MHC: Proteínas da Resposta Imune

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MHC 
09/05/2020  
As moléculas de MHC são proteínas envolvidas na resposta imune codificadas por um gene em um locus 
denominado Complexo Principal de Histocompatibilidade, são elas que possibilitam a individualização 
histológica de cada ser humano. O MHC está localizado no braço curto do cromossomo 6, sendo esse locus 
o considerado mais polimórfico nos humanos, ou seja, o que possui a maior quantidade de variações. 
O sítio gênico do MHC no cromossomo 6 possui 3 classes: classe I, classe II e classe III. Sendo as classes I 
e II as responsáveis pela expressão das moléculas de MHC na membrana celular, enquanto a III participa 
da síntese de proteínas do sistema complemento e algumas citocinas como o TNF. 
Linhagens respondedoras, capazes de montar respostas imunes contra um antígeno polipeptídico em 
particular, herdam alelos do MHC cujos produtos podem ligar peptídios derivados destes antígenos, 
formando complexos peptídeo-MHC que podem ser reconhecidos pelas células T auxiliares. Estas células T, 
em seguida, auxiliam as células B a produzir anticorpos. 
As moléculas do MHC da classe I apresentam peptídeos e são reconhecidos por células T CD8 + , e as 
moléculas do MHC da classe II apresentam peptídeos para as células T CD4 + ; estes tipos de células T 
possuem diferentes funções na proteção contra microrganismos. 
Há três genes do MHC da classe I chamados de HLA-​A​, HLA-​B​ e HLA-​C​ que codificam para três tipos de 
moléculas do MHC da classe I com os mesmos nomes. Na classe II também há três genes chamados de 
HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. 
O conjunto de alelos do MHC presentes em cada cromossomo é chamado de haplótipo do MHC. Por 
exemplo, um haplótipo do HLA de um indivíduo pode ser a HLA-A2, B5, DR3, e assim por diante. Todos os 
indivíduos heterozigotos, possuem dois haplótipos do HLA. 
➔ HLA = MHC (HLA teoricamente é o MHC dos humanos). 
➔ Todas as células nucleadas expressam os produtos da classe I. 
➔ A classe II está expressa apenas nas APCs (células dendríticas, linfócitos B, macrófagos, etc). 
➔ As TCR CD8 + restritas à classe I matam células infectadas com microrganismos intracelulares, tais 
como vírus, e tumores que expressam antígenos 
tumorais, e qualquer célula nucleada pode abrigar 
um vírus ou evoluir para um câncer. Já os linfócitos T 
auxiliares CD4 + restritos à classe II possuem um 
conjunto de funções que requer o reconhecimento de 
antígenos apresentados por um número mais 
reduzido de tipos celulares. As células T CD4 + 
virgens precisam reconhecer que os antígenos são 
capturados e apresentados por células dendríticas 
em órgãos linfóides. 
➔ A expressão de moléculas do MHC é aumentada 
pelas citocinas produzidas durante as respostas 
imunes inata e adaptativa. Apesar de moléculas da 
classe I serem expressas constitutivamente em 
células nucleadas, sua expressão é aumentada pelos 
interferons IFN-α, IFN-β e IFN-γ . Os interferons são 
citocinas produzidas durante a resposta imune inata 
inicial contra muitos vírus. 
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MHC CLASSE I  
É expresso na membrana celular de células nucleadas 
e é composto por uma ​cadeia alfa​ e uma​ cadeia b2- 
microglobulina​ (apenas um elemento estrutural 
estável que é utilizado como marcador de estresse 
celular quando encontrada em altos níveis no plasma, 
seu gene não está localizado no mesmo cromossomo 
do MHC, e sim no 15). 
A cadeia alfa possui 3 segmentos a1, a2 e a3. Entre a 
região alfa 1 e alfa 2 (altamente polimórficas) está 
localizada a fenda/bolsa de ligação do peptídeo, que 
tem tamanho suficiente para acomodar de 8 a 11 
aminoácidos. Por essa razão o peptídeo deve ser 
quebrado no menor tamanho possível. 
A região alfa 3 também é chamada de região invariável 
porque é nela que o receptor CD8 vai se ligar e conferir 
especificidade da ligação, ou seja, é essa ligação que 
ativa o linfócito. Ao mesmo tempo, o TCR do linfócito 
TCD8+ vai se ligar na região da fenda (que já está com o peptídeo) para fazer o reconhecimento. Essas 
duas ligações que ocorrem ao mesmo tempo são chamadas de ligação dupla. A restrição ao MHC se dá 
pelo fato de que o CD8 só responde ao estímulo antigênico se conseguir se combinar ao alfa 3. 
➔ A região alfa 3 é a única que está aderida à membrana. 
A via do processamento do antígeno pelo MHC I acontece se houver a presença de proteína citosólica, ou 
seja, uma proteína imunogênica (liberada pelo antígeno, capaz de causar uma resposta imune) que está no 
citoplasma fora de vesículas digestivas, o que indica que não é de origem fagocítica. Pode ser produzida por 
parasitas, como vírus, localizados em vacúolos que “jogam” a proteína no citoplasma. 
Essa proteína citosólica recebe a ubiquidina (um marcador de estresse celular que favorece a condução da 
proteína citosólica até o proteassoma), formando a proteína ubiquitinada e esta é encaminhada ao 
proteassoma (complexo enzimático) que vai clivar essa proteína em diversos peptídeos que vão ficar soltos 
no citosol e seguem em direção ao retículo endoplasmático, onde através do TAP (transportador associado 
ao processamento de 
antígenos) vai ser transportado 
para dentro do RE. 
Dentro do RE o peptídeo se 
encaixa na fenda de ligação no 
MHC I, formando um complexo 
peptídeo-MHC, então ocorre a 
formação de uma vesícula 
exocítica que se desprende do 
RE, vai para o complexo de 
Golgi, de onde são 
transportados para se fundir a 
membrana plasmática, de 
forma que o MHC fique fixado 
na membrana através da parte alfa 3 e o resto para o lado extracelular, para que haja a interação com a 
célula T. É nesse momento que a célula CD8 se aproxima, o receptor CD8 se encaixa na parte alfa 3, ativa 
o TCD8+ e também está acontecendo a ligação do TCR na fenda, englobando o peptídeo ali presente. 
 
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➔ No RE existe uma proteína chamada PARE (peptidase associada ao RE) que vai reduzir os peptídeos 
que ainda estão grandes para conseguirem se inserir na fenda de ligação do MHC I, que tem tamanho 
muito pequeno. 
➔ O MHC é sintetizado no retículo endoplasmático e lá existe uma proteína chamada chaperona que 
realiza a mesma função estrutural da b2 microglobulina, mas só durante a biossíntese. 
➔ Os peptídios transportados para o RE ligam-se preferencialmente às moléculas do MHC da classe I, 
mas não classe II, porque primeiramente, moléculas da classe I recém-sintetizadas estão muito 
próximas ao TAP e capturam peptídios rapidamente conforme eles são transportados ao RE. Em 
segundo lugar, no RE as fendas de ligação do peptídeo das moléculas da classe II recém-sintetizadas 
são bloqueadas por uma proteína denominada cadeia invariante. 
 
MHC CLASSE II  
Essa classe está expressa apenas nas APCs 
(células dendríticas, macrófagos e linfócitos B) e é 
composta por uma cadeia alfa e uma cadeia beta 
(ambas codificadas na mesma região que o MHC no 
cromossomo 15) que possuem um ponto onde se 
ligam, nas regiões amino terminais das cadeias alfa 1 
e beta 1, através de ligações não covalentes. A 
fenda/bolsa de ligação do peptídeo está localizada 
entre essas cadeias alfa 1 e beta 1 e é uma fenda 
maior, em relação a fenda do MHC I, que acomoda 
peptídeos com 10 a 30 aminoácidos. Assim como no 
MHC I, também tem uma região invariável (beta 2), 
mas o receptor que se liga nessa região é o receptor 
CD4. Da mesma forma, também ocorre ligação dupla 
e ligação com o TCR. 
Uma diferença importante é que o MHC II possui na 
sua fenda de ligação uma cadeia invariante (Ii) que 
só está presente para manter a integridade da 
molécula e não permitir que peptídeos do próprio RE 
sejam aderidos. O CLIP (peptídeo da cadeia 
invariante associado a Classe II) é a parte da cadeia invariante que se encaixa na fenda e é deslocado 
quando ocorre a aproximação de um peptídeo imunogênico. A Ii é correspondente a b2 microglobulina. 
Para que haja o processamento via MHC II é necessário que haja endocitose/pinocitose da proteína, onde 
irá formar uma vesícula digestória ou endossomo contendo enzimas proteolíticas que irão degradando essa 
proteínaem peptídeos. 
Enquanto isso, o MHC II é sintetizado no RE, forma uma vesícula, se desprende, vai para o complexo de 
golgi e segue em direção a vesícula digestória ou fagolisossomo para se fundir. Uma vez fundido, a cadeia 
invariante se desloca da fenda para que o peptídeo se ligue. Após a ligação, é formada uma vesícula 
exocítica que vai se fundir na membrana para que haja a ativação do linfócito via receptor CD4 e 
reconhecimento do peptídeo pelo TCR. 
➔ Também possui chaperonas. 
➔ HLA-DM é um produto de classe II que desloca o CLIP e insere o peptídeo processado. Não é 
polimórfico, ou seja, é altamente estável. 
➔ O antígeno também pode ser uma toxina. 
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CAPTURA E APRESENTAÇÃO DOS ANTÍGENOS  
Uma das formas mais comuns de um microrganismo entrar no corpo humano é através da pele. Ele pode 
entrar diretamente (atravessando a epiderme) ou pode ser injetado diretamente em vênulas do tecido 
conjuntivo abaixo da epiderme (por mosquitos). 
Na situação em que o microrganismo penetra livremente na pele, ao chegar no tecido conjuntivo ele pode se 
associar a uma célula dendrítica (que na pele são fenotipicamente imaturas, mas no nódulo linfático elas se 
tornam maduras) que vai cair na circulação linfática ou pode ir diretamente para o vaso linfático. Esse 
microrganismo vai ser encaminhado para um nódulo linfático. Quando é injetado diretamente em uma 
vênula, esse Ag é capturado pelas APCs do baço. Tanto o nódulo linfático quanto o baço tem a função de 
reduzir esse Ag em fragmentos peptídicos. 
 
 
APRESENTAÇÃO CRUZADA  
Algumas células dendríticas possuem a capacidade de captar e endocitar células infectadas por vírus ou 
células tumorais e apresentar os antígenos aos linfócitos T CD8 + virgens. Nesta via, os antígenos 
endocitados são transportados das vesículas para o citosol, onde os peptídios entram na via da classe I. 
Normalmente a maioria das proteínas endocitadas não entra na via citosólica de apresentação de antígenos 
da classe I. Esse tráfego de proteínas das vesículas endossomais para o citosol é exclusividade das células 
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dendríticas. Ao mesmo tempo, as células dendríticas são capazes de apresentar os peptídeos associados 
ao MHC da classe II gerados em vesículas para as células T auxiliares CD4 + , que são muitas vezes 
necessárias para induzir respostas completas em células T CD8 +. Este processo é chamado de 
apresentação cruzada, para indicar que um tipo de célula (a célula dendrítica) é capaz de apresentar 
antígenos de outra célula (a célula infectada com vírus ou células tumorais) e prepara, ou ativa, as células T 
específicas para esses antígenos. 
 
NATUREZA DAS RESPOSTAS DAS CÉLULAS T 
A apresentação de proteínas citosólicas contra vesiculares pelas vias do MHC da classe I ou da classe II, 
determina qual subconjunto de células T irá responder aos antígenos encontrados nesses dois 
conjuntos de proteínas​ e está intimamente ligado às funções dessas células T. Os antígenos endógenos, 
como as proteínas virais e tumorais, estão localizados no citosol e são reconhecidos pelas CLT CD8 + 
restritas ao MHC da classe I, que matam as células que produzem os antígenos intracelulares. Por outro 
lado, os antígenos extracelulares normalmente ficam localizados em vesículas endossomais e ativam as 
células T CD4 + restritas ao MHC da classe II. 
As células T CD4 + atuam como auxiliares para estimular as células B a produzirem anticorpos e ativam 
macrófagos para que suas funções fagocíticas aumentem, mecanismos estes que servem para eliminar 
antígenos extracelulares. Desta forma, antígenos de microrganismos que residem em diferentes locais 
celulares estimulam seletivamente as respostas das células T, que são mais eficazes para eliminar esse tipo 
de microrganismo. Isto é especialmente importante porque os receptores de antígenos das CTL e células T 
auxiliares não são capazes de distinguir entre os microrganismos extracelulares e intracelulares. 
 
CLT = linfócito T citotóxico. 
 
CARACTERÍSTICAS DA LIGAÇÃO DOS PEPTÍDEOS AO MHC 
1. Cada molécula do MHC apresenta um peptídeo de cada vez; 
2. Os peptídeos são adquiridos durante a montagem intracelular das moléculas de MHC no RE; 
3. Alta especificidade nas ligações; 
4. Taxa de desligamento muito lenta para que haja uma maior exposição do Ag na fenda de forma que 
tenha uma maior chance do LT encontrar um Ag que seja reconhecido pelo seu TCR; 
5. O peptídeo é necessário para a estabilidade da expressão da molécula de MHC, caso não haja a 
ligação a molécula é endocitada e degradada; 
6. As moléculas do MHC só se ligam aos peptídeos, apenas nos casos em que o processamento é feito 
por LB e os antígenos são T-independentes, ou seja, não precisam de uma resposta via LT, é que 
são utilizados lipídios, carboidratos ou ácidos nucleicos. 
MÉTODOS DE TIPAGEM DO HLA  
- Métodos sorológicos que detectam os antígenos protéicos (polimorfismo da molécula) -> fenótipo. 
 
- Métodos de biologia molecular que detectam alelos ou grupo de alelos (polimorfismo do gene) -> genótipo. 
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Obs.: o * é só para identificar que ele foi descoberto via biologia molecular. 
 
HLA, DOENÇAS E HEREDITARIEDADE  
Cada pessoa herda 1 haplótipo do pai e 1 da mãe e quanto maior for a diversidade genética maior vai ser a 
capacidade de desenvolver uma resposta imune. 
Existem muitas doenças em que é determinado um risco relativo de acordo com a presença de 
determinados alelos do HLA, como a Narcolepsia Esporádica em que há 130x mais chances do indivíduo 
apresentar essa doença se ele expressar os alelos DR2 e DR6 do que um indivíduo que não expressa 
esses alelos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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