A cicatrização de lesões

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A cicatrização de lesões (ou feridas) é uma expressão clara de uma intrincada e rigorosamente organizada sequência de
respostas bioquímicas e celulares direcionadas a restaurar a integridade do tecido e a sua capacidade funcional após a lesão.
Embora a cicatrização ocorra na maioria dos casos sem intercorrências, uma variedade de fatores intrínsecos e extrínsecos
pode impedila
ou facilitála.
Um melhor entendimento desse processo em diversos níveis – bioquímico, fisiológico, celular e
molecular – permite ao cirurgião adotar procedimentos clínicos voltados para a otimização do mecanismo de cicatrização, bem
como, e com a mesma importância, avaliar crítica e precisamente a utilização de uma série de métodos biológicos que
procuram assistir a cicatrização ao modularem de maneira favorável o microambiente da ferida.
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A restauração da integridade tecidual, se iniciada por trauma ou cirurgia, é uma resposta de defesa filogeneticamente primitiva,
porém essencial. Organismos lesados sobrevivem somente se forem capazes de se regenerar de modo rápido e eficaz. A
resposta de cicatrização depende primariamente do tipo de tecido envolvido e da natureza do tecido lesado. A regeneração
ocorrerá quando a restituição acontecer por meio de tecido sem distinção estrutural e funcional do tecido de origem.
Entretanto, quando a integridade tecidual for restabelecida inicialmente por meio da formação de tecido fibrótico, haverá o
processo de reparo. Reparo por cicatrização é a versão do corpo para os pontos de solda, e o tecido de substituição é grosseiro
e tem menor quantidade de células quando comparado ao tecido de origem. Com exceção do tecido ósseo e do fígado, a ruptura
do tecido resulta em reparo em vez de regeneração.
No nível celular, o padrão e a qualidade do tecido fibrótico dependem de quanto as células constituintes são lábeis, estáveis
ou permanentes. Células lábeis, que incluem os queratinócitos da epiderme e as células epiteliais da mucosa oral, dividemse
durante todo o seu ciclo de vida. Células estáveis, como os fibroblastos, exibem baixa velocidade de duplicação, mas podem
sofrer rápida proliferação em resposta à lesão (p. ex., a lesão óssea estimula as células mesenquimais pluripotenciais a se
diferenciarem rapidamente em osteoblastos e osteoclastos). Já as células permanentes, como os nervos especializados e as
células do músculo cardíaco, não se dividem durante a vida pósnatal.
A expectativa do cirurgião para uma “cicatrização
normal” deve ser realista e baseada nas capacidades inerentes do tecido lesado. Enquanto a cicatriz fibrosa é considerada
normal como cicatrização de lesões na pele, o mesmo tipo de cicatriz é visto como regular em relação à cicatrização óssea.
Em nível macroscópico, a qualidade da resposta de cicatrização é influenciada pela natureza da ruptura do tecido e pelas
condições para o fechamento da lesão. Quando uma laceração asséptica ou uma incisão cirúrgica é fechada inicialmente com
suturas ou outros métodos e a cicatrização acontece sem deiscência e com mínima formação de cicatriz, tratase
da
cicatrização por primeira intenção. Se as condições forem um pouco menos favoráveis, a cicatrização da lesão é mais
complicada, por meio do preenchimento lento do defeito tecidual com tecido de granulação e conjuntivo, o processo é chamado
cicatrização por segunda intenção, comumente associado a lesão avulsiva, infecção local ou fechamento inadequado da lesão.
No caso de lesões mais complexas, o cirurgião pode tentar promover a cicatrização por terceira intenção, por meio de um
procedimento dividido que combina a cicatrização secundária com fechamento primário tardio. A lesão avulsiva ou
contaminada é curetada e reservada para a formação do tecido de granulação e cicatrização por segunda intenção durante 5 a 7
dias. Uma vez formado um adequado tecido de granulação e o risco de infecção fica aparentemente mínimo, a lesão é suturada
para que haja a cicatrização por primeira intenção.
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Qualquer forma de lesão desencadeia uma complexa série de processos estritamente organizados e concomitantes de modo
temporário com o objetivo de restaurar a integridade do tecido envolvido. Os processos reparadores são mais comumente
demonstrados na pele1; contudo, padrões de eventos bioquímicos e celulares ocorrem em praticamente todos os outros
tecidos.2 Para facilitar tal descrição, a sequência de cicatrização, caracterizada pela coagulação, inflamação, reepitelização,
tecido de granulação e remodelação da matriz e do tecido, é em geral dividida em três fases distintas simultâneas: inflamatória,
proliferativa e remodelação.3,4
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Ocorre antes da resposta reparadora do organismo e dura, em geral, de 3 a 5 dias. A vasoconstrição é a resposta tecidual
espontânea para estancar a hemorragia. Trauma tecidual e hemorragia local ativam o fator XII (fator de Hageman), que inicia
vários efeitos da cascata do processo de cicatrização, como o complemento, o plasminogênio, as cininas e os sistemas
coagulantes. Plaquetas circulantes (trombócitos) agregamse
rapidamente no local da lesão aderindo tanto umas às outras
quanto ao colágeno exposto da região subendotelial dos vasos sanguíneos para formar uma agregação plaquetária primária
organizada no interior de uma matriz fibrosa. O coágulo garante a hemostasia e dá início à matriz provisória por meio da qual
as células podem migram durante o processo de reparo. Adicionalmente, o coágulo serve como um reservatório de citocinas e
fatores de crescimento liberados como plaquetas ativadas degranuladas. Uma mistura de proteínas secretadas, o que inclui
interleucina, fatores modificadores de crescimento β (TGFβ),
fatores de crescimento derivados das plaquetas (PDGF) e fator
de crescimento endotelial vascular (VEGF), mantém a lesão e regula o processo de cicatrização subsequente.1
Com a hemostasia controlada, a vasoconstrição reativa é substituída por um período mais persistente de vasodilatação
mediado por histamina, prostaglandinas, cininas e leucotrienos. O aumento da permeabilidade vascular permite que o plasma
sanguíneo e outros mediadores celulares de cicatrização atravessem as paredes dos vasos por meio de diapedese e ocupem o
espaço extravascular. Manifestações clínicas correspondentes incluem edema, vermelhidão, calor e dor. As citocinas liberadas
na lesão produzem sinais quimiotáticos que recrutam de modo sequencial os neutrófilos e monócitos para o local da ferida. Os
neutrófilos normalmente começam a migrar para o local da lesão minutos após a lesão ter ocorrido e se estabelecem de
maneira rápida como as células predominantes. Ao migrarem pela rede fornecida pelo coágulo enriquecido por fibras, os
leucócitos com curto período de vida inundam o local com proteases e citocinas para ajudar a eliminar bactérias da lesão,
tecido sem vitalidade e componentes degradados da matriz. A atividade de neutrófilos é acentuada por anticorpos (opsonina) ao
se infiltrarem na lesão a partir dos vasos alterados. A menos que a lesão esteja extremamente infectada, a infiltração de
neutrófilos cessará em poucos dias. No entanto, as citocinas proinflamatórias liberadas pelos neutrófilos, o que inclui o fator
de necrose tumoralα
(TNFα)
e as interleucinas (IL1a,
IL1b),
continuam a estimular a resposta inflamatória por longos
períodos.5
A deposição de monócitos no local da lesão começa a aumentar no momento em que a quantidade de neutrófilos diminui.
Monócitos ativados, agora chamados de macrófagos, dão continuidade à limpeza por microdebridação iniciada pelos
neutrófilos. Estes secretam colagenases e elastases para remover o tecido lesado e realizar a fagocitose de bactérias e restos
celulares. Além da função de caça, os macrófagos servem como fonte primária de mediadores de cicatrização. Uma vez
ativados, os macrófagos liberam uma bateria de fatores de crescimento e citocinas (TGFα,
TGFβ1,
PDGF, fator de
crescimento semelhante à insulina (IGF)I
e II,
TNFα
e IL1)
no local da lesão, amplificando ainda mais e perpetuandoo
tempo de duração da ação dos mediadores liberados previamente pelas plaquetas degranuladas e pelos neutrófilos.6
Macrófagos influenciam todas as fases do início do processo de cicatrização da lesão ao regularem a remodelação do tecido
local por meio de enzimas proteolíticas (i. e., metaloproteases e colagenases da matriz), o que induz à formação de uma nova
matriz extracelular, e modularem angiogênese e fibroplastia por meio da produção local de citocinas, como trombospondina1
e IL1b.
A importância da função dos macrófagos no início da cicatrização da lesão é confirmada pelas consistentes
demonstrações de que lesões de animais desprovidos de macrófagos exibiram reduzida fibroplastia e reparos defeituosos.
Ainda que o número e a atividade dos macrófagos diminuam até o 5o dia após o trauma, estes continuam a modular os
processos de cicatrização da lesão até que o reparo esteja completo.
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As citocinas e os fatores de crescimento secretados durante a fase inflamatória estimulam as fases de proliferação posteriores.7
Com início aproximado no 3º dia após o trauma e duração de 3 semanas, a fase de proliferação é caracterizada pela formação
de tecido granular rosa (tecido de granulação) com células inflamatórias, fibroblastos e vasculatura em desenvolvimento em
uma matriz frouxa. Um primeiro passo essencial é o estabelecimento de uma microcirculação local para o suprimento de
oxigênio e nutrientes necessários para prover as requisições metabólicas elevadas do tecido em regeneração. A criação de
novos vasos capilares sanguíneos (angiogênese) a partir da vasculatura rompida é orientada pela hipoxia da lesão, bem como
pelos fatores de crescimento nativos, particularmente VEGF, fator de crescimento fibroblástico 2 (FGF2)
e TNFβ
(ver
Figura 1.1). Ao mesmo tempo, fibroblastos formadores de matriz migram para a lesão em resposta às citocinas e aos fatores
de crescimento liberados pelas células inflamatórias e pelo tecido lesado. Os fibroblastos começam a sintetizar uma nova
matriz extracelular (EMC, do inglês new extracelular matrix) e colágenos imaturos (tipo III). O arcabouço das fibras
colágenas serve para dar suporte aos novos vasos sanguíneos formados para o suprimento sanguíneo da lesão. Fibroblastos
estimulados, que também secretam uma variedade de fatores de crescimento, produzem, desse modo, feedback e mantêm o
processo de reparação. A deposição de colágeno aumenta rapidamente a resistência à tração da lesão e reduz a importância da
função da sutura em manter as bordas da lesão unidas. Com adequado colágeno e ECM gerados, a síntese de matriz é
dissipada, evidenciando o ajuste extremamente preciso do processo de cicatrização do ponto de vista espacial e temporal.
Na superfície da lesão dermal, um novo epitélio é formado para selar a superfície exposta da lesão. Células epidermais
originadas nas margens da lesão proliferam rapidamente e começam a formar uma nova superfície acima da membrana de
base. O processo de reepitelização ocorre de modo mais rápido em lesões de mucosa oral do que naquelas na pele. Em uma
lesão em mucosa, as células epiteliais migram diretamente para a superfície molhada exposta do coágulo fibrinoso em vez de
abaixo do exsudato seco (crosta) da derme. Uma vez que as bordas do epitélio se encontram, a inibição de contato cessa a
proliferação lateral adicional. A reepitelização é facilitada pelo tecido conjuntivo contrátil subjacente, o qual se contrai em
tamanho para puxar as margens da lesão em direção uma à outra. A contração da lesão é orientada por uma proporção de
fibroblastos que se transformam em miofibroblastos e provocam uma intensa força contrátil. A extensão da contração da lesão
depende da profundidade da lesão e de sua localização. Em algumas ocasiões, as forças da contração da lesão são capazes de
deformar estruturas ósseas.
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A fase proliferativa é progressivamente substituída por um extenso período de remodelação progressiva e fortalecimento do
tecido cicatricial imaturo. A fase de remodelação/maturação pode durar diversos anos e envolve um minucioso e organizado
equilíbrio entre degradação e formação de matriz. Logo que a demanda metabólica da lesão em processo de cicatrização
diminui, a alta rede de capilares começa a regredir. Sob a direção geral de citocinas e fatores de crescimento, a matriz de
colágeno é continuamente degradada, ressintetizada, reorganizada e estabilizada por meio de ligação cruzada molecular. Os
fibroblastos começam a desaparecer e o colágeno tipo III depositado durante a fase de granulação é substituído de maneira
gradual por um colágeno mais resistente do tipo I. De modo correspondente, a resistência à tração do tecido fibrótico aumenta
e, no final, atinge cerca de 80% da resistência original. Homeostasia do colágeno da cicatriz e ECM são reguladas em grande
extensão por proteases serinas e metaloproteinases matriciais (MMP) sob o controle de citocinas reguladoras. Inibidores de
tecido das MMP dispõem de um contrabalanço natural para elas e provêm firme controle da atividade proteolítica no interior
da cicatriz. Alguma falha nesse organizado equilíbrio pode levar ao excesso ou à inadequada degradação da matriz, o que
resulta em uma cicatriz exuberante ou deiscência da lesão.
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A agressão às terminações nervosas da região orofacial pode variar desde a simples contusão até a ruptura completa do nervo.
A resposta de cicatrização depende da gravidade e da extensão da lesão.810
A neuropraxia representa a mais suave forma de
lesão do nervo e é uma interrupção passageira da condução nervosa sem perda da continuidade axonial. A continuidade da
bainha epineural e dos axônios é mantida e alterações morfológicas são mínimas. O restabelecimento do déficit funcional é
espontâneo e, em geral, completo dentro de 3 a 4 semanas. Se houver uma ruptura física de um ou mais axônios sem lesão do
tecido estromal, a lesão é descrita como axonotmesis. Apesar dos axônios rompidos, as células de Schwann de revestimento e
os elementos do tecido conjuntivo permanecem intactos. A natureza e a extensão do déficit sensorial ou motor resultante estão
relacionadas com o número e o tipo dos axônios lesados. Alterações morfológicas são manifestadas como degeneração do
axoplasma e das estruturas associadas distalmente ao local da lesão e parcialmente proximal à lesão. O restabelecimento do
déficit funcional depende do grau do dano.
O completo rompimento do tronco nervoso é denominado neurotmese e a reconstituição espontânea para esse tipo de lesão
é rara. Histologicamente, alterações de degeneração são evidentes em todos os axônios ao redor da região da lesão.11 Logo
após a agressão do nervo, as células de Schwann começam a sofrer uma série de alterações celulares chamadas degeneração
valeriana. A degeneração é evidente em todos os axônios do segmento nervoso distal e em poucos nodos do segmento
proximal. Dentro de 78 h, os axônios agredidos começam a se fragmentar e são fagocitados por células de Schwann adjacentes
e macrófagos que migram até a região da lesão. Como os resíduos axoniais são eliminados, as células de Schwann iniciam a
tentativa de conectar a ramificação proximal com a ramificação nervosa distal. Células de Schwann sobreviventes proliferam
para formar uma banda (banda de Büngner) que aceitará o ramo axônico regenerativo. As células proliferativas de Schwann
também promovem a regeneração do nervo ao secretarem numerosos fatores neutrofílicos que coordenam o reparo celular,
bem como as moléculas de adesão celular que orientam o crescimento axônico. Na ausência de realinhamento ou aproximação
cirúrgica das ramificações nervosas, células proliferativas de Schwann e ramos axônicos em desenvolvimento podem se
alinhar em um coágulo fibrinoso aleatoriamente organizado para formar uma massa desorganizada conhecida como neuroma.
A velocidade e a extensão da regeneração nervosa dependem de diversos fatores, que incluem o tipo de lesão, a idade e a
condição da capacidade de nutrição do tecidoe dos nervos envolvidos. Embora a velocidade de regeneração dos nervos
periféricos varie de modo considerável, ela é geralmente considerada de 1 mm/dia. A fase de regeneração dura até 3 meses e
termina no contato com o órgão de destino por um fino axônio mielinizado. Na fase final de maturação, o diâmetro e a
capacidade funcional da fibra nervosa em regeneração aumentam.
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O processo de cicatrização óssea após a fratura tem muitas características similares às da cicatrização da pele, exceto pelo fato
de que a primeira também envolve a calcificação da matriz tecidual conjuntiva. O osso é um tecido biologicamente
privilegiado, pois a cicatrização ocorre mais por regeneração do que por reparo. Na ausência de intervenção, o osso fraturado é
capaz de se recompor por si só de maneira espontânea pela formação e pela diferenciação tecidual sequencial, um processo
também conhecido como cicatrização indireta. Como ocorre na pele, o trombo interfragmentar formado rapidamente após o
trauma estanca a hemorragia provocada pela ruptura dos vasos nos canais harvesianos, na medula e no periósteo. O material
necrótico na região da fratura estimula uma resposta inflamatória aguda imediata e intensa a qual atrai os leucócitos
polimorfonucleares e, de modo subsequente, macrófagos para a área fraturada. O hematoma de organização serve como
suporte de fibrina sobre o qual as células reparadoras podem migrar e exercer sua função. Células inflamatórias invasivas e,
sequencialmente, células mesenquimais pluripotenciais começam a produzir de maneira rápida um calo de fratura macio que
preenche os espaços interfragmentares. Composto de tecido fibroso, cartilagem e osso fibroso imaturo jovem, o calo macio
atua como um estabilizador biológico que liga os segmentos ósseos fraturados e reduz o movimento interfragmentar. Uma
progressão organizada da diferenciação e maturação tecidual leva à consolidação da fratura e à restauração da continuidade
óssea.
Mais comumente, o cirurgião escolhe facilitar uma cicatrização óssea abreviada sem calo, conhecida pelo termo
cicatrização direta (Figura 1.1). Os segmentos ósseos deslocados são manipulados por meio de cirurgia em um alinhamento
aceitável e estabilizados de modo rígido pelo uso de dispositivos de fixação interna. A redução anatômica resultante é, em
geral, uma combinação de espaços interfragmentários pequenos separados por áreas de contato, dando início ao
desenvolvimento de células mesenquimais e dos vasos sanguíneos, logo em seguida. Os osteoblastos ativados começam a
depositar osteoide nas superfícies
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A hemorragia por um vaso seccionado ou emissão difusa a partir das superfícies expostas da lesão interferem na visão do
cirurgião sobre as estruturas subjacentes. A obtenção da completa hemostasia antes do fechamento da lesão ajuda a prevenir a
formação de um hematoma pósoperatório.
O acúmulo de sangue ou soro na região da lesão fornece um meio ideal para o
crescimento de microrganismos que causam infecção. Adicionalmente, hematomas podem resultar em necrose dos retalhos.
Entretanto, técnicas hemostáticas não devem ser utilizadas de forma muito agressiva durante a cirurgia, pois o dano tecidual
resultante pode prolongar o tempo de cicatrização. Durante o período pósoperatório,
o cirurgião pode inserir um dreno ou
aplicar uma pressão para ajudar a eliminar o espaço morto da lesão.
Tecido desvitalizado e corpos estranhos em uma lesão em processo de cicatrização atuam como um ambiente ideal para as
bactérias e as protegem contra as defesas do organismo.23 Tem sido demonstrado que as células mortas e restos celulares do
tecido necrótico reduzem as defesas imunológicas do hospedeiro e favorecem a infecção ativa. Um conteúdo necrótico que
tenha persistido na lesão pode prolongar a resposta inflamatória, obstruir mecanicamente o processo de cicatrização da lesão e
impedir a reepitelização. Sujeira e detritos localizados na lesão traumática não apenas colocam em risco o processo de
cicatrização, como podem resultar em uma deformidade ou “tatuagem”. Por meio da remoção de tecido desvitalizado e morto,
bem como da remoção de qualquer material estranho da lesão, a remoção de resíduos ajuda a eliminar micróbios, toxinas e
outras substâncias que inibem o processo de cicatrização. O cirurgião não deveria se esquecer de que enxertos protéticos e
implantes, apesar das melhoras na biocompatibilidade, podem levar a diversos graus de reação de corpo estranho e prejudicar o
processo de cicatrização.
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