Farmacocinética - parte 2

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Farmacologia Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS. 
 
Biotransformação ou metabolização envolve processos pelos quais 
os fármacos são alterados por reações bioquímicas no corpo. 
 
O que pode acontecer nessa metabolização: 
 
 FÁRMACO ATIVO ➔ METABÓLITO INATIVO 
 FÁRMACO ATIVO ➔ METABÓLITO ATIVO OU TÓXICO 
 FÁRMACO INATIVO ➔ FÁRMACO ATIVO 
 (pró-fármaco) 
 
FÁRMACO NÃO EXCRETÁVEL ➔ FÁRMACO EXCRETÁVEL 
 
▪ Há fármacos que são excretados sem sofrer biotransformação 
 
 
➔Um fármaco mais lipossolúvel, para ser eliminado, precisa passar 
por esses processos para se tornar hidrossolúvel (forma excretável). 
 
 
Ex: Enalapril 
 
Ex: Diazepam 
 
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Principais locais de biotransformação 
▪ Fígado 
▪ Plasma (enzima no plasma) 
▪ Intestino 
▪ Pulmões 
▪ Rins 
 
➔Qual a diferença entre metabolismo de 1ª passagem e 
eliminação do fármaco? 
Evolução temporal de quando essa biotransformação está 
acontecendo. O metabolismo de 1ª passagem acontece antes de chegar 
na circulação sistêmica. 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO é um dos mecanismos que o organismo lança 
mão para fazer com que uma substância seja excretada. Pode-se pensar 
em todas as alterações que o organismo está fazendo com aquele 
fármaco. 
 
A metabolização é dividida em duas fases: 
Fase 1 e fase 2 tem mais a ver com os tipos de reação que vão acontecer 
do que uma ordem/sequência. 
 
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Objetivo de inserir um grupamento reativo (Fase 1) no fármaco e 
esse grupamento mais reativo receba depois uma conjugação com 
outra substância (Fase 2) ➔ faz com que a molécula ganhe mais 
polaridade e seja excretada. 
 
 REAÇÕES DE FASE I. 
 
➔Quem são as enzimas que fazem essa metabolização (Fase 1)? 
 
FAMÍLIA DO CITOCROMO P450 
▪ Conjunto de enzimas 
▪ Ancoradas no retículo endoplasmático rugoso ➔ reação 
dependente de NADPH onde vai acontecer oxidação e redução. 
 
 
As enzimas da família do Citocromo P450 são as únicas enzimas? 
NÃO! 
 
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▪ Álcool desidrogenase é uma enzima citoplasmática solúvel que 
metaboliza o etanol (além do CYP2E1) 
▪ Monoamina oxidase (MAO) inativa enzimas biologicamente 
ativas. Pode estar no plasma ou nos tecidos. 
▪ Reações hidrolíticas que não envolvem enzimas microssomais 
hepáticas, ocorrem no plasma e muitos tecidos. 
 
 REAÇÕES DE FASE II. 
▪ Compreende reações de conjugação 
-Fixação de um grupo glicorinil, sulfato, metil, acetil. 
-Glutationa 
 
▪ Resulta em compostos mais hidrossolúveis 
 
 
 FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS:. 
 
▪ Patologias -Fígado não estar funcionando 
▪ Idade -Numa criança o sistema enzimático ainda não está ativo ou a 
barreira hematoencefálica não está formada (se forma aos 7 anos) / 
uma pessoa mais velha pode não ter a mesma eficácia enzimática 
▪ Estado nutricional -Enzimas são proteínas / Vitaminas são cofatores 
enzimáticos 
▪ Fatores genéticos -Metabolização rápida/lenta (polimorfismos) 
▪ Indução enzimática -Quantidade aumentada de enzimas do P450 ou 
a taxa com que elas estão agindo pode estar aumentada 
▪ Inibição enzimática -Quantidade diminuída de enzimas do P450 ou 
a taxa com que elas estão agindo pode estar diminuída 
 
 
 
 
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➔Indução enzimática 
Aumenta: 
▪ Biotransformação 
▪ Produção de metabólitos 
▪ Depuração plasmática da droga 
Diminui: 
▪ Meia-vida sérica do fármaco 
▪ Concentrações séricas do fármaco livre e total 
▪ Efeitos farmacológicos (se os metabólitos forem inativos) 
Rifamicina, Etanol, Carbamazepina, Fenobarbital 
➔Inibição enzimática 
Diminui: 
▪ Biotransformação 
▪ Produção de metabólitos 
▪ Depuração plasmática da droga 
Aumenta: 
▪ Meia-vida sérica do fármaco 
▪ Concentrações séricas do fármaco livre e total 
▪ Efeitos farmacológicos (se os metabólitos forem inativos) 
Cetoconazol, Cimetidina, Cloranfenicol, Dissulfiram 
*Pode haver um efeito de superdosagem 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS. 
 
A eliminação de um fármaco representa sua exclusão irreversível do 
organismo. 
 
➔Principais vias excretórias: 
▪ Excreção renal 
▪ Excreção biliar 
▪ Excreção pulmonar 
▪ Saliva 
▪ Lágrima 
▪ Suor 
 
➔Fármacos mais hidrossolúveis são eliminados de forma 
inalterada, principalmente pelos rins: atenolol, metformina, 
gentamicina, cefalexina 
 
➔Fármacos mais lipossolúveis precisam ser extensamente 
metabolizados pelo fígado: metoprolol, propranolol, verapramil, 
imiprazina, diazepam, fluoxetina 
➔EXCREÇÃO RENAL 
▪ Filtração glomerular fármacos pequenos, que estão na forma livre, 
vão conseguir passar pelo túbulo e vai se concentrar na urina 
▪ Secreção tubular ativa a eliminação pode ocorrer contra o 
gradiente. São transportadores ácidos ou básicos. Pode ter competição 
pelo transportador (um fármaco pode atrasar a eliminação de outro) 
▪ Difusão passiva através do epitélio tubular a forma lipossolúvel 
pode ser reabsorvido porque consegue difundir pelo epitélio tubular 
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➔O pH urinário pode afetar a excreção renal de drogas 
▪ O fármaco que está na forma ionizada será eliminado mais 
facilmente 
▪ O fármaco que está na forma molecular será eliminado mais 
dificilmente 
Fármaco ácido fraco: 
▪ Urina alcalina: o fármaco tenderá a ficar na forma ionizada, 
favorecendo sua eliminação 
▪ Urina ácida: o fármaco tenderá a ficar na forma molecular, 
dificultando sua eliminação 
*A mudança no pH da urina não é tão explorada na medicina, porque 
pode levar uma lesão no tecido renal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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➔SECREÇÃO BILIAR 
▪ Pós metabolização hepática 
▪ O fármaco será conjugado ➔ será depositado na vesícula biliar 
➔ da vesícula biliar o fármaco irá para o duodeno ➔ sendo 
eliminado pelas fezes 
➔A microbiota participa do metabolismo 
▪ Facilita a absorção de alguma substância 
▪ Metabolização de alguns fármacos (ex: hidrólise) 
-A microbiota pode fazer uma “desconjugação” ➔ ciclo entero-
hepático 
▪ Uma substância pode ter sua eliminação aumentada quando há 
morte de microbiota 
 
 
 
 
O fármaco hidrossolúvel 
é absorvido ➔ vai chegar 
no rim e ser rapidamente 
excretado 
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Um fármaco lipossolúvel 
com metabolização lenta 
➔ vai ter lipossolúvel e 
hidrossolúvel e aos poucos 
vai ser excretado 
 
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Depuração ou “Clearence” é o quanto o organismo vai ficando livre 
da substância. Você vai conseguir medir o volume do plasma que fica 
livre da substância, por unidade de tempo, de acordo com o tamanho 
da pessoa. 
➔O clearence vai ser o somatório de como o rim está conseguindo 
excretar a substância, o fígado está conseguindo metabolizar ou outros 
meios como suor ou via pulmonar por exemplo. Tudo que influencia 
no decaimento plasmático: 
 
Esse valor é a taxa de eliminação.É importante pensar que essa 
depuração pode ser ou não dependente da concentração daquele 
fármaco. 
Farmacocinética linear ou de 1ª ordem: Quanto mais fármaco ➔ 
maior a taxa de metabolização ➔ maior a taxa de eliminação renal. 
Representa que de acordo com o aumento da concentração, maior vai 
ser a eliminação também. 
Um fármaco lipossolúvel 
com metabolização rápida 
➔ vai rapidamente ser 
convertido na forma 
hidrossolúvel e ser 
excretado 
 
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Farmacocinética não-linear ou de ordem 0: Nem todo fármaco segue 
a lógica da farmacocinética linear. Significa que o sistema de 
metabolização e eliminação pode saturar. De acordo com a 
concentração do fármaco, ele vai metabolizar bem, mas se aumentar 
demais a concentração o sistema vai ser saturado e vai ter uma 
quantidade fixa de fármaco que vai poder ser depurado. 
➔Aqui, de acordo com a quantidade você tem que se preocupar se o 
tempo de meia vida muda ou não. (Ex: um medicamento que você dava 
500mg de 4 em 4h, caso você aumente a dose pra 1000g vai precisar 
mudar o tempo também, por exemplo, ficaria de 6 em 6h) 
 
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS BÁSICOS 
 
Concentração mínima eficaz é a quantidade mínima do fármaco que 
é capaz de exercer efeito fisiológico e gerar uma resposta terapêutica. 
 
Janela terapêutica é a faixa de dose de um fármaco que produz 
resposta terapêutica, sem efeitos adversos inaceitáveis (ou seja, sem 
exercer efeitos tóxicos). 
 
 
 
Concentração 
mínima eficaz 
A absorção se iguala 
com a distribuição e 
eliminação 
Aqui é a fase de 
absorção do 
fármaco 
Janela 
terapêutica 
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Tempo de meia vida é o tempo requerido para que a concentração 
plasmática do fármaco se reduza à metade. 
➔Geralmente você usa o tempo de meia vida como intervalo entre as 
administrações. Na hora que o fármaco estiver na metade do que foi 
administrado, você vai lá e coloca uma quantidade a mais. 
➔Na farmacologia, considera-se que depois de 4 a 5 meias-vidas, o 
fármaco estará completamente eliminado. 
 
Você vai dar a substância, mais ou menos de acordo com o tempo 
de meia-vida: 
 
-Vai dando sempre pela meia vida até chegar no estado de equilíbrio. 
Se você sempre respeitar a mesma faixa de tempo entre as doses e a 
mesma quantidade, o fármaco fica oscilando em uma janela que você 
consegue prever. 
1º meia vida 
2º meia vida 
3º meia vida 
... 
Estado de 
equilíbrio 
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➔De 4 a 5 meias-vidas é o tempo necessário para o fármaco chegar na 
concentração de equilíbrio ➔ é por isso que às vezes o medicamento 
precisa ser tomado por 3 dias/4 dias até que o efeito máximo seja 
alcançado e passe a ser estável. 
Ex: tem fármaco que o tempo de meia vida é 12h, 48h. Então você não 
vai ter o efeito máximo logo que você tomar. Tem que ir tomando para 
a concentração de equilíbrio ser alcançada. 
 
➔Se for um caso extremo, quando o paciente tá quase morrendo, você 
não espera essas 4 a 5 meias-vidas, você dá uma dose de ataque. 
Dose de ataque é uma dose que você dá uma quantidade grande no 
início, depois vai dando doses menores necessárias para manter o 
estado de equilíbrio. 
 
Como saber a dose de ataque a utilizar? 
O cálculo é: concentração plasmática X volume de distribuição. 
-Qual dose precisa chegar no plasma e como ele é distribuído no 
organismo. 
➔Se o volume de distribuição for alto, vai precisar de uma dose de 
ataque maior para começar e chegar perto do valor de concentração 
plasmática constante. 
➔Se o volume de distribuição for baixo, a dose de ataque precisa ser 
tão grande. Vai precisar de uma dose de ataque menor para começar 
e chegar perto do valor de concentração plasmática constante. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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De acordo com a dose e a frequência, você vai ter uma curva 
diferente: 
 
 
 
Exemplos de curvas nos gráficos: 
 
Aqui já é tóxico. 
Por isso que nem 
sempre é bom 
tomar uma dose 
maior em menos 
tempo 
Aqui toma a primeira 
dose e você precisa de 4 
a 5 meias-vidas para 
atingir o estado de 
equilíbrio. É o que a 
gente usa sempre em 
dose por via oral. 
Aqui representa a dose 
de ataque. Você dá uma 
grande quantidade logo, 
depois vai mantendo com 
doses menores para 
manter o estado de 
equilíbrio. 
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Aqui a concentração está 
mais alta do que o 
esperado, gerando 
efeitos tóxicos. 
Provavelmente o 
metabolismo da pessoa 
está comprometido. 
Pode ser dose muito alta, 
insuficiência hepática, 
insuficiência renal ou 
competição com outro 
fármaco 
Aqui a concentração está 
mais baixa do que o 
esperado, não atingindo 
a faixa terapêutica. 
Pode ser a dose errada 
(mais baixa), indução 
enzimática (faz eliminar 
mais rápido) ou 
competição na absorção.