bioquima-parte2

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Metabolismo do glicogénio Glicogénio
Metabolismo da glicose
· Polímero de Glicose altamente ramificado
· Armazenado no citosol sob a forma de grânulos, os quais contêm as enzimas que catalisam a sua formação e a sua utilização
· Principais locais de armazenamento: Fígado e Músculo
· O armazenamento de Glicogénio permite regular os níveis sanguíneos de glicose e constitui um reservatório de glicose para a atividade muscula
Metabolismo do glicogénio
Glicogénio hepático:
· Regulação dos níveis de glucose no sangue -Armazenamento da glucose de forma a que esta seja fornecida a outros tecidos quando a glucose proveniente da dieta não está disponível.
Glicogénio muscular:
· Armazenamento de glicose para o trabalho muscular – metabolismo aeróbio e anaeróbio.
 Glicogenólise – degradação de glicogénio 
Glicogénio Fosforilase
· (Glicose)n(ou glicogénio) + Pi  (Glicogénio)n-1 + glicose-1-fosfato
· glicose-1-fosfato ↔glicose-6-fosfato
No fígado:
· Glicose 6-fosfatase glicose-6-fosfato glicose + Pi
· A glucose 6 P formada a partir da degradação do glicogénio pode entrar na via glicolitica e produzir energia, ou ser convertida pela glucose 6 fosfatase em glucose que é libertada no sangue
· A enzima glucose 6 fosfatase apenas existe no fígado e no rim.
Desramificação do Glicogénio
· A Glicogénio fosforilase deixa de atuar quando encontra uma ligação (a 1->6).
· A enzima oligo glucotransferase transfere 3 resíduos um glucose para a extremidade não redutora da cadeia. 
· O resíduo de glucose no ponto de ramificação é depois removido pela (a1->6) glucosidase.
· A glicogénio fosforilase pode então atuar no polímero de glicogénio linear até encontrar um novo ponto de ramificação. 
Glicogénese - Biossíntese de Glicogénio
· A Glucose é transportada para dentro das células por um transportador específico de glicose (GLUTs). Depois é imediatamente fosforilada
· A maioria da glicose existente nas células encontra-se na forma de glucose-6-fosfato
· O primeiro passo para a síntese de glicogénio começa com a conversão da Glucose-6-P em Glucose-1-P pela fosfoglucomutase.
· A UDP – glucose é o substrato para a polimerização de monossacarídeos em açúcares mais complexos como o glicogénio.
· A glicogénio sintetase catalisa a condensação de resíduos de glucose, na forma de UDP-glicose, através de ligações α-1,4.
 
· Qual a importância de formar um polímero de armazenamento e ramificado? As ramificações tornam o glicogénio mais solúvel e permitem a remoção ou a adição mais rápida de glucose, uma vez que existem mais extremidades.
Regulação hormonal 
Principais hormonas: 
· Adrenalina
· Insulina
· glucagon 
Principais enzimas alvo no metabolismo do glicogénio: 
· glicogénio fosforilase
· glicogénio sintetase. 
A ação hormonal é indireta.
· O Glucagon e a adrenalina estimulam a degradação do glicogénio no fígado.
· A adrenalina estimula a degradação do glicogénio no músculo-esquelético.
· A insulina estimula a síntese de glicogénio no fígado e no músculo.
Metabolismo dos lípidos 
Digestão e absorção de Lípidos
· Os lípidos são absorvidos a nível intestinal.
· Os triglicéridos (TG) são os principais componentes das gorduras alimentares
· Os TG, assim como outros lípidos, são insolúveis em água e para serem digeridos necessitam de ser emulsionados pela sais biliares.
· Os TG antes de serem absorvidos pela parede intestinal são convertidos em micelas microscópicas. Os sais biliares, emulsionam as gorduras formando estas micelas.
· A formação de micelas aumenta a proporção de moléculas de lípidos que ficam acessíveis à ação das lipases intestinais. Estas lipases degradam os TG.
Emulsificação das gorduras
Absorção de lípidos 
· Os produtos da ação das lipases (A.G e glicerol) difundem-se nas células epiteliais que limitam a superfície intestinal e são reconvertidos em TG.
· Os TG são incorporados com o colesterol e as apoproteínas em quilomicrones.
· Os quilomicrones movem-se no sistema linfático e no sangue para os tecidos
Digestão e absorção dos lípidos 
Transporte de lípidos 
· Lipoproteínas – Lípidos + apoproteínas
· As apoproteínas ou apolipoproteínas ligam-se aos lípidos formando complexos solúveis no meio aquoso do sangue
· As lipoproteínas – transportam colesterol, triglicéridos e fosfolípidos
· Os ácidos gordos são transportados ligados à albumina
· Várias combinações de lípidos e apoproteínas produzem partículas de diferentes densidades: quilomicrones, VLDL, LDL, HDL e VHDL
· Quilomicrones são sintetizados no intestino e são responsáveis pelo transporte dos lípidos da dieta na circulação . Distribuem os TG
· VLDL são sintetizadas no fígado e são responsáveis pelo transporte dos TG do fígado para os tecidos extrahepáticos
· LDL resultam do catabolismo das VLDL (no sangue) e são responsáveis pelo transporte do colesterol para os tecidos extrahepáticos
· HDL são responsáveis pelo transporte do colesterol dos tecidos extrahepáticos para o fígado.
Metabolismo dos lipoproteínas 
Metabolismo dos lípidos 
· ACUMULAÇÃO DE TRIGLICÉRIDOS NO TECIDO ADIPOSO – LIPOGÉNESE:
+ insulina
+ glucoseApós as refeições em períodos de repouso
- glucagon
- adrenalina 
· Grande parte dos hidratos de carbono são convertidos em triglicéridos (TG) antes de serem utilizados para fornecer energia
· MOBILIZAÇÃO DOS TRIGLICÉRIDOS – LIPÓLISEJejum 
Exercício físico 
Ansiedade 
Frio 
Outras situações de stress
- insulina
- glucose
+ glucagon
+ adrenalina 
· Lipase sensível à ação hormonal: 
· TG + H2O Glirerol + 3 ácidos gordos 
· Os ácidos gordos são transportados no sangue ligados à albumina e são distribuídos pelos tecidos par serem oxidados.
· O glicerol pode ser utilizado no fígado na gluconeogénese
As células podem obter A.G de formas distintas:
· Da dieta
· Armazenados nas células
· Sintetizados num órgão para posteriormente serem exportados
Catabolismo dos lípidos
· A oxidação de A.G. a Acetil CoA é a via central energética em muitos tecidos.
· No coração e no fígado, mais de 80% das necessidades energéticas em condições fisiológicas é fornecida pela oxidação dos A.G.
Da energia disponível nos TG:
· Cerca de 95% é devida aos 3AG
· Cerca 5% é devida ao glicerol
Oxidação dos AG
· Quebra dos AG para originar moléculas de Acetil CoA
· Ocorre na matriz mitocondrial e também nos peroxissomas
· Maior fonte de ATP para o coração, para o músculo e para o fígado
Catabolismo de A.G.
I. Ativação dos AG por esterificação com a coenzima A acil-CoA
II. Transporte dos ésteres de AG por transportadores de membrana
III. Quebra sequencial de carbonos (4 reações) – b oxidação
· Desidrogenação
· Hidratação
· Desidrogenação
· Clivagem carbono-carbono (Tiólise)
I. Ativação dos AG 
· A primeira etapa é a ativação dos AG a AG acil CoA pela acil – CoA sintetase presente na membrana externa mitocondrial.
II. Transporte de AG
· AG com cadeias de 12 ou menos átomos de C entram livremente na mitocôndria sem a utilização de transportadores
· AG com cadeias de 14 ou mais átomos de C não passam livremente através da membrana mitocondrial.
· Os AG acil CoA provenientes de AG de cadeia longa não passam livremente a membrana mitocondrial. São convertidos em acil-carnitina e são então transportados para dentro da mitocôndria.
· Os AG entram na mitocôndria via um transportador de carnitina:
1. Os AG que vão ser transportados para a mitocôndria ligam-se à carnitina – formando a acil carnitina e a CoA Esta reação é catalisada pela carnitina acil transferase I existente na membrana externa da mitocôndria
2. A acil carnitina entra na matriz mitocondrial por difusão facilitada através de transportadores específicos existentes na membrana interna da mitocôndria
3. Na matriz, o grupo acil do AG é transferido da carnitina para a CoA pela carnitina acil transferase II.
· O transporte de AG através da membrana mitocondrial requer carnitina e carnitina acil transferases.
III. Β oxidação dos AG
· Os AG acil CoA libertados na matriz mitocondrial sofre reações de b oxidação.· Na matriz mitocondrial, sucessivas unidades de 2C são removidas da extremidade carboxilica do AG para formar acetil CoA.
· O ácido palmítico (C16) passa através de 7 sequências de reações, originando 8 moléculas de acetil CoA.
· Os grupos acetil da CoA são oxidados a CO2 no ciclo de krebs
· As moléculas de NADH e de FADH2 geradas transferem eletrões á cadeia transportadora de electrões
Conversão dos AG em AceticoA (Estas reações são iniciadas no carbono b – reações de b oxidação)
1. Desidrogenação do AG acil CoA
· Reação catalisada pela acil CoA desidrogenase – enzima especifica para uma gama de AG
2. Reação da b oxidação dos AG – hidratação
· Adição de água à dupla ligação da trans Δ2 enoil CoA forma-se a b Hidroxi acil CoA. 
· Esta reação é catalisada pela enoil CoA hidratase
3. Reação da b oxidação dos AG – desidrogenação
· Desidrogenação - o b Hidroxi acil CoAé desidrogenada formando a b ceto acil CoA.
· Esta reação é catalisada pela hidroxi acil CoA desidrogenase
4. Reação da b oxidação dos AG – Tiólise
· Tiólise - a b ceto acil CoAé clivada ao reagir com o grupo tiol da coenzima A. 
· Esta reação é catalisada tiolase – que promove a reação da b ceto acil CoA com uma molécula de CoA, formando a acetil CoA e um AG com menos 2 C
As 4 reações da b oxidação são repetidas várias vezes em vários ciclos originando várias moléculas de acetil CoA. 
O nº de ciclos depende do comprimento do AG.
Ciclos repetidos de b oxidação
· Um ciclo de b oxidação resulta em:Encurta a cadeia do AG em 2C
· 1 molécula de acetil CoA
· 1 molécula de FADH2
· 1 molécula de NADH
Reação de um ciclo de b oxidação:
· Palmitonil-CoA (C16) + FAD + NAD+ + H2O miristonil-CoA(C14) + Acetil-CoA + FADH2 + NADH + H+
· Após a remoção de uma unidade de acetil CoA do PalmitonilCoA (C16), é originado umAG de cadeia mais curta (C14).
Reação final da completa oxidação do Palmitonil - CoA
· Palmitonil-CoA (C16) + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O 8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+
· Cada molécula de FADH2 formada durante a oxidação dos AG, origina 1,5 ATPs 
· Cada molécula de NADH formada durante a oxidação dos AG, origina 2,5 ATPs
Rendimento energético da b-Oxidação do ácido Palmitico (C16)
Oxidação peroxissomal dos AG:
· As enzimas peroxissomais são sobre reguladas quando são consumidas dietas ricas em gorduras. 
· O sistema peroxissomal é muito mais ativo para os AG de cadeia longa, como o ácido hexacanoico (26C) e também para AG ramificados.
Corpo cetónico (formas transportáveis de energia)
Ciclo de Krebs 
Biossíntese de lípidos 
AcetilcoA
Cetogénese
· Ocorre na matriz mitocondrial do fígado
· São formados a partir da Acetil-CoA resultante da oxidação dos ácidos gordos
· Ocorre quando a produção de acetil-CoA excede a capacidade do ciclo de Krebs
· Importante fonte de energia durante períodos de jejum
Formação de corpos cetónicos
· Nos mamíferos a aceti-CoA formada no fígado durante a b oxidação dosAG pode:
· Entrar no ciclo de krebs
· Ou converter-se em corpos cetónicos (acetona, D-b hidroxibutirato e acetoacetato) que posteriormente são exportados para outros tecidos.
· A acetona é produzida em menor quantidade relativamente aos outros corpos cetónicos
· A D-β hidroxibutirato e acetoacetato são transportadas para outros tecidos e convertidas em acetil-CoA e posteriormente oxidadas no ciclo de Krebs.
· Fornecendo E a tecidos como o músculo-esquelético e cardíaco e o córtex renal.
· O cérebro também consegue utilizar os corpos cetónicos para produzir E, quando a glucose não está disponível.
· Organismos que têm uma dieta rica em gordura incapazes de metabolizar a glicose - períodos de jejum
[acetil CoA] >>> [oxaloacetato]
· A acetil CoA é utilizada na formação de corpos cetónicos
· Os corpos cetónicos são formados quando a capacidade do ciclo de krebs é excedida
1ª reacção
· Condensação de 2 mol de acetil-CoA para formar acetoacetilCoA
2ª reacção
· A acetoacetilCoA é condensada com 1 mol de acetil CoA e origina a b Hidroxi b metil glutarilCoA 
· Reacção catalisada pela HMG CoA sintase
3ª reacção
· A β Hidroxi β metil glutarilCoA é clivada em acetoacetato e acetil CoA
Utilização de corpos cetónicos por tecidos extrahepáticos 
· Se a produção de corpos cetónicos excede a sua utilização pode desenvolver-se a situação de cetoacidose
· Nos diabeticos não controlados e em períodos de jejum a cetogénese e a gluconeogénese aumentam – ocorre produção de corpos cetónicos.
Regulação do metabolismo dos ácidos gordos pelo glucagon e pela adrenalina
Síntese de ácidos gordos
Acetil CoA Carboxilase
AcetilCoA +HCO3- + ATP ----------------------------> MalonilCoA + ADP +Pi
Metabolismo do colesterol
Colesterol:
· Componente das membranas celulares
· Precursor dos ácidos biliares
· Precursor de hormonas esteróides
· Precursor da vitamina D
· Origem endógena e exógena
Nas membranas:
· Regula a fluidez
· Troca facilmente com o colesterol das lipoproteínas
Dieta:
· Abundante nos produtos de origem animal 
CONTEÚDO APROXIMADO EM COLESTEROL ( µg/100g)
· Leite de vaca - 11 
· Manteiga – 250
· Queijo - 100 
· Vaca, porco, frango - 60-70 
· Mioleira - 2000 
· Fígado - 300 
· Peixe - 60-70 
· Ovos (gema) - 1500 
· Vegetais – 0
De onde provém o colesterol?
· Síntese de novo › Entre 0,5 g e 1 g › Em todo o organismo, mas principalmente no fígado;
· Dieta › ≈ 0,5 g › Carne de gado, leite, manteiga e outros derivados;
Há uma forte correlação entre elevadas concentrações de colesterol plasmático e a incidência de doenças cardiovasculares (aterosclerose causa enfarte de miocárdio, etc).
Biossíntese de Colesterol: 
· Semelhante à cetogénese
· Ocorre no citoplasma
· Requer NADPH e ATP
· Altamente regulada
· 80% ocorre no fígado; ~10% no intestino; ~ na pele
Principais locais de síntese do colesterol:
· Fígado
· Intestino, pele
· Glândulas produtoras de hormonas esteróides
· É iniciada com moléculas de acetilCoA
1. Condensação de 3 unidades de acetato em mevalonato (6C)
2. Conversão do mevalonato em unidades ativadas de isopreno (5C)
3. Polimerização de seis unidades de isopreno (5C) em esqualeno (30 C).
4. Ciclização do esqualeno para formar um núcleo esteróide
Síntese de colesterol 
Etapa 1 - Síntese do mevalonato
· 2 moléculas de acetil-CoA condensam, produzindo-se acetoacil-CoA.
· Enzima: tiólase (citoplasmática)
· Acetoacil-CoA condensa com uma terceira molécula de acetil-CoA, originando-se β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).
· Enzima: HMG-CoA Síntase (citoplasmática)
· Passo limitante da velocidade da síntese do colesterol
· Redução do HMG-CoA a mevalonato.
· Cada uma das 2 moléculas de NADPH cede 2 eletrões
· Enzima: HMG-CoA redutase
Metabolismo do Colesterol
· Reação global da síntese de colesterol 18 AcetilCoA + 36 ATP + 16 NADPH ----------> 1 colesterol
Regulação da síntese de colesterol
1. Inibição por “feed back” (colesterol da dieta)
· A HMGCoA Reductase é inibida devido a alterações da fluidez da membrana ----> alterações conformacionais
· Também diminui a síntese da enzima
HMGCoA Redutase
2. Modificação covalente da HMGCoA reductase
· Adição de um grupo fosfato por uma cinase (fosforilação) --------> forma inactiva
· Remoção de um grupo fosfato por uma fosfatase --------> forma ativa
3. Regulação hormonal
· As hormonas sinalizam a fosforilação e desfosforilação da HMGCoA reductase
· Podem controlar a síntese da enzima:
· Insulina aumenta a atividade da HMGCoA reductase
· O Glucagon e o Cortisol diminuem a atividade da enzima
Regulação dos níveis de colesterol no homem 
· Concentração de colesterol no plasma (valores normais) 140-200 mg/dL
· Inibidores da HMGCoA reductase Estatinas
· Hipercolesterolemia---> níveis > 200mg/dL-----> tendência a desenvolver aterosclerose
Metabolismo das Lipoproteínas
Lipoproteínas 
· Função: transportam lípidos no meio aquoso do plasma
Transporte de lípidos
· Quilomicrones são sintetizados no intestino e são responsáveis pelo transporte dos lípidos da dieta na circulação . Distribuem os TG
·VLDL são sintetizadas no fígado e são responsáveis pelo transporte dos TG do fígado para os tecidos extrahepáticos
· LDL resultam do catabolismo das VLDL (no sangue) e são responsáveis pelo transporte do colesterol para os tecidos extrahepáticos
· HDL são responsáveis pelo transporte do colesterol dos tecidos extrahepáticos para o fígado.
Catabolismo de LDL
Colesterol: 
· Adere às membranas celulares 
· Diminuem a síntese de HMG – CoA redutase 
· Estimula o armazenamento de colesterol na forma de ésteres de colesterol 
· Diminui a síntese de receptores de LDL
Efeitos Reguladores
1. HMG CoA reductase
2. ACAT
3. Receptores de LDL
Ligação da LDL › Internalização › Hidrólise Lisossomal › Efeitos Reguladores
Hipercolestrolémia familiar
· Doença genética
· A inibição da síntese do colesterol por “feed back”, é deficiente nesta doença 
· Deficiência de receptores para LDL ----> concentração de colesterol no plasma elevada
· Concentração de colesterol 350-500 mg/dL
· Risco de desenvolvimento de doenças coronárias nos adultos jovens
· Deficiência de receptores para LDL:
· Aumento do consumo de LDL por Macrófagos e músculo liso
· “foam cells”
· Aterosclerose precoce
· Incapacidade de distribuição do colesterol
· HMGCoA Reductase ativa
· Aumento da síntese de colesterol
Outra via do catabolismo de LDL
· Não mediada por receptores
· Não sujeita a regulação por “feed-back”
Macrófagos e músculo liso da parede arterial
Captam lipoproteínas por endocitose
Acumulação de Ésteres de colesterol
Formação das “foam cells” 
Presentes nas placas de aterosclerose
Metabolismo de Aminoácidos
Nos animais, os a.a sofrem oxidação:
· Quando os a.a provenientes da dieta ou da degradação de proteínas celulares excedem os níveis necessários para a produção de novas proteínas.
· Durante situações de jejum ou de diabetes não controlada, Os a.a. são aproveitados como fonte de E
Nestas condições metabólicas, os a.a:
· Perdem os seus grupos amina
· Formam a-cetoácidos (esqueleto C do a.a.)
OXIDAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
Destino dos grupos amina e dos a cetoácidos provenientes da degradação dos a.a.
 Catabolismo dos aminoácidos
Destino do esqueleto carbonatado:
Os Aminoácidos são agrupados em 2 classes, baseado no facto de os seus esqueletos carbonatados poderem ser convertidos ou não em glucose
· Glucogénicos
· Cetogénicos
Os esqueletos carbonatados dos a.a. glucogénicos originam:
· piruvato, ou
· Intermediários de 4-C ou 5-C do ciclo de Krebs. (a cetoglutarato, oxaloacetato, fumarato e succinilCoA (precursores para a gluconeogénese)
Quando os níveis de glucose são baixos os a.a glucogénicos são a maior fonte de carbono para a gluconeogénese. Podem ser tb catabolizados para originar energia.
Os esqueletos carbonatados dos a.a. cetogénicos originam:
· acetil-CoA, ou
· acetoacetato
Os esqueletos carbonatados dos a.a cetogénicos podem ser catabolizados e originar energia ou convertidos em corpos cetónicos ou em A.G.
Normalmente não são convertidos em glucose.
CATABOLISMO DOS A.A. - DESTINO DO GRUPO AMINA
Os a.a derivados de proteínas da dieta são uma fonte de grupos amina.
Muitos a.a. são metabolizados no fígado. Alguma da amónia gerada é reciclada e usada em várias vias de biossintese
O excesso da amónia é convertido em ureia.
Remoção do grupo amina
· Transaminação - transferência de um grupo amina para um a cetoácido
· Desaminação oxidativa – remoção de um grupo amina do glutamato libertando amónia
Transaminação
A 1ª reação no catabolismo da maioria dos a.a consiste na transferência do grupo a – amina.
Esta reação é catalisada pelas aminotransferases ou transaminases 50 transaminases (citosol e mitocôndrias das células eucarióticas)
· Atividade facilmente quantificavel → interesse clínico
· O fígado contém grande quantidade de transaminases
· Usadas na síntese e degradação dos aminoácidos
Transferência do grupo a-amino para o Ca de um a cetoácido. Como produtos desta reação temos o glutamato e um a cetoácido análogo ao a.a degradado.
Não ocorre desaminação.
O efeito das reações de transaminação é “colher” vários grupos amina na forma de L-glutamato.
O glutamato funciona então como um dador de grupos amina, quer para as vias biossintéticas, quer para as vias de excreção (eliminação de compostos nitrogenados).
As duas transaminases mais abundantes são:
· Alanina aminotransferase (ALT)
· Aspartato aminotransferase (AST)
Reações reversíveis- As enzimas são designadas pelo nome do a.a dador
Todas as transaminases têm como grupo prostético a piridoxal fosfato (PLP) derivado da vitamina B6.
Alanina aminotransferase
Aspartato aminotransferase
O papel das transaminases é fornecer o grupo amina ao glutamato, o qual é desaminado via Glutamato desidrodrogenase, produzindo NH4 + .
A desaminação oxidativa é catalisada pela glutamato desidrogenase, que utiliza quer o NAD+ quer o NADP+ como aceitador de ē.
O a cetoglutarato formado pode ser usado no ciclo de Krebs e para a síntese de glucose.
A Glutamato desidrogenase é uma enzima alostérica. O GTP e o ATP são inibidores alostéricos, enquanto que o GDP e o ADP são ativadores.
Assim uma diminuição da carga energética acelera a oxidação dos a.a.
Catabolismo dos aminoácidos
Desaminação oxidativa
Reação catalisada pela glutamato desidrogenase
Enzima mitocondrial- Liberta amónia livre nos tecidos
Amónia é altamente tóxica e não deve ser libertada na circulação
Alanina e glutamina são formas de transporte de amónia dos tecidos para o fígado.
A Glutamina transporta o ião amónia no sangue
A amónia é extremamente tóxica e os seus níveis no sangue são regulados.
A amónia livre produzida nos tecidos é combinada com o LGlutamato para originar Glutamina. Esta reação é catalisada pela Glutamina sintetase com gasto de ATP
A glutamina transporta a amónia para o fígado.
Ciclo da Alanina
No músculo esqueleico o excesso de grupos amina são transferidos ao piruvato para formar alanina.
A alanina é também uma importante molécula que transporta grupos amina para o fígado.
Na maioria dos vertebrados terrestres o NH4 + libertado converte-se em Ureia que é excretada. A degradação dos a.a origina o ião NH4 + .
Nos organismos terrestres a ureia é sintetizada no ciclo da ureia. A ureia é menos tóxica do que a amónia.
O ciclo da ureia ocorre no fígado. Depois a ureia passa através do sangue para o rim onde é excretada na urina.
Síntese de Ureia
Ciclo da ureia
O ciclo da ureia é iniciado na mitocôndria hepática, mas as fases subsequentes ocorrem no citosol.
O 1º grupo amina que entra no ciclo da ureia é derivado do ião amónia.
O NH4 + gerado na mitocôndria hepática reage com o CO2 (na forma HCO3 - ) e forma carbamoil fosfato.
 1º Passo
Formação do carbamoil fosfato a partir do bicarbonato e do ião amónio - Mitocôndria Catalisada pela carbamoil fosfato síntetase I
Gasto de 2 ATP
O ciclo da ureia tem 4 etapas enzimáticas:
· O carbamoil fosfato doa o seu grupo carbamoil à ornitina para formar citrulina (ornitina transcarbamoilase)
· O 2º grupo amina que entra no ciclo da ureia provem do aspartato. Reação de condensação do grupo amina do aspartato e o grupo carbonil da citrulina. Catalisada pela arginosuccinato sintetase com gasto de ATP
 3 e 4ª etapas do ciclo da ureia
· A arginosuccinato é então clivada pela arginosuccinase originando arginina e fumarato (entra no ciclo de krebs).
· A arginase citosólica cliva a arginina em ureia e ornitina. A ornitina é transportada para a mitocôndria para iniciar um novo ciclo da ureia
Relação entre o ciclo da ureia e o ciclo do ácido cítrico
Cada um dos ciclos pode funcionar independentemente e a comunicação entre eles depende do transporte dos intermediários chave entre o citosol e a mitocôndria.
Regulação do ciclo da ureia
Deficiências de alguma das enzimas do ciclo da ureia leva a hiperamonemia – elevada conc de amónia no sangue.
A falta total de alguma das enzimas é letal. Deficiências neurológicas graves nos recém nascidos.
Níveis sanguíneos de ureia
· Intervalo de referência: 7-18 mg/dl
·Elevados no catabolismo de aminoácidos
· Diminuídos na doença hepática
· Elevados na doença renal
FENILCETONÚRIA (PKU)
Defeito na síntese de fenilalanina hidroxilase
Acumulação de fenilalanina e fenilpiruvato levam a atraso no desenvolvimento e atraso mental.
 Doenças genéticas associadas ao Metabolismo dos a.a.
Fenilcetonúria
 Biossíntese de aminoácidos não essenciais
A amónia é transportada no sangue na forma de:
1. a cetoglutarato
1. Aspartato
1. Glutamato
1. Glutamina
No ciclo da ureia, a citrulina forma-se:
1. A partir da ornitina e do HCO3 –
1. A partir da arginina e do carbamoil fosfato
1. A partir da ornitina e do carbamoil fosfato
1. A partir da arginina e do ião amónio
Qual dos seguintes a.a. é apenas cetogénico:
1. Fenialanina
1. Serina
1. Lisina
1. Tirosina
Integração do metabolismo
Perfil metabólico nos diferentes órgãos
Cérebro
· 20% dos requerimentos energéticos do corpo são gastos pelo cérebro, principalmente para manter o potencial de membrana requerido para a transmissão dos impulsos nervosos
· Normalmente usa a glicose como combustível
· Em situação de jejum prolongado, pode adaptar-se à utilização de corpos cetónicos como fonte de energia 
· Não contém reservas combustíveis e deve ser continuamente abastecido de combustível pelo sangue
· Não utiliza ácidos gordos
Perfil metabólico: Músculo Esquelético
· Os principais nutrientes utlizados pelo músculo são glicose, ácidos gordos e corpos cetónicos e ocasionalmente aminoácidos.
· O músculo possui o maior reservatório de glicogénio. O glicogénio é prontamente convertido em glucose 6 fosfato para uso das células musculares.
· Não possui a enzima glucose 6 fosfatase Não realiza a gluconeogénese
· Tecido não sensível ao glucagon. Sensível à epinefrina
· Lactato sintetizado e direcionado para a gluconeogénese Alanina formada e direcionada para a gluconeogénese
Músculo Exercitado
· Contração muscular depende da disponibilidade de ATP
a. Exercício Intenso 
· 1º recurso: reserva de creatina
· Fosfocreatina + ADP Creatina + ATP
· 2º recurso: Glicólise
b. Exercício Contínuo
· 1º recurso: Oxidação de ácidos gordos
Perfil metabólico: Fígado
Metabolismo dos aminoácidos e proteínas
· Sintetiza proteínas plasmáticas
· Produz ureia
· Metabolismo da amónia
Metabolismo dos lípidos
· sintetiza ácidos gordos
· sintetiza lipoproteínas
· sintetiza colesterol
· sintetiza corpos cetónicos durante o jejum
· sintetiza ácidos biliares
Perfil metabólico: Tecido Adiposo
· Especializado no armazenamento de combustível metabólico na forma de triglicéridos
· No estado pós-prandial sintetiza triglicéridos a partir de glicose e ácidos gordos
· No jejum os triglicéridos são convertidos em glicerol e ácidos gordos, os quais são exportados para o fígado e outros tecidos
Adaptações Metabólicas ao Jejum
RESERVAS ENERGÉTICAS
1- Hidratos de carbono
Glicose livre (circulação, fluido extracelular) ~ 12 g
capaz de suportar metabolismo cerebral por 2 horas
· Glicogénio muscular (~350-400 g) – uso próprio, embora o musculo possa exportar lactato e alanina para a gluconeogénese
· Glicogénio hepático (50-120 g)
Reservas de H.C.: sobrevivência durante 24 horas
2- Lípidos
~10-20 Kg
Reservas lipídicas – utilizadas em ± 50 dias
> tempo de sobrevivência (teoricamente)
· Problema: alguns tecidos/órgãos dependem quase que exclusivamente de glicose para obter energia (eritrócitos, medula renal, cérebro, sistema nervoso)
3- Proteínas
~10-15 Kg
· Aminoácidos: muitos dos aminoácidos estão incorporados em proteínas com funções estruturais, enzimáticas… Não são utilizados na produção de energia A utilização de proteínas para a obtenção de energia só ocorre significativamente em condições extremas perda de proteínas musculares principalmente
O organismo não suporta perdas superiores a ½ da proteína muscular
· Fraqueza muscular extrema
· Infeções pulmonares
· Morte
Metabolismo dos diferentes nutrientes após alimentação (estado pós prandial)
No Fígado a insulina:
· Ativa a Glicogénio Sintase Síntese de Glicogénio
· Estímula a glicólise e a oxidação do piruvato a AcetilCoA
· A AcetiCoA é utilizada na biossíntese de AG (no fígado) que são exportados para o tecido adiposo.
· Estimula a síntese de TG no tecido adiposo
Metabolismo dos diferentes nutrientes numa situação de jejum
O glucagon provoca um aumento da Glucose no sangue de várias formas:
· Estimula a degradação do Glicogénio no fígado
· Estimula a gluconeogénese (síntese de Glucose)
· Estimula a lipólise nos adipócitos e a mobilização dos AG para o fígado
· Estimula a cetogénese
Estado Jejum Curto
Poucas horas após a refeição os níveis de glucose
· Insulina glucagon
· O glucagon sinaliza o inicio do jejum
Estimula a quebra de glicogénio hepático
Estado Jejum 2-3 dias – Fase gluconeogénica
· Não existe combustível no intestino
· As reservas de glicogénio hepáticas e musculares são quase inexistentes
· Tecidos que requerem glucose dependem, da gluconeogénese hepática a partir lactato, glicerol, e alanina. 
· Proteínas musculares esqueléticas fornecem o esqueleto carbonatado para a síntese de glucose
Jejum prolongado 
· Gasto de 1,75 g de proteína para obter 1 g de glucose
· Necessidades diárias cerebrais: 100-120 g de glucose
· O balanço de azoto negativo pode levar à subnutrição
· Perdas superiores a 2,5 Kg de proteínas musculares MORTE
Adaptações metabólicas para poupança de proteína muscular em jejum prolongado:
1. Uso de ácidos gordos como combustível energético
2. Utilização de glicerol proveniente da lipólise para a gluconeogénese
3. Estimulação da gluconeogénese (uso de outros precursores)
4. Aumento da cetogénese 
5. Diminuição da taxa metabólica
Tecidos que necessitam de glicose dependem da gluconeogénese hepática
Fígado:
· Gluconeogénese é muito importante para manter glicemia – a partir do lactato, piruvato, glicerol e a.a. (alanina)
· Ciclo de cori e ciclo da alanina
· Aumento da acetil CoA e diminuição do oxaloacetato – formação de corpos cetónicos – cetoacidose
Cérebro: 
· Oxidação completa de glicose – necessidade extra de glicose 
Glicogénio hepático esgotado
· O cérebro utiliza os corpos cetónicos as suas necessidades energéticas
Músculo:
· Proteólise e metabolização parcial da maioria dos a.a.
· Quebra de proteínas resulta em perda de função
Tecido adiposo:
Lipólise
· AG – usados em vários tecidos em vez de glicose
· Glicerol – gluconeogénese no fígado
Adaptações metabólicas ao Jejum prolongado
Regulação hormonal
Adaptações dos tecidos em jejum
Fígado
· Inicialmente degradação do glicogénio, depois gluconeogénese, para manter os níveis de glucose no sangue
· Aumento da oxidação de ácidos gordos, originados de triglicerídeos do tecido adiposo
· Ao fim de algum tempo, síntese de corpos cetónicos se o nível de acetilCoA exceder grandemente as capacidades do ciclo de Krebs
· Ativação do ciclo da ureia em jejum curto. Em jejum prolongado essa activação deixa de existir.
· Exportação de glicose. Exportação de corpos cetónicos em jejum prolongado
Tecido adiposo
· Aumento da degradação de triglicerídeos, estimulada por lípases sensíveis a acção hormonal 
· Aumento da libertação de ácidos gordos
Músculo esquelético
· O baixo nível de insulina na circulação leva a uma diminuição do transporte da glucose para as células do músculo, e portanto do seu metabolismo
· Glicogenólise muscular 
· Uso de ácidos gordos do tecido adiposo e corpos cetónicos do fígado como combustível 
· Degradação proteica, libertanto aminoácidos que são usados no fígado para a gluconeogénese
Cérebro
· Nos primeiros dias, uso exclusivo de glucose como combustível 
· Jejum prolongado (mais de 2-3 semanas): começam a ser usados como combustível corpos cetónicos 
Homeostasia da glicose
Controlo hormonal
Pâncreas-Ilhotas de Langerhans
· A insulina é produzida pelas células  do pâncreas
· O principal estímulo para a secreção de insulina é + [Glicose ] no sangue (hiperglicémia)
· O Glucagon é produzidapelas células  do pâncreas
· O principal estímulo para a secreção de Glucagon é - [Glicose ] no sangue (hipoglicémia)
Efeitos Metabólicos da Insulina
Tipos de Diabetes Mellitus
· Diabetes mellitus tipo I (diabetes mellitus insulino dependente)
· frequência: 0,02-0,4% na Europa
· desenvolvimento: rápido
· doentes geralmente magro
· Insulina endógena baixa/ausente
· Tratamento com insulina
· Etiologia: destruição auto-imune das células do pâncreas
· Fatores: virús e toxinas
· Surge em jovens
· Diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus não insulino dependente)
· Frequência: 1-3% na Europa 
· Desenvolvimento: lento
· Assintomáticos/sintomas menos severos
· Doentes geralmente obesos
· Tratamento: dieta (pobre em ácidos gordos e açucares refinados e rica em carbohidratos complexos e fibra) e agentes hipoglicémicos
· Fatores ambientais: obesidade e inactividade física 
· Idade de aparecimento: normalmente + de 40 anos
Não ocorre lipólise exagerada 
Não ocorre cetoacidose 
Não ocorre proteólise
Existe Insulina 
Mas existe resistência à Insulina Baixa utilização de glucose pelas células
Hipergliceridémia ocorre mas devido a uma maior síntese
Utilização da Glicose
Diagnóstico e Monitorização
· Doseamento da glicose sanguínea e urinária 
· Doseamento de corpos cetónicos no sangue e na urina 
· Doseamento de hemoglobina glicosilada 
· Teste de tolerância à glicose
Tratamento Diabetes mellitus tipo I
· Injeções diárias de insulina
· Fornecimento de fluidos electrolíticos
· Complicações – hipoglicemia
Diabeticos tipo I com administração de insulina
· 
· Não tomar refeições
· Fazer exercício físico 
· Excesso de álcool
· - glucose = Falta de glucose para o cérebro
Tratamento Diabetes mellitus tipo II
· Uso de insulina (alguns casos) 
· Uso de medicação (promovem a secreção de insulina e o aumento da sensibilidade à hormona)