos juntos se unem para 
formar ogranuloma (emaranhado de células infectadas pela TB e monócitos ao redor 
dando a forma redonda do granuloma). 
• Vantagens da liberação de produtos bacterianos no citosol (após o rompimento da 
barreira do fagossomo pela TB): 
o Indução de resposta IFN tipo 1 → facilita o de crescimento de patógenos 
intracelulares 
o IFN atua como mais uma ferramenta de sobrevivência da micobactéria 
 
 
Granuloma 
• Centro necrótico – necrose caseosa → praticamente patognomônica de TB 
o Outra as infecções que podem gerar necrose parecida com caseosa 
linfoma difuso B pode mimetizar TB 
 
 
 
 
 
Tuberculose latente – granuloma: 
• Agregação de células epitelioides – macrófagos que sofreram transformação 
especializada para adquirir membranas celulares interdigitadas que se ligam às células 
adjacentes 
o São macrófagos especializados para fazer a contenção das micobactérias 
• Centro: fatores pró inflamatórios 
o Sistema imune tenta matar a micobactéria → há muita inflamação 
• Região do entorno do granuloma: fatores antiinflamatórios 
o Se inflama, rompe o granuloma e dissemina a micobactéria e faz doença ativa 
→ por isso há fatores antiinflamatórios na periferia 
o Fatores antiinflamatórios fazem com que quase não haja lesão no tecido → 
paciente quase não tem sintomas (só tem sintomas quando o granuloma se 
rompe e aumenta o fluxo celular de defesa → lesão do parênquima) 
• Há pouca lesão tissular 
• As células gigantes multinucleadas ou células de corpo estranho – muito características 
da TB 
o Se a imune celular for forte – granuloma bem formado, necrose caseosa 
central e células gigantes/ se a imunidade celular não for tão forte – 
granuloma pode ser malformado 
• Granuloma para o hospedeiro e bactéria: 
o Hospedeiro: “prisão” bacteriana com o potencial de “isolar” a infecção do 
resto do corpo 
o Bactéria: coleção crescente de células fagocíticas para infectar e se replicar 
dentro delas 
Vários tipos de 
células são 
recrutadas 
2 funções: 
- para a bactéria: 
vai servir para ela 
se replicar 
- para o 
organismo: 
mantém a 
infecção contida 
 
• M. tuberculosis infecta um macrófago e esse macrófago pode morrer. A 
micobactéria para outro macrófago e vão chamando outras células até formar 
umas cadeia de células epitelioides interdigitadas, o que facilita a sua 
sobrevivência e promove a contenção da infecção. 
• Células do granuloma podem morrer de 2 formas: 
o Apoptose – tentativa de inibir a replicação de micobactéria intracelular 
(incomum na TB) 
o Necrose – facilita a replicação extracelular de TB. Na necrose caseosa, se o 
paciente não recebeu nenhum tratamento, a chance de achar bacilo dentro do 
granuloma é grande. 
 
Tuberculose latente – imunologia 
• Quando a infecção primária é estabelecida e ocorre a formação do granuloma, as 
células dendríticas ou monócitos inflamados, transportam o M. tuberculosis aos 
linfonodos, levando à disseminação linfática e hematogênica → doença extrapulmonar 
ou disseminada (pode haver também um infecção localizada no ovário, por exemplo) 
• M. tuberculosis retarda ativamente a iniciação de células T, bem como o tráfego de 
células T no pulmão → quando há infecção primária estabelecida, pode haver 
disseminação e gerar uma infecção a distância sem ter apresentação pulmonar pelo 
retardo de células T, fazendo um chamariz imunológico no pulmão (pode haver só TB 
pleural, sem ter TB parenquimatosa, por exemplo → paciente não é bacilífero nesse 
caso, pois a infecção não está próxima do brônquios, não houve disseminação 
broncogênica) 
• HIV (sem TARV ou com CD4 < 200) reduz o número de células TCD4 → fator de risco 
para a progressão da TB, pois diminui a quantidade de células ao redor do granuloma 
• Há outros mecanismos imunológicos independentes de células T envolvidos na 
progressão da TB 
 
Progressão para TB ativa 
• Risco e vias crucias para o controle da infecção 
o HIV 
o Presença de TNF neutralizando anticorpos e dificultando a progressão da 
doença – pacientes em tratamento com drogas anti TNF precisam de 
investigação de TB latente prévia ao tratamento (se usar anti TNF com TB 
latente presente pode ser que a infecção dissemine e leve o paciente ao óbito) 
o Erros inatos da imunidade 
• Set point ideal de TNF para controle da infecção por M. tuberculosis 
o Ativação excessiva de TNF: piora a imunopatologia, doença fica muito ativada 
e a infecção local pode ser extremamente grave 
o Ativação insuficiente: leva à ausência de contenção imune, provavelmente por 
reduzir a capacidade microbicida dos macrófagos infectados → aumenta o 
número de bactérias 
 
*OBS: Imagem de Rx – caverna no pulmão → tem que fazer investigação para TB. 
 
Próximo ao granuloma, tem o sistema linfomononuclear e os linfodos. Quando o granuloma 
está bem formado, a doença está contida. Se houver desorganização do granuloma 
(administração de anti TNF, idade avançada, gravidez, uso de corticoide em dose 
imunossupressora, diabetes descompensada, etc), o granuloma se rompe e a doença se 
dissemina por todo o corpo. 
 
Mecanismo de Resistência do M. tuberculosis às Drogas: 
• 1ª resistência foi descrita em 1948 
• Mutações genéticas 
o Modificação do alvo – centro de ligação da rifampicina na TB que impede a 
replicação de mycobacterium 
▪ RNA polimerase mutante impede a atuação da rifampicina → há 
modificação do alvo da droga 
o Defeito enzimático para conversão da pró droga (isoniazida) em droga ativa 
▪ Catalase mutante falha em ativar a isoniazida 
 
Teste de biologia molecular na TB 
• PCR (reação em cadeia de polimerase) em tempo real - método GeneXpert MTB/RIF, 
que detecta a presença do material genético do complexo Mycobacterium 
tuberculosis e a resistência à rifampicina em uma única reação. Exame de alta 
tecnologia, disposto em todas as Unidades Básicas de Saúde. 
• É capaz de identificar a modificação do RNA polimerase que gera a resistência à 
rifampicina (droga mais importante no tratamento da TB). É feito para todos os 
pacientes com hipótese de TB. 
• Coloca-se um solução que promove a liquefação no escarro do paciente → com a 
pipeta, pega 2 Ml da solução e coloca dentro da caixinha que é inserida no aparelho do 
MTB-RIF, que filtra, lava, faz lise ultrassônica para o separar DNA das células, adiciona 
sondas de PCR para ver se há reconhecimento do DNA de TB presente, ocorre 
amplificação do DNA 
• PCR – RNA polimerase divide o DNA e o amplifica para facilitar a leitura do exame