Antineoplásicos 2/2

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São anti-metabolismo de nucleotídeos, assim, de um 
modo geral essa classe inibe a biossíntese de 
nucleotídeos, derivados de purinas e pirimidinas que 
são as unidades formadores de DNA e RNA. 
Alguns fármacos afetam as etapas de biossíntese de 
purinas (1), alguns afetam a reação de redução de 
ribonucleotídeos (2), originando os desoxi, que vão 
dar origem ao DNA. Enquanto, alguns outros 
fármacos sao análogos de nucleotídeos (3), são 
chamados de nucleotídeos trapaceiros, eles vão 
enganar as enzimas de síntese de DNA, entrando no 
lugar dos nucleotídeos corretos, promovendo um 
desequilíbrio DNA.
Para que o nucleotídeo seja sintetizado precisa inicialmente sintetizar ribonucleotideo, depois reduzi-los 
a desoxiribonucleotideos e para que a sintese do de DNA aconteça o uridilato precisa ser convertido em 
timidilato.
Primeira coisa - existe um precursor básico de 
nucleotídeos de purina que é o IMP (inosina 
monofosfato) e para que estes seja produzido o 
FOLATO é essencial. Dessa forma, se existem fármacos 
que afetam o folato, eles afetarão a síntese de IMP.
Esse IMP, para a esquerda vai originar o guanilato 
(GMP), por meio da enzima IMP DESIDROGENASE 
(IMPDH), que pega o IMP e joga na rota do guanilato, 
que sofre a ação da enzima ribonucleotideo redutase 
para formar o DNA.
Existe fármacos (1) que inibe direto a IMPDH, com isso 
não tem a formação do DNA.
Inibem a biossíntese de nucleotídeos 
Nucleotídeos 
Purinas 
Adenina 
Guanina 
Pirimidinas
Citosina 
Timina 
Uracila 
Síntese de nucleotideos 
Síntese de 
ribonucleotideo 
Redução de 
ribonucleotideos e 
desoxiribonucleotideos
Conversão de dUMP em 
dTMP
Biossíntese de Purinas 
:X
2
=3
me
1 2
Além disso, esse IMP pode ir para a rota da direta, que é a síntese de adenilato (AMP) e o fármaco (2) 
inibe essa rota, alem dó ribonucleotideo redutase e, assim, inibe a sintese de DNA. Além disso, os 
antagonistas do FOLATO também afetam a síntese de IMP.
Já os fármacos fludarabina e cladribina, são análogos a adenina e sao incorporados no DNA no lugar da 
adenina.
Nas bases pirimidicas, o orodato que é o precursor, 
o qual ira gerar o precursor UMP (uridilato). Esse 
UMP tem um papel chave, pois pode ser convertido 
em UTP (que é sua forma tri-fosfato) e ser 
incorporado ao RNA) e esse UTP pode ser 
convertido em CTP (forma tri-fosfato da citadina) que 
também pode ser incorporada ao DNA. Além disso, 
pode sofrer ação da redutase, formando a 
desoxiCitidina (dCTP) e ser incorporado ao DNA. 
A citarabina é um análogo da citidina e pode se 
incorporar ao DNA. 
Outra coisa é que esse UMP pode ser convertido pela ribonucleotideo redutase (na esquerda da img) para 
sua forma desoxi (dUMP). Isso afeta a sintese de DNA porque o dUMP para que ele participe da síntese 
de DNA ele tem que ser convertido a timidilato dTMP e quem faz essa conversão é a enzima timidilato 
sintase, sendo o dTMP usado para conversão na síntese de DNA.
Um detalhe importante é que a timidilato sintase, ela utiliza como um cofator o FOLATO. Logo, a timidilato 
sinta-se forma uma complexo (1), com o uridilato (UMP) e com o folato (MTHF). Asisim, o metotrexato 
inibe, de uma forma indireta a timidilato sinta-se. Enquanto que a 5-fluorulacila inibe-o diretamente, 
inibindo consequentemente a formação do DNA. 
Relembrando: pode ter fármacos que afetam todo o processo biossintético de nucleotídeos e aqueles 
análogos que são incorporados ao DNA como nucleotídeos trapaceiros.
Biossíntese de Pirimidinas
Bloqueio de vias biossintéticas importantes para a proliferação celular
Análogos das bases nitrogenadas —> captados pelas células —>incorporado ao DNA
Bloqueio no alongamento 
Biossíntese de Purinas 
1
←
Quando dizem que são análogos, é que as suas estruturas são muito parecidas com a da adenosina, de 
forma que eles enganam as estruturas de síntese e sao incorporadas ao DNA no lugar da adenosina. A 
cladribina é utilizada no tratamento de leucemia de células pilosas, enquanto que a fludarabina é 
utilizada em distúrbios linfoproliferativos, como leucemia linfocítica crônica e linfomas de cábulas B de 
baixo grau.
Outro fármaco importante que atua nas purinas é o 6-mercaptopurina (1), que tem essa dupla 
ligação de enxofre, o que difere da Guanina, que tem uma dupla de oxigênio. Esse enxofre facilita a 
entrada do fármaco na célula e uma vez dentro da célula, a enzima HGPRT converte a 
mercaptopurina em uma inosina (T-IMP), a qual tem um efeito inibitório e uma de suas ações é 
inibir a IMPDH que, por consequência, inibe a síntese de GMP. Sendo um dos efeitos desse T-IMP. 
Mas, de um modo geral a T-IMP inibe de um modo global a síntese de nucleotídeos de purinas.
A azatioprina é um pró-fármaco que, não enzimaticamente, é convertida em mercaptopurina. Sua ação 
é muito mais importante sobre linfócitos, é um fármaco muito mais utilizado como imunossupressor. Já a 
6-mercaptopurina, dentro das neoplasias é utilizada na leucemia linfoblástica aguda.
A tioguanina é um fármaco semelhante a guanina, no lugar da dupla O ela tem um S. A enzima HGPRT 
quando atua atua sobre a tioguanina forma o 6-tioGTP, o qual pode ser incorporado ao DNA e uma vez 
incorporada ela afeta toda a função do DNA e acaba deflagrando a morte celular.
A DIFERENÇA: a MERCAPTOPURINA, quando é convertida na sua forma tioIMP, que é um análogo do 
IMP e inibe a IMPDH e bloqueia a síntese de nucleotídeos de purina. Enquanto que a TIOGUANINA, que 
é um análogo da guanina, entra no processo de sintese de DNA e ela é incorporada ao DNA e uma vez 
incorporada afeta toda a função dele, tanto a transcrição do RNA, quando a replicação do DNA, o que 
ocorre em morte celular. Além disso, ela também pode inibir a IMPDH.
Inibidores do metabolismo de purinas
Utilizado na leucemia 
linfoblástica aguda (LLA)
Ativos contra linfócitos 
normais 
Efeito imunossupressor
Azatioprina
6 - Mercaptopurina
Tioguanina
Interfere na 
transcrição 
do RNA 
Interfere na 
transcrição 
do DNA 
Morte celular
Utilizado a leucemia mieloide aguda 
Biossíntese de Pirimidinas
-
H H
E
H
µ
A
A citarabia é um análogo da citidina, ou seja, tem uma 
modificação em sua estrutura. E essa modificação 
dificulta o emparelhamento de bases quando 
incorporada ao DNA. Quando ocorre essa 
incorporação, uma as coisas que ela faz é competir 
pela DNA polimerase com o CTP, o que causa 
inibição, bloqueando o crescimento da cadeia de 
DNA, levando a morte celular. 
Ela é utilizada na Leucemia Mieloide Aguda tanto para 
a indução da remissão, quanto para a manutenção da 
remissão.
Logo, a citarabina é um nucleotídeo trapaceiro, 
porque entra no lugar do correto e afeta todo 
funcionamento do DNA.
Outro fármaco é a 5-azacitidina, que também é um 
análogo da citidina e da mesma forma vai entrar na 
célula, por transportadores, que vão levar esse 
trapaceiro para dentro da célula, vai ser incorporado 
ao DNA e quando for incorporar, ele vai inibir uma 
enzima chamada metiltransferase, que transfere 
um grupo metil para o DNA, a chamada metilação 
do DNA, a qual controla diversas funções, como a 
diferenciação celular. Quando a 5-azacitidina causa 
essa ligação da enzima metil-transferase, ela faz uma 
depleção dessa enzima e uma desmetilação global 
do DNA, assim, interfere numa metilação 
especificamente da citosina e isso faz com que a 
expressão genica seja alterada e ocorra 
diferenciação celular e muitas vezes tambem 
apoptose.
Biossíntese de Pirimidinas
Análogos de Pirimidinas
Utilizada na indução e manutenção da 
remissão na leucemia mieloide aguda 
Incorporado ao DNA e RNA
Interfere com a 
metilação da 
citosina 
Altera a 
expressão 
gênica
Envolvido no 
silenciamento gênico:
Inibição de transcrição 
gênica
Promove diferenciação 
celular
Utilizada na doença 
de mieolodislasia
nao
•
-
M
.
A
Quando um farmaco promove a inibição da 
timidilato sintase, reduzindo a síntese do timidilato, 
o que vai afetar a biossíntese do DNA.
No canto inferior à direita temos passos da 
timidilato sintase. Um DETALHE IMPORTANTE é 
que o DHF, precisa ser convertido novamente em 
THF para participar no processo da timidilato sintase 
novamente e quem faz essa conversão é a 
dihidrofolatoredutase (DHFR). Logo, se a enzima 
DHFR for inibida, por exemplo, pelo metotrexato, o 
DHF nao é convertido em THF, nao tendo o MTHF, o 
e tb não terá a conversão de dUMP em dTMP e, 
assim, não tendo a biossíntese do DNA.
A 5-fluorouracila é muito semelhante a uracila, o que difere é que ele tem um F. Ele é convertido pela 
mesma via que converte UMP em dUMP, pela ribonucleotideo redutase, só que em FdUMP, a qual vai 
inibir a timidilato sintase e impede aquela reação clássica. Sendo esse seu principal mecanismo de 
ação.
A 5-fluorulacila pode ser convertida em na forma trifosfato (5FUTP), que pode ser incorporado ao 
DNA, assim, interferindo, no lugar do uridilato, interfere em todo o funcionamento do RNA. Dessa 
forma, é um tipo de farmaco que apresenta uma alta toxicidade. Ele é usado tanto em tratamento do 
cânceres de mama e TGI. 
-
A utilização de ácido fólico da forma de ácido folínico junto com a 5-FU, potencializa os efeitos da 5-FU. 
Pois, quando se adiciona mais ac folínico, mais complexos serão formados e mais complexões serão 
inibidos, potencializando seus efeitos.
O pemetrexede, sendo um análogo do folato, inibe a timidilato sintase porque se liga no local de 
ligação do tetrahidrofolato, na enzima. Enquanto a 5-fluorulacina, se liga na enzima no sitio do uridilato. 
Assim, diminui a sintese de timidina e ocorre morte por ausência de timidina. 
A redução da toxicidade, pensando em células normais, pois esse ácido fólico vai fazer falta nas celulas 
normais, porque as celulas normais também sofre com ausência de tiamina. Uma vez suplementando 
ácido fólico, as celulas normais vão conseguir captar e sofrer menos toxicidade. 
Porque essa suplementação nao diminui o efeito na celula tumoral? Porque as celulas tumorais nao 
conseguem concentrar tanto ácido fólico quanto as celulas normais e essa suplementação resgata as 
celulas normais da toxicidade.
Fármaco utilizado:
Hidroxiureia
ã
Os análogos do folato tem ampla utilidade, não só 
em neoplasias mas em doenças autoimunes também, 
porque sao ntagonistas do folato.
Um exemplo de farmaco é o metotrexanato, que 
engana a di-hidrofolato, pois como ele é muito 
parecido, ele vai se ligar a enzima DHFR e vai inibi-la, 
reduzindo a produção de tetraidrfolato, o que 
acarreta numa cascata e junto reduz tb a sintese de 
DNA.
Análogos do Folato