Imunologia - Infalamação aguda

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Inflamação e reparo
Inflamação aguda (IA)
· Definição de IA
· Resposta transiente e rápida a agressão
· Caracterizada pela liberação de vários mediadores
· Leva a uma resposta estereotipada de pequenos vasos e leucócitos
· Não é um sinônimo de infecção
· Inflamação ou flogose (do latim inflamare e do grego phlogos, que significam “pegar fogo”) é uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício
· Sinais cardinais da IA
· Rubor (vermelhidão) e calor
· Causadas pela vasodilatação arteriolar mediada por histaminas liberadas por mastócitos teciduais
· Tumor (edema)
· Causada pelo aumento da permeabilidade venular causada pela liberação de histamina pelos mastócitos
· Dor
· Prostaglandina E2 (PGE2) sensibiliza terminações nervosas especializadas para os efeitos da bradicinina e outros mediadores da dor
· Perda de função
· Estímulos da IA
· Infecções
· Reações imunes
· Necrose tecidual
· Hipóxia
· Trauma mecânico
· Radiação
· Entre outros
· Eventos vasculares sequenciais da IA
· Vasoconstrição de arteríolas devido a reflexo neurogênico adrenérgico que dura poucos segundos
· Vasodilatação de arteríolas
· Histamina e outros vasodilatadores (ex: NO) causam relaxamento do M. liso e aumento do fluxo sanguíneo 
· A histamina é liberada principalmente por mastócitos situados no interstício envolta de pequenos vasos
· O aumento do fluxo sanguíneo causado pela vasodilatação arteriolar causa um aumento da pressão hidrostática venular 
· Aumento da permeabilidade vascular das vênulas 
· A histamina e outros mediadores causam a contração de células endoteliais, o que causa gaps endoteliais que expõem a membrana basal
· O aumento da pressão hidrostática venular faz com que ocorra a transudação (fluído com baixa concentração de proteínas e células) pela membrana basal intacta para o tecido intersticial 
· Edema/turmor
· A vazão de fluido das vênulas para o intetiscio supera a capacidade de drenagem dos capilares linfáticos
· Redução do fluxo sanguíneo
· O fluxo sanguíneo reduzido ocorre principalmente pela vazão de fluido para o intertiscio e aumento da absorção de fluido pelo linfático
Sinais cardinais da inflamação aguda (IA). Esse neonato tem a síndrome da pele escaldada causada por Staphylococcus aureus. Os sinais de IA presentes na fotografia incluem rubor e tumor. A infecção também está associada a aumento da temperatura no local (calor) e dor. As áreas com elevações amareladas são pústulas preenchidas por neutrófilos.
Eletromicrografia de um mastócito tecidual. Os grânulos citoplasmáticos contem histamina, fatores quimiotáticos para eosinófilos e outros mediadores inflamatórios. 
Migração de neutrófilos na IA. O rolamento acontece pela ativação de selectinas, enquanto a adesão ocorre devido a ativação de B2-integrinas. A diapedese pela membrana basal ocorre principalmente nas vênulas. Isto leva a um extravasamento de fluido rico em proteínas e neutrófilos (exsudato) para o espaço intertiscial. Uma vez no espaço intertiscial, fatores quimiotáticos dirigem os neutrófilos para o sítio inflamatório.
· Eventos celulares sequencias na inflamação
· Os neutrófilos são os primeiros leucócitos na IA
· Os neutrófilos no sangue periféricos são divididos em circulantes e marginais (já aderidos a células endoteliais)
· Os circulantes localizam-se na coluna axial do fluxo sanguíneo laminar dos pequenos vasos
· Marginação de neutrófilos
· Na IA, glóbulos vermelhos agregam-se nas vênulas causando o fenômeno do empilhamento rouleaux. Os glóbulos vermelhos agregados possuem uma massa maior que a dos glóbulos brancos, o que faz com que esses passem a ocupar a coluna axial do fluxo sanguíneo e os glóbulos brancos a zona mais periférica da coluna. 
· Rolamento de neutrófilos
· O rolamento ocorre nas vênulas e é causado pela expressão de moléculas de adesão nos neutrófilos e nas células endoteliais, principalmente selectinas
· As selectinas são moléculas de adesão de ligação a carboidratos
· A L-selectina está presente nos leucócitos, enquanto a E-selectina e a P-selectina estão presentes na superfície das células endoteliais venulares
· A P-selectina é produzida nos corpos de Weibel-Palade nas células endoteliais venulares
· Os corpos de Weibel-Palade também produzem o fator de von Willebrand, importante para a adesão plaquetaria
· Interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF) estimulam a expressão de ligantes de selectina na superfície de neutrófilos (L-selectina) e a expressão de moléculas de selectina na superfície do endotélio venular (E e P-selectina)
· A ligação de neutrófilos circulantes nas electinas endoteliais é fraca e transiente, causando o rolamento ao longo da superfície 
· A adesão firme dos neutrófilos a vênula é causada pela expressão de B2-integrinas nos neutrófilos e integrinas endoteliais
· As B2-integrinas dos neutrófilos são ativadas por C5a e leucotrieno B4 (LTB4)
· Catecolaminas e corticosteroides inibem a ativação destas moléculas de adesão nos neutrófilos
· A inibição das B2-integrinas leva ao aumento do número de neutrófilos no sangue periférico 
· Isso é causado principalmente porque os neutrófilos antes marginais passam a fazer parte dos neutrófilos circulantes pois não conseguem mais aderirem-se ao endotélio
· Ativação de integrinas endoteliais
· IL-1 e TNF ativam moléculas de adesão intercelulares (ICAM) e moléculas de adesão de células vasculares (VCAM) no endotélio venular
· Ligantes ICAM ativados se ligam a B2-integrinas ativadas dos neutrófilos levando eles a aderirem-se firmemente ao endotélio venular
· Ligantes VCAM ativados se ligam firmemente a B1-integrinas de eosinófilos, monócitos e linfócitos
· Deficiência de adesão leucocitária (LAD)
· Padrão de herança autossômica recessiva 
· LAD tipo 1 é uma deficiência de B2-integrina 
· LAD tipo 2 é uma deficiência de selectina endotelial que normalmente se liga aos neutrófilos
· Achados clínicos:
· A primeira manifestação em ambos os tipos é uma separação atrasada do cordão umbilical (geralmente separa e descama até o fim da segunda semana pós-natal)
· Enzimas de neutrófilos são importantes para a separação do cordão; em uma secção histológica de um cordão umbilical removido cirurgicamente não foi possível visualizar neutrófilos aderidos ao endotélio venular ou no tecido intertiscial 
· Achados clínicos adicionais incluem gengivites severas, má cicatrização de feridas e leucocitose neutrofílica periférica
· Diapedese dos neutrófilos
· Os neutrófilos se movem ao longo do endotélio venular e dissolvem a membrana basal (colagenase IV) previamente exposta pela contração das células endoteliais mediada por histamina e entram no tecido intertiscial
· Um fluido derivado do plasma rico em proteínas e células (exsudato, pus) se acumula no espaço intertiscial
· As funções do exsudato são:
· Diluir toxinas bacterianas, se presentes
· Promover opsonização (IgG, C3b) para auxiliar na fagocitose
· Quimiotaxia dos neutrófilos
· Os neutrófilos seguem o gradiente químico que leva ao sítio inflamatório
· Mediadores quimiotáticos se ligam aos receptores dos neutrófilos
· C5a, LTB4, produtos bacterianos e IL-8
· A ligação causa liberação de cálcio, que aumenta a motilidade neutrofílica 
· Fagocitose neutrofílica 
· A fagocitose neutrofílica é um processo de múltiplas etapas, consistindo na opsonização, ingestão e morte
· Opsonização neutrofílica 
· Opsoninas se ligam a bactérias ou corpos estranhos
· IgG, C3b, fragmentos de complemento e outras proteínas (proteína c-reativa)
· Neutrófilos possuem receptores de membrana para IgG e C3b
· A agamaglobulinemia ligada ao X é um defeito na opsonização 
· Células pré-B não conseguem se maturar em células B; plasmócitos, que são derivados de linfócitos-B não sintetizam imunoglobulinas 
· Ingestão neutrofílica 
· Os neutrófilos fagocitam e mantem a bactéria em um vacúolo fagocítico (fagossomo) 
· Lisossomos primários enchem os vacúolos fagocíticos com enzimas hidrolíticas produzindo fagolisossomos
· Na síndrome de Chédiak-Higashihá um defeito na função dos microtubúlos, que faz com que os lisossomos não se fundam aos fagossomos para produzir os fagolisossomos 
· A morte de bactérias/fungos pelo sistema mieloperoxidase dependente de O2 
· Esse sistema está presente apenas em neutrófilos e monócitos (não em macrófagos). Se trata de uma enzima lisossomal
· Produção de radicais livres superóxidos (FRs)
· A enzima NADPH oxidase converte O2 molecular em FRs, a qual libera energia (burst oxidativo)
· Produção de peróxido (H2O2)
· A superóxido desmutase (SOD) converte O2. em H2O2
· Um pouco de peróxido é convertido em FRs hidroxil pela reação de Fenton (dependente de ferro)
· Produção de HOCl
· A MPO no fagolisossomo combina H2O2 com Cl- para formar FRs hipocloroso (HOCl.), o que mata bactérias e alguns fungos
· Doença crônica granulomatosa (CGD) e deficiência de MPO são exemplos de doenças que envolvem o defeito no sistema MPO dependente de O2.
· A deficiência de NADPH (ex: deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase [G6PD]) produz um defeito microbicida 
· A NADPH é um cofator para o complexo NADPH oxidase
· Pacientes com deficiência de G6PD são muito suscetíveis a infecções bacterianas e de certos tipos de fungos pela disfunção do sistema MPO dependente de O2
· Sistema microbial independente de O2 por meio de neutrófilos 
· Sistemas independentes de oxigênio para matar bactérias referem-se a liberação de substâncias letais que estão localizadas nos grânulos de leucócitos 
· Exemplos incluem: 
· Lactoferrina (presente em grânulos neutrofílicos)
· Proteína básica principal (MBP), um produto citotóxico para helmintos
· Mediadores químicos na IA
· Mediadores químicos derivados do plasma, leucócitos, tecidos locais e produtos bacterianos
· Mediadores de ácido araquidônicos liberados por fosfolipídios em macrófagos, células endoteliais e plaquetas
· Meias-vidas curtas 
· Podem ter efeitos sistêmicos e locais
· Histamina pode produzir efeitos locais de coceira ou sinais sistêmicos de anafilaxia
· Mediadores tem diversas funções incluindo:
· Vasodilatação: histamina, NO, PGI2
· Vasoconstrição: tromboxano A2
· Aumento da permeabilidade venular: histamina, bradicinina, LTC4, LTD4, LTE4, C3a e C5a (anafilotoxinas)
· Dor: PGE2, bradicinina 
· Febre: PGE2, IL-1, TNF
· Quimiotaxia: C5a, LTB4, IL-8
· Produção hepática de reagentes da fase aguda (APRs; ex: fibrinogênio, ferritina, complemento, hepcidina, proteína C-reativa): IL-6 estimula a síntese de APR
· Tipos de IA
· Localização, causa e duração da inflamação determinam a morfologia e a reação inflamatória
· Inflamação purulenta (supurativa) 
· Definição – proliferação localizada de organismo piogênicos, como a S. aureus 
· S. aureus contem coagulase, que cliva o fibrinogênio em fibrina e aprisiona bactérias e neutrófilos e, portanto, mantém a lesão localizada 
· Inflamação fibrinosa 
· Definição – inflamação decorrente do aumento da permeabilidade vascular, com deposição de um exsudato rico em fibrina na superfície do tecido
· Ocorre comumente no revestimento seroso do pericárdio, peritônio e pleura
· O atrito pode ser ouvido sobre o precórdio na pericardite fibrinosa associada com infarto do miocárdio ou febre reumática
· O atrito pode ser ouvido sobre o precórdio ou pulmões em pleurites fibrinosas secundárias a infarto pulmonar ou pneumonia
· Obstrução do intestino delgado por aderências serosas entre outras alças intestinais pode ocorrer por irritações peritoneais relacionadas a cirurgia abdominal prévia
· Inflamação serosa
· Inflamação com uma camada fina, aguada de exsudato que possui uma quantidade insuficiente de fibrinogênio para produzir fibrina
· Bolhas em queimaduras de segundo grau, pleurites virais
· Inflamação pseudomembranosa 
· Dano de mucosa induzido por toxina bacteriana, produzindo uma membrana “shaggy” composta por tecido necrótico 
· Exemplos: Colite pseudomembranosa por Clostridium difficile; Formação de pseudomembrana na faringe e traqueia por Corynebacterium diphteriae 
· A inflamação aguda pode evoluir com:
· Resolução completa com regeneração
· Resolução completa com cicatrização
· Formação de abcesso 
· Transição para inflamação crônica