Anti-histamínicos

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Anti-histamínicos 
Histamina 
Sintetizada a partir do aminoácido histidina e 
é liberada por mastócitos, eosinófilos, 
basófilos, plaquetas, células histaminocitos 
(trato digestório) e neurônios histaminérgicos 
(cérebro). 
É armazenada em grânulos, e liberada em 
resposta a estímulos inflamatórios e 
alérgicos, sua degranulação envolve o 
aumento de cálcio intracelular. 
Degranulação: 
↪Exemplo: mastócitos 
• Ativação: célula é ativada pelos 
componentes do sistema complemento 
ou por alérgeno ligado a uma 
imunoglobulina que está ligada a um 
receptor do mastócito. 
• Ao ser ativado, o mastócito libera 
mediadores inflamatórios e alérgicos pré-
formados, como a histamina e o TNF 
(liberados logo depois da degranulação). 
Os quais irão induzir a síntese e 
liberação de outros mediadores 
inflamatórios, isso podendo ocorrer logo 
depois a degranulação ou pode levar 
horas para liberação. 
• Liberação: histamina, PAF, 
prostaglandinas, leucotrienos, TNF, 
interleucinas 
↪Fármacos como a morfina, estimulam a 
secreção de histamina pelos mastócitos 
↪Fármacos como agonistas B2-
adrenérgicos diminuem a secreção de 
histamina pelos mastócitos. Eles também 
têm efeito brônquio-dilatação. 
Efeitos fisiopatológicos da histamina: 
receptores importantes para a farmacologia 
são o H1 e H2. 
↪A histamina interage com 4 receptores 
metabotrópicos (H1, H4, H2 e H3), os quais 
estão acoplados a uma proteína G. 
↪H1 e H4: estão acoplados a proteína Gq, 
que ativam a fosfalipase-C a produzir o 
diacilglicerol e IP3, gerando o aumento da 
atividades das proteínas quinases C e o IP3 
gera um segundo mensageiro que é o 
aumento do cálcio intracelular. 
↪H2: acoplados a proteína Gs que gera 
ativação da adenilato ciclase que irá produzir 
AMPc que fosforila as proteínas quinases 
tipo A 
↪H3: acoplados a proteína Gi que irá inibir a 
adenilato ciclase, dessa forma tem uma 
redução de AMPc. Alguns receptores H4 
também estão acoplados a proteína Gi e 
causa esse mesmo efeito 
 
↪Principais efeitos endógenos da histamina 
na patogenia das reações alérgicas: os 
receptores H1 e H2 estão amplamente 
distribuídos pelos tecidos e são alvo de ação 
de fármacos utilizados para fins terapêuticos. 
↪Receptor H1: estão distribuídos no pulmão 
e quando ativados promovem o aumento da 
secreção. Além disso, também está 
envolvido com efeitos espasmogênico 
(contração de musculatura lisa) em pulmão 
(asma, bronquite alérgica), intestino, útero. 
• Efeito no trato respiratório: responsável 
pelos sintomas de broncoconstrição, 
coriza e hipersecreção, relacionados as 
doenças de rinite alérgica, bronquite e 
asma. 
• Efeitos vasculares: 
➢ Envolvido em efeitos vasculares 
promovido pela ação da histamina 
causando reação Tríplice de Lewis na 
pele, tendo sintomas de eritema, 
vasodilatação local e pápula. Muito 
comum em reações de urticária. 
➢ Pode promover vasodilatação 
generalizada com queda da pressão 
arterial, nesse caso a vasodilatação 
ocorre via liberação de oxido nítrico e 
via liberação de prostaciclina pelas 
células endoteliais. Nessa vasodilatação 
também há envolvimento de 
receptores H2. 
• Presente no SNC: responsável pelo 
estado de vigília, inibe o apetite e 
ativação do centro do vomito. Nas 
terminações nervosas sensoriais, a 
ativação do H1 gera dor associada ao 
prurido em resposta a reação alérgica 
(como picada de inseto). 
• Está mais envolvido com reações de 
hipersensibilidade, dessa forma utiliza-se 
os fármacos anti-histamínicos. 
↪Receptor H2: 
• Presentes no coração: ativados pela 
histamina causam cronotropismo 
(frequência cardíaca) e inotropismo 
(força de contração) positivo, isto é, 
aumento os dois. O receptor H1 colabora 
para o inotropismo positivo. No entanto, 
o aumento da frequência cardíaca 
aumenta também o debito cardíaco 
podendo causar arritmias. 
• Efeitos vasculares: vasodilatação 
generalizada podendo evoluir por 
choque anafilático (H1 e H2), aumento da 
permeabilidade vascular (vasodilatação 
associada ao aumento da permeabilidade 
que é mediado por H1 ou ação direta da 
histamina em células endoteliais, contribui 
para a formação do edema em sua 
forma mais grave é conhecido como 
angioedema). 
• Glândulas exócrinas: aumento da 
secreção gástrica no estômago, no 
entanto em excesso de histamina 
aumenta essa secreção excessivamente 
podendo causar gastrite, ulcera e 
esofagite. 
• São importantes na estimulação da 
secreção gástrica, caso esteja tendo 
uma super estimulação dessa secreção 
pela histamina, se deve utilizar os 
fármacos antagonistas de H2. 
 
Anti-histamínicos 
Propriedades farmacológicas: 
↪Mecanismo de ação (central e periférico): 
tem como mecanismo geral de ação o 
bloqueio por competição dos receptores H1. 
• Receptor H1 existe na forma inativa e 
ativada, e essas duas formas estão em 
equilíbrio dinâmico, isto é, quando a 
histamina ativa o receptor temos um 
deslocamento em direção ao estado 
ativo do receptor. 
 
• Anti-histamínicos são considerados 
agonistas inversos, ou seja, tem 
preferência por se ligarem no receptor 
no estado inativado, de forma que o 
equilíbrio se desloque na direção do 
receptor inativado. Tem-se o resultado 
antialérgico. 
 
• Os receptores H1 estão envolvidos na 
ativação do NFkB (produção de 
proteínas pro-inflamatórias). Dessa forma, 
ao o fármaco anti-histamínico bloquear o 
receptor, ele também gera um efeito 
anti-inflamatório. 
 
↪Efeitos anti-inflamatórios dos anti-
histamínicos: 
 
Uso clínico: 
↪Reações alérgicas: tratam prurido até 
choque anafilático. Sendo os anti-histamínicos 
de segunda geração os mais escolhidos. 
↪Cinetose: prometazina, ciclizina, 
dimenidrinato 
↪Tontura não associada à cinetose: 
dimenidrinato, ciclizina 
↪Antiemético: dimenidrinato 
↪Além disso, os receptores H1 centrais 
parecem estimular a zona deflagradora de 
quimiorreceptores (ZDQ) e o centro do 
vômito, provando náuseas e vômitos. Assim 
o bloqueio desses receptores pelos anti-
histamínicos de ação central leva a 
supressão ou redução de enjoos 
observados na cinetose e tontura, por isso, 
são utilizados como antieméticos no 
tratamento desses distúrbios. 
Mecanismos de ação responsáveis pelos 
efeitos adversos 
↪Os anti-histamínicos podem bloquear 
receptores colinérgicos (principalmente 
muscarínicos), os receptores alfa-
adrenérgicos (principalmente o alfa-1) e 
também os receptores serotoninérgicos. Ao 
realizar esse bloqueio, ele pode causar os 
seguintes efeitos adversos: 
↪Efeitos adversos: 
• Reações Estimulatórias: aumento do 
apetite, espasmos musculares, tremores, 
convulsão, nervosismo, irritabilidade, 
taquicardia, arritmias. 
• Reações neuropsiquiátricas: ansiedade, 
confusão, depressão, alucinação, 
psicoses. 
• Reações anticolinérgicas: midríase, visão 
turva, xerostomia, retenção urinária, 
constipação, impotência, parestesia, 
paralisias. 
• Reações depressivas: redução do estado 
de alerta e aprendizagem, sedação. 
Classificação dos anti-histamínicos 
↪Divisão em dois grupos: 
• Anti-histamínicos de primeira geração: 
causa sonolência 
• Anti-histamínicos de segunda geração: 
menor potencial para causar sonolência. 
Alta afinidade aos receptores H1. Elevada 
potência. Longa duração de ação. 
Menos efeitos adversos (baixa 
passagem pela barreira 
hematoencefálica). Praticamente 
desprovidos de efeito anticolinérgico. 
Propriedades farmacocinéticas: 
↪Preparação farmacêutica: Injetável, oral, 
supositório, tópico. 
↪Duração média de 4-6h: 
• Longa duração: hidroxizina, meclizina, 
cetirizina, loratadina. 
↪Biotransformação hepática: alguns 
princípios ativos podem ser indutores 
enzimáticos. 
↪Metabólitos ativos: alguns princípios ativos 
podem gerar metabólitos ativos como a 
loratadina e cetirizina que se transformam 
em hidroxizina 
↪Excreção renal (principal), mas tambem 
podendoser eliminado pela bile.