Artigo Terapia Genica - revisão

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TERAPIA GÊNICA PARA CARDIOPATIA ISQUÊMICA 
 
EDUARDA ZAMINIANI GOMES, EMILY OLIVEIRA, MATHEUS HENRIQUE M. FREIRE, 
ROSELI ROCHA DA SILVA, TAIS ALMEIDA MATOS, VALESKA ARAUJO DA SILVA, DENY 
ANDERSON DOS SANTOS 
 
BIOMEDICINA - UNIVERSIDADE CIDADE DE SÃO PAULO 
 
 
RESUMO. As cardiopatias fazem parte de uma alteração na estrutura do coração que promove 
um mal funcionamento. No Brasil as doenças cardiovasculares causaram 33% dos óbitos e 
representam a principal causa de internação do setor público (Kaiser,2004). A cardiopatia 
isquêmica é causada por obstrução nas artérias coronárias por acúmulo de placas de colesterol 
que pode ocasionar um infarto ou insuficiência cardíaca. Existem algumas formas de tratamento 
para a cardiopatia isquêmica e uma delas que é estudada atualmente é a terapia gênica que visa 
mudar geneticamente as células para tratar a doença, pois os genes influenciam diretamente na 
maioria das patologias. A terapia gênica representa uma opção de tratamento, pela possibilidade 
de induzir angiogênese, estabelecer circulação colateral e reperfundir miocárdio isquêmico 
(Eibel,et al, 2011). A terapia gênica em doenças cardiovasculares não visa a substituir um gene 
anormal, mas sim, suprarregular a expressão de uma proteína útil aumentando o conteúdo de 
DNA. 
 
ABSTRACT. Heart disease is part of a change in the structure of the heart that promotes 
malfunction. In Brazil, cardiovascular diseases caused 33% of deaths and represent the main 
cause of hospitalization in the public sector (Kaiser, 2004). Ischemic heart disease is caused by 
obstruction in the coronary arteries by accumulation of cholesterol plaques that can lead to a 
heart attack or heart failure. There are some forms of treatment for ischemic heart disease and 
one of them that is currently being studied is gene therapy that aims to genetically change cells 
to treat the disease, because genes directly influence most pathologies. Gene therapy represents 
a treatment option because of the possibility of inducing angiogenesis, establishing collateral 
circulation and reperfusing ischemic myocardium (Eibel, et al, 2011). Gene therapy in 
cardiovascular disease is not intended to replace an abnormal gene, but rather to over-regulate 
the expression of a useful protein by increasing DNA content. 
 
Palavras-chave: Terapia gênica; Cardiopatias. Infarto do miocárdio. Vetores. 
Angiogênese cardíaca. 
 
 
 
 
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1 INTRODUÇÃO 
 
 
Neste estudo envolvendo avanços e desenvolvimentos genéticos ampliam as 
opções de terapia em casos de doenças cardíacas (Cardiopatias), o cerne das pesquisas 
tem como principal foco a diversidade e possibilidade do tratamento das cardiopatias 
por meio de engenharia genética, especificamente biologia molecular. Hoje sabemos 
que há mais opções terapêuticas, não só no ramo das doenças cardiovasculares, mas no 
entendimento de síndromes, e doenças hereditárias por meio da genética. Através das 
descobertas de novos genes e proteínas as modulações reversíveis de alguns 
mecanismos específicos das fisiopatologias cardíacas, como por exemplo, as 
cardiopatias isquêmicas compreenderam que há resultados significativos como no 
desenvolvimento da angiogênese cardíaca (Elizabeth, et al, 2013). 
 
 
1.1 Problema 
 
 
As cardiopatias fazem parte de uma série de incongruências cardíacas, que 
promovem o mau funcionamento do coração, logo as doenças cardiovasculares 
apresentam abrangentes métodos e possíveis formas de diagnósticos e tratamentos. A 
Insuficiência Cardíaca tem como desafio aos profissionais da saúde entender, às 
múltiplas etiologias e grande incidência na sociedade, o tratamento muitas vezes é 
bastante complexo, o que requer um investimento maior em recursos, tanto físicos como 
também humanos para se ter uma qualidade de vida melhor, reduzindo a estadia em 
hospitais dos pacientes, e assim, aumentando a sobrevida dos pacientes. 
Atualmente, os tratamentos que temos disponíveis são basicamente medidas de 
prevenção terciárias, onde os esforços são feitos para cura ou estabilização de uma 
doença isquêmica já estabelecida e com manifestações clínicas. É importante que 
comecemos a estabelecer uma medicina preventiva para as doenças crônico-
degenerativas e de que, com os conhecimentos atuais, ela possa ser realizada com 
eficiência e eficácia, e também, que os órgãos públicos e entidades médicas apliquem 
mais esforços na preservação da saúde, é necessário que se invista mais na saúde (Gus, 
I., 1998). 
A figura abaixo nos mostra a quantidade de pessoas que foram a óbito por 
doença cardiovascular no mundo, assim como a porcentagem que elas representam em 
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cada região. Os dados abaixo apresentados são de 2010 e como se pode notar, o número 
de mortes causadas por doença coronária é altíssimo, o que a torna uma doença de alto 
risco para a população (Global Burden of Disease Study, 2010). 
Figura 1 Mortes por doença cardiovascular como porcentagem de todas as mortes em cada região e a 
população regional total em 2010 
 
 (Fonte: adaptado de Global Burden of Disease Study, 2010) 
Por conta de o tratamento ser principalmente preventivo e essa ser uma doença 
que atualmente não tem cura, é fundamental a instalação de novos protocolos e estudos 
de terapias novas, como é o caso da terapia gênica, para que o paciente possa ter uma 
melhor qualidade e maior expectativa de vida possível, visando que esse tipo de terapia 
visa à solução para a origem do problema (Eibel, et al, 2011). 
 
 
1.2 Justificativa 
 
 
Nos últimos anos, a doença cardiovascular (DCV) se tornou a maior causa de 
morte em todo o mundo. Estima-se que, em 2015 a DCV tenha causado 17,7 milhões de 
mortes, representando 31% de todas as mortes em nível global. Desses óbitos, estima-se 
que 7,4 milhões ocorrem devido às doenças cardiovasculares (OMS, 2017). Assim 
como em muitos países de alta renda durante o último século, os países de baixa e 
média renda têm tido um aumento alarmante nos índices de DCV, de acordo com 
analisado, mais de três quartos das mortes por doenças cardiovasculares ocorrem em 
países de baixa e média renda (OMS, 2017). 
Com o conhecimento da capacidade de interferir na constituição genética de um 
individuo através da terapia gênica, surge uma ampla gama de possibilidades de 
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tratamento até a possível cura de doenças genéticas herdadas dos pais e também de 
doenças que podem ser adquiridas ao longo da vida como as cardiopatias, infecções 
virais e até mesmo o câncer. (Menck, et al, 2007). 
 
 
1.3 Hipótese 
 
 
 O esperado dos avanços terapêuticos, focando na biologia molecular, propondo 
métodos não invasivos, de modo que o paciente possa vigorar das melhores condições 
de saúde e qualidade de vida, vem por meio de esta pesquisa analisar a situação mundial 
e oferecer assertivamente a melhor escolha para os pacientes que sofrem de cardiopatia 
(Harlan M, 2013). 
Com os novos avanços na biologia molecular e com a terapia gênica, cada vez 
mais estão sendo desenvolvidos recursos para aplicação na terapêutica cardiovascular 
em situações nas quais não há opções, ou quando estas apresentam limitações pelos 
métodos convencionais (Eibel B, et al, 2011). 
 
 
1.4 Objetivo 
 
 
Analisar através da revisão de artigos científicos e livros como forma de revisão 
de literatura, a eficiência e eficácia da utilização da terapia gênica como forma de 
tratamento e possivelmente cura para cardiopatias isquêmicas. 
 
 
2 METODOLOGIA 
 
 
Esse estudo consiste em uma revisão com base em artigos científicos, em relação 
à utilização da Terapia Gênica em tratamentos para a cardiopatia isquêmica. Foram 
incluídos estudos relacionados à terapia gênica, como esses tratamentos podem ajudar 
na qualidade de vida do paciente. A pesquisa foi realizada com base em diversos artigos 
científicos e livros para verificar como esse tratamento pode ajudar e se há algum 
malefício em sua utilização, todoo conteúdo mostra métodos modernos que podem 
revolucionar todo o tratamento. 
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3 RESULTADOS E DISCUSSÃO 
 
 
A terapia gênica na cardiopatia é utilizada principalmente para indução de 
angiogênese miocárdica. Essa angiogênese induzida pela administração de fatores de 
crescimento destina-se a promover a formação de novos vasos, capilares e arteríolas 
(Kalil, et al, 2004). 
Esse tipo de angiogênese é chamada de terapêutica, ela foi desenvolvida para 
amplificar o processo natural da angiogênese e reperfundir tecidos isquêmicos, 
podendo assim, iniciar um novo processo de revascularização nos pacientes de alto 
risco (Eibel B, et al, 2011). 
O Vascular Endothelial Growth Factor – fator de crescimento endotelial 
vascular (VEGF) funciona como um importante marcador de dano endotelial e também 
como mediador de reparo. A reconstrução endotelial ocorre pela migração e 
proliferação de células endoteliais maduras circulantes. No entanto, o VEGF também é 
importante em vários processos vasculares e a sua inibição mostrou efeitos colaterais 
significativos (Eibel B, et al, 2011). 
Para analisar-se os prós e contras em relação ao vetor utilizado, devem ser 
analisados: o tamanho do gene inserido, o sítio de incorporação no núcleo, a duração 
da expressão, a eficiência da transferência e o grau de resposta imune do organismo 
(Giordano FJ et al., 1996, apud Eibel B, et al, 2011). 
De acordo com Kalil, et al, (2004) a terapia gênica para doenças 
cardiovasculares não é utilizada para substituição de um gene anormal, e sim para 
suprarregular a expressão de uma proteína útil aumentando assim o conteúdo de DNA. 
A efetividade vai variar de acordo com o gene, vetor, e também pela forma de 
administração utilizada. A escolha de vetores está relacionada à segurança, ao tempo 
de expressão e a forma de administração em questão. 
Através da análise de ensaios clínicos, verificou-se que a aplicação clínica dos 
fatores de crescimento em humanos, apresentou resultados favoráveis e não apresentou 
efeitos adversos relacionados. Ensaios atuais comparam o uso de altas doses de VEGF, 
com baixas doses e com placebo, e os resultados demonstram melhora na perfusão 
miocárdica em pacientes com angina estável grave e fornece evidências de um efeito 
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positivo dose-dependente. Tendo isso em vista, o VEGF se mostrou um potencial fator 
angiogênico, com benefícios em médio e longo prazo de acompanhamento que já 
foram ou estão sendo avaliados. Entre os benefícios, pode-se notar a melhora da 
qualidade de vida do paciente além da classe funcional de insuficiência cardíaca, classe 
de angina, capacidade funcional e redução da isquemia miocárdica (Eibel B, et al, 
2011). 
Alguns estudos com injeção intramiocárdica de plasmídeo DNA codificando 
VEGF-2 mostram resultados positivos para terapia gênica. O primeiro deles com 30 
pacientes apresentaram aos 90 dias diminuição da frequência de angina e do consumo 
de nitroglicerina, aumento no tempo de exercício, além de melhorar a perfusão 
miocárdica nuclear e contratilidade cardíaca por mapeamento eletromecânico. (Kalil, et 
al , 2004) . 
A cardiopatia isquêmica grave com angina refratária a formas convencionais de 
tratamento apresenta-se em uma crescente incidência. Para tratar angina refratária, 
terapias alternativas na tentativa de redução da isquemia miocárdica e alívio de 
sintomas têm sido estudados. Neste contexto, a terapia gênica representa uma opção, 
pela possibilidade de induzir angiogênese, estabelecer circulação colateral e 
reperfundir miocárdio isquêmico. (Eibel, et al , 2011). 
 
 
4 CONCLUSÃO 
 
 
A DCV se tornou a doença com a maior causa de morte no mundo, 
principalmente nos países de renda média e baixa. Tendo em vista os aspectos 
observados que a Terapia Gênica em tratamentos de Cardiopatia Isquêmica vem como 
uma forma de proporcionar um melhor tratamento e qualidade de vida para os 
pacientes com a indução da angiogênese miocárdica que ajuda na formação de novos 
vasos, reparando vasos já existentes. Com os avanços tecnológicos essa forma de 
terapia vem tendo diminuição nos efeitos colaterais, regressão da doença e mais 
qualidade de vida para os pacientes. 
A terapia gênica possui grande potencial de atuação e, certamente conforme 
avanços nos estudos ela deverá ter papel significativo na terapêutica cardiovascular do 
futuro, principalmente nos casos em que as terapias convencionais já não são 
suficientes para uma boa expectativa x qualidade de vida do paciente portador. 
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