Farmacocinética - Resumo

Prévia do material em texto

- Fármaco precisa atravessar as barreiras fisiológicas no corpo 
a fim de limitar o acesso das substâncias estranhas. 
- ABSORÇÃO: pode ocorrer por meio de vários mecanismos 
desenvolvidos para explorar ou romper as barreiras 
fisiológicas. 
- DISTRIBUIÇÃO: após ser absorvido, usa os sistemas de 
distribuição (vasos sanguíneos e linfáticos) para alcançar seu 
órgão-alvo em concentração adequada. 
- Vencer certas barreiras físicas, químicas e biológicas para 
alcançar seus locais de ação moleculares e celulares. 
- Fármacos abandonam o compartimento intravascular pelas 
vênulas pós-capilares, onde existem lacunas entre as células 
endoteliais através das quais pode passar. 
- Distribuição ocorre principalmente por difusão passiva, cuja 
velocidade é afetada por condições iônicas e celulares locais. 
 
- Para produzir efeito, o fármaco precisa ser absorvido e, a 
seguir, distribuído até seu alvo antes de ser metabolizado e 
excretado -> Apenas a fração do fármaco que consegue se ligar 
a receptores específicos terá efeito farmacológico. 
→ MEMBRANAS BIOLÓGICAS 
 
- Dupla camada lipídica da membrana semipermeável forma 
uma barreira ao transporte de moléculas e tem implicações 
significativas para a terapia medicamentosa. 
- Transporte através da membrana 
 . Centro hidrofóbico de uma membrana biológica 
representa importante barreira para o transporte dos 
fármacos. 
 . Difusão passiva é ineficaz para o transporte de muitos 
fármacos e moléculas grandes e polares. 
 . Proteínas transmembrana: superfamília do carreador 
ligado a solutos (SLC) -> transportador de ânions orgânicos 
(OAT) e transportador de cátions orgânicos (OCT) -> 
possibilitam o transporte de fármacos e moléculas através da 
membrana 
 . Proteínas carreadoras transmembrana específicas para um 
fármaco e moléculas endógenas relacionadas -> após ligação 
do fármaco à superfície extracelular da proteína, esta sofre 
mudança em sua conformação -> pode não depender de 
energia (difusão facilitada) ou exigir a entrada desta 
(transporte ativo). 
 . A mudança de conformação torna possível ao fármaco 
ligado acessar o interior da célula, onde sua molécula é 
liberada da proteína. 
 . Modo alternativo: ligação a receptores específicos da 
superfície celular e deflagração da endocitose (membrana 
envolve a molécula para formar uma vesícula, a partir da qual 
o fármaco é liberado no interior da célula) 
- Difusão através da membrana 
 . Objetivo: concentrações intra e extracelulares iguais 
 . Velocidade de difusão depende do gradiente de 
concentração do fármaco através da membrana e da 
espessura, área e permeabilidade desta 
 . Fluxo efetivo de um fármaco através da membrana 
 
* C1 -> concentração intracelular do fármaco 
* C2 -> concentração extracelular do fármaco 
 . Difusão efetiva de fármacos ácidos e básicos através das 
membranas com dupla camada lipídica pode ser afetada por 
um fenômeno associado à carga -> sequestro pelo pH -> 
depende da constante dissociação ácida (pKa) do fármaco e do 
gradiente de pH através da membrana 
 . Forma não carregada pode atravessar as duplas camadas 
lipídicas da mucosa gástrica, acelerando a absorção do 
fármaco. 
 . Fármaco ácido fraco -> adquire forma com carga elétrica 
negativa no ambiente mais básico do plasma, pois cede seu íon 
hidrogênio, e essa forma tem menor probabilidade de sofrer 
difusão retrógrada através da mucosa gástrica. 
 . A pKa de um fármaco representa o valor de pH em que 
metade do fármaco encontra-se em sua forma iônica. 
→ SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
- Particularmente isolado de substâncias estranhas 
- Barreira Hematoencefálica -> utiliza junções estreitas, 
especializadas em impedir a difusão passiva da maioria dos 
fármacos da circulação sistêmica para a circulação cerebral. 
- Fármacos destinados a atuar no SNC devem ser 
suficientemente pequenos e hidrofóbicos para atravessar com 
facilidade as membranas biológicas ou devem utilizar as 
proteínas de transporte existentes na barreira para penetrar 
nas estruturas centrais. 
- Fármaco hidrofílicos não conseguem ligar-se a proteínas de 
transporte facilitado ou ativo na barreira hematoencefálica 
são incapazes de penetrar no SNC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Obstáculos 
 . Tegumento (camada externa queratinizada e defensinas no 
epitélio) 
 . Membranas mucosas (protegidas por depuração 
mucociliar na traqueia, secreção de lisozima nos ductos 
lacrimais, secreção ácida no estômago e básica no duodeno) 
- Mecanismos inespecíficos de defesa constituem barreiras 
para a absorção de fármacos e podem limitar sua chegada a 
certos órgãos-alvo. 
→ BIODISPONIBILIDADE 
- Fração do fármaco administrado que alcança a circulação 
sistêmica, dependerá da via de administração do fármaco, de 
sua forma química e de certos fatores específicos do paciente 
 
- Maioria dos fármacos alcança seus sítios de ação moleculares 
e celulares diretamente a partir da circulação sistêmica 
 
- Quantidade total que alcançará a circulação sistêmica será a 
mesma para todas as vias de administração; entretanto, o pico 
de concentração plasmática do fármaco demandará maior 
período para ser alcançado quando o fármaco for 
administrado por vias não intravenosas 
→ VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
- Escolhidas para tirar proveito das moléculas de transporte e 
de outros mecanismos que possibilitem a entrada do fármaco 
nos tecidos corporais 
- Enteral 
 . Administração enteral por via oral constitui a mais simples 
das vias de administração de fármacos 
 . Expõe o fármaco a ambientes ácido (estômago) e básico 
(duodeno) rigorosos, passíveis de limitar sua absorção. 
 . Vantagens: possibilita fácil e conveniente 
autoadministração de fármacos orais, e a deglutição tem 
menos tendência do que outros métodos a causar infecções 
sistêmicas como complicação do tratamento 
 . Junções das células epiteliais gastrintestinais dificultam o 
transporte através do epitélio intacto 
 . Substâncias Ingeridas devem atravessar a membrana 
celular tanto na superfície apical quanto na basal para alcançar 
o sangue circulante 
 . Eficiência: determinada pelo tamanho e pelo caráter 
hidrofóbico do fármaco e pela presença de carreadores por 
intermédio dos quais o fármaco pode entrar e/ou sair da 
célula. 
 . Fármacos hidrofóbicos e neutros atravessam as 
membranas celulares de modo mais eficiente do que os 
fármacos hidrofílicos ou com carga elétrica, a não ser que a 
membrana contenha uma molécula carreadora que facilite a 
passagem das substâncias hidrofílicas. 
 . Após atravessar o epitélio gastrintestinal, os fármacos são 
transportados pelo sistema porta até o fígado antes de passar 
para a circulação sistêmica -> Circulação porta protege o corpo 
dos efeitos sistêmicos de toxinas ingeridas, entregando-as ao 
fígado para destoxificação, esse sistema pode complicar a 
liberação de fármacos 
 
 . Metabolismo de Primeira Passagem: enzimas hepáticas 
podem inativar uma fração do fármaco ingerido -> Fármacos 
que sofram com esse efeito de forma significativa precisam ser 
administrado em quantidade suficiente para assegurar a 
presença de uma concentração efetiva na circulação sistêmica, 
a partir da qual possa alcançar o órgão-alvo. 
Enteral Simples, de baixo custo, 
conveniente, indolor e não 
causadora de infecção 
Parenteral Rápida liberação no sítio de 
ação farmacológica, alta 
biodisponibilidade, sem 
risco de metabolismo de 1ª 
passagem ou inativação em 
ambiente GI adverso 
Transmucosa Rápida liberação no sítio de 
ação farmacológica, não 
sujeita ao metabolismo de 
1ª passagem ou a 
ambientes adversos do 
trato GI, frequentemente 
indolor, simples e 
conveniente, baixa indutora 
de infecção, liberação 
direta nos tecidos afetados 
Transdérmica Simples, conveniente, 
indolor, excelente para 
administração contínua ou 
prolongada, não sujeita a 
metabolismo de primeira 
passagem ou ambientes 
adversos do trato GI. Exigefármaco altamente 
lipofílico, liberação lenta no 
sítio de ação farmacológica 
- Parenteral 
 . Consiste na introdução direta de um fármaco na circulação 
sistêmica, no líquido cefalorraquidiano, em tecido 
vascularizado ou em outro espaço tecidual. 
 . Supera imediatamente as barreiras capazes de limitar a 
eficiência dos fármacos administrados por via oral. 
 . Administração tecidual -> resulta em uma velocidade de 
início de ação do fármaco que difere entre os vários tecidos do 
corpo -> DEPENDEM DA VELOCIDADE DE FLUXO SANGUÍNEO 
PARA O TECIDO 
 . Administração Subcutânea -> no tecido adiposo pouco 
vascularizado resulta em início de ação mais lento do que a 
injeção em espaços intramusculares (IM) bem vascularizados 
 . Introdução direta na circulação venosa (via IV ou IA) ou no 
líquido cefalorraquidiano faz com que o fármaco atinja mais 
rapidamente o órgão-alvo 
Subcutânea Início lento; pode 
ser utilizada para 
administração de 
fármacos em 
solução oleosa 
Início lento e 
pequenos 
volumes 
Intramuscular Início 
intermediário; 
pode ser utilizada 
para administração 
de fármacos em 
solução oleosa 
Pode afetar 
exames 
laboratoriais, 
acarretar 
hemorragia 
intramuscular e 
dor local 
Intravenosa Início rápido; 
liberação 
controlada do 
fármaco 
Toxicidade do 
fármaco 
relacionada 
com seu pico 
de 
concentração 
Intratecal Evita a barreira 
hematoencefálica 
Infecção e 
necessidade de 
profissional 
altamente 
experiente 
- Membrana Mucosa 
 . Proporciona rápida absorção, baixa incidência de infecção 
e conveniência na autoadministração, além de evitar o 
ambiente gastrintestinal adverso e o metabolismo de primeira 
passagem. 
 . Fármacos em gotas, comprimidos de rápida dissolução, 
aerossóis e supositórios 
 . Mucosas são muito vascularizadas, possibilitando ao 
fármaco penetrar rapidamente na circulação sistêmica e 
alcançar seu órgão-alvo em tempo mínimo 
 . Podem ser administrados diretamente no órgão-alvo, o 
que torna seu início de ação praticamente instantâneo 
- Transdérmica 
 . Fármacos lipofílicos -> atravessam a pele por difusão 
passiva 
 . Absorvidos a partir da pele e dos tecidos subcutâneos 
diretamente para o sangue -> modo lento e contínuo por longo 
período 
 . Não oferece risco de infecção, e a administração é simples 
e conveniente 
→ FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO 
- Velocidade e a magnitude de absorção de um fármaco são 
influenciadas por fatores locais, regionais e sistêmicos 
- Gradiente de concentração entre o local da administração e 
o tecido circundante promove a distribuição do fármaco para 
o tecido próximo e/ou para a vasculatura 
- Qualquer fator que reduza o gradiente de concentração no 
local da administração diminui a força motriz do gradiente e 
pode reduzir a quantidade de fármaco a ser distribuída para os 
tecidos locais 
- Região com alta perfusão, as moléculas do fármaco que 
penetram nesse compartimento são rapidamente removidas 
- OBS: indivíduos com elevada massa corporal, tanto a área de 
superfície absortiva como os volumes teciduais maiores 
disponíveis para distribuição tendem a remover a substância 
do local da administração e aumentar a velocidade e a 
magnitude da absorção do fármaco 
- Velocidade de absorção de um fármaco influencia a 
concentração local da substância e o período de ação da 
mesma 
- Propriedades do local de absorção 
 . pH: um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se 
não estiver ionizado. 
 . Fluxo de sangue no local da absorção 
 . Área ou superfície disponível para absorção 
 . Tempo de contato com a superfície de absorção 
 . Expressão da glicoproteína P: proteína transportadora 
transmembrana responsável pelo transporte de várias 
moléculas através da membrana celular, é expressa em 
tecidos por todo o organismo e atua bombeando fármacos dos 
tecidos para o sangue. 
- Propriedades das drogas 
 . Lipossolubilidade 
 . Hidrossolubilidade 
 . Estabilidade química: moléculas facilmente ionizáveis tem 
mais dificuldade em serem absorvidas. 
 . Peso molecular: quanto maiores tornam mais difícil a 
absorção da droga. 
 . Carga elétrica: moléculas com carga tem mais dificuldade 
de serem absorvidas 
 . Forma farmacêutica 
 . Velocidade de dissolução: quanto maior a dissolução da 
droga, maior a sua absorção. 
 . Concentração da droga no local de absorção 
- Objetivo: alcançar seu órgão ou órgãos-alvo em 
concentrações terapêuticas para exercer o efeito desejado 
sobre determinado processo fisiopatológico 
- Ocorre primariamente por meio do sistema circulatório, 
enquanto o sistema linfático contribui com um componente 
menor 
- Absorção na circulação sistêmica -> alcançar qualquer órgão-
alvo (exceção: compartimentos santuários -> cérebro e 
testículos) 
- Obs: concentração do fármaco no plasma é tipicamente 
utilizada para definir e monitorar seus níveis terapêuticos -> 
difícil medição no órgão-alvo 
- Efeito da velocidade de absorção sobre o pico plasmático e 
o período de ação do fármaco 
 
- Órgãos e tecidos variam de modo acentuado em sua 
capacidade de captar diferentes tipos de fármacos e na 
proporção de fluxo sanguíneo sistêmico que recebem. 
 . Esses fatores afetam a concentração do fármaco no plasma 
e determinam a quantidade que precisa ser administrada para 
atingir a concentração plasmática desejada. 
- A capacidade de tecidos não vasculares e proteínas 
plasmáticas captarem o fármaco e/ou ligarem-se a ele deve ser 
considerada para configurar regimes de doses que alcancem 
níveis terapêuticos do fármaco. 
→ VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
- Descreve a proporção de fármaco que se divide entre o 
plasma e os compartimentos teciduais. 
 
- Vd -> representa o volume de líquido necessário para conter 
a quantidade total do fármaco absorvido no corpo 
- O volume de distribuição é uma extrapolação do volume com 
base na concentração de fármaco no plasma 
- Vd baixo -> fármacos retidos em compartimentos vasculares 
- Vd alto -> fármacos que sofrem ampla distribuição em 
músculo, tecido adiposo e outros compartimentos não 
vasculares 
- Fármacos de distribuição muito alta -> Vd muito maior que o 
volume de água corporal total -> Baixas concentrações do 
fármaco no compartimento vascular 
- Capacidade do sangue e de vários órgãos e tecidos de captar 
e reter um fármaco depende do volume do tecido e da 
densidade de sítios de ligação específicos e inespecíficos 
- Fármaco captado em grades quantidades por tecidos 
corporais -> será amplamente removido da circulação no 
estado de equilíbrio dinâmico -> tecidos precisam estar 
saturados para que os níveis plasmáticos dos fármacos possam 
aumentar o suficiente a ponto de afetar o órgão-alvo 
- Distribuição dos fármacos em diferentes compartimentos 
corporais 
 
→ LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
- Capacidade do músculo e do tecido adiposo de se ligarem 
um fármaco aumenta a tendência desse fármaco de difundir-
se do sangue para compartimentos não vasculares -> 
Tendência pode ser contrabalançada pela ligação do fármaco 
às proteínas plasmáticas 
- Albumina: proteína plasmática mais abundante 
 . Tende a reduzir a disponibilidade de um fármaco para 
difusão ou transporte até seu órgão-alvo -> Forma livre ou não 
ligada do fármaco é capaz de propagar-se através das 
membranas 
- Ligação às proteínas plasmáticas -> reduzir o transporte dos 
fármacos em compartimentos não vasculares -> fármaco 
altamente ligado a elas tende a permanecer na vasculatura 
- Coadministração de dois ou mais fármacos que se ligam às 
proteínas pode resultar em uma concentração plasmática da 
forma livre acima do esperado de um ou de ambos os 
fármacos, quando competem entre si pelos mesmos sítios de 
ligação nessas proteínas 
→ MODELAGEM DA CINÉTICA E DA TERMODINÂMICA 
- Fase de distribuição: leva à diminuição da concentração 
plasmática do fármaco pouco depois de sua administração por 
injeção intravenosa única em bolo. Mesmo quando 
equilibrado em seus 
reservatórios teciduais 
sua concentração 
plasmática continua 
declinando em virtude 
da eliminação do 
fármaco 
- Concentração declina 
de modo mais lento 
durante a fase de 
eliminação, devido, em 
parte, a um 
“reservatório” de 
fármaco nos tecidos que 
pode difundir-se 
novamente para o 
sangue, a fim de 
substituir o que foi 
eliminado. 
- Compartimento altamente vascularizado é o primeiro 
compartimento extravascular no qual a concentração do 
fármaco aumenta, visto que o elevado fluxo sanguíneo 
recebido favorece cineticamente a entrada do fármaco nesse 
local 
- Tecido muscular e o adiposo frequentemente exibem maior 
capacidade de captar o fármaco do que o compartimento 
altamente vascularizado, visto que o tecido adiposo acumula 
maior quantidade de fármaco em velocidade mais lenta 
- Distribuição e eliminação dos fármacos após distribuição 
intravenosa 
 . Logo após a administração intravenosa, sua concentração 
plasmática declina rapidamente, à medida que o fármaco 
presente no compartimento vascular distribui-se para outros 
compartimentos do corpo -> Rápido declínio é seguido de um 
declínio mais lento enquanto o fármaco é metabolizado e 
excretado do corpo 
 
- Capacidade de captação de um fármaco por um 
compartimento e a velocidade de fluxo sanguíneo para esse 
compartimento também afetam a taxa de saída de fármacos 
 . Tendem a sair em primeiro lugar do compartimento 
altamente vascularizado, seguido do tecido muscular e, por 
fim, do adiposo