Genética Poligenes e Multifatores: Heranças relacionadas ao sexo e herança mitocondrial

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Genética Poligenes e Multifatores: Heranças relacionadas ao sexo e herança mitocondrial
Inativação do X: 
· O gene X é muito grande, ocupa aproximadamente 5% do genoma nuclear. O Y é pequeno e contém poucos genes. 
· O gene X presente nas mulheres, vem em par. Já nos homens, vem acompanhado do Y. 
· A teoria da inativação do X, apontada por Lyon diz que os homens e as mulheres tem grande parte da produção de proteínas provenientes do gene X, inclusive o desenvolvimento dentário. Mas as mulheres possuem dois X. Isso não implica dizer que elas tem o dobro de proteínas. Eles explica que um dos X é inativado, enquanto o outro é ativado desde o desenvolvimento embrionário. 
· A determinação do X ativo é aleatória, mas o evento é fixo. 
· Diz-se que as mulheres são divididas em duas populações 1- X ativo paterno e 2- X ativo materno. 
· Já os homens possuem uma única cópia do cromossomo X, então diz-se que são hemizigotos para o cromossomo X. 
· Os cromossomos que estão LIGADOS AO SEXO são o cromossomo X e o cromossomo Y. 
· Como existem mais doenças originárias do X, ele terá um enfoque especial. 
	Herança recessiva ligada ao x: 
· As heranças recessivas são muito mais comuns nos homens, por que eles são hemizigotos (o único X que possui torna-o afetado). 
· Já as mulheres, é mais raro manifestar por que devem estar em homozigose para serem afetadas. No entanto podem ser portadoras.
· TRANSMISSÃO HORIZONTAL: geralmente ocorre entre irmandades com pais normais/portadores. 
· A herança de X recessiva é caracterizada por uma AUSÊNCIA DE TRANSMISSÃO PAI-FILHO.
· SALTO DE GERAÇÕES quando os genes são passados por mulheres portadoras, e uma preponderância de homens afetados. 
· O casamento mais comum envolvendo genes X recessivos é o cruzamento de MULHER PORTADORA E HOMEM NORMAL. 
· AFETA O MESMO NÚMERO DE HOMENS E MULHERES. A mulher nesse caso vai transmitir em média, metade dos seus genes afetados e sadios para as filhas (portadoras ou normais) e metade para os filhos (afetados ou normais).
· É raro, mas mulheres heterozigotas podem ser manifestantes também! (afetadas) embora o mais comum seja ocorrer em homozigose. 
Herança rara ligada ao X recessivo
Hemofilia A – afeta 5 mil a cada 10 mil homens no mundo. Doença que causa formação deficiência de fibrina, resultando em um sangramento prolongado, lesões hemorrágicas, hematomas, hemartroses, etc. A atividade plaquetária é normal, por isso lesões secundárias não levam a um sangramento excessivo. 
Hidrocefalia ligada ao X (Síndrome L1) - Algumas mutações alteram a estrutura ou função da proteina L1, a qual possui importante papel no desenvolvimento e organização dos neurônios, formação da mielina e sinapses.
	Situações em que mulheres tem distúrbios recessivos ligado ao X:
– Homozigose (xx).
– Síndrome de Turner.
– Insensibilidade androgênica.
– Desvio de inativação do cromossomo X (mesmo sendo recessivo, pode se manifestar).
	Herança dominante ligada ao X: 
- Um distúrbio que apresenta herança DOMINANTE ligada ao X é causado por uma mutação em um gene no cromossomo X que se manifesta em uma mulher heterozigota e em todos os homens afetados.
Características deste tipo de herança:
· Tanto homens quanto mulheres podem ser afetados, embora as manifestações sejam menos graves nas mulheres.
· Há 50% de chance de uma mulher afetada ter filhos afetados.
· Não ocorre transmissão de homem para seus filhos.
· NÃO ACONTECE SALTO DE GERAÇÕES (pouco comum).
· NÃO é vista transmissão DE PAI PARA FILHO. 
· TRANSMISSÃO VERTICAL: transmissão de geração para geração.
· É mais severa em homens afetados, do que na mulher heterozigota com X dominante! 
Herança rara ligada ao X dominante
Distrofia muscular Duchenne – é definida como uma fraqueza prolongada e progressiva perda de músculo, existe em dezena de formas diferentes mas das distrofias, a DMD é a mais severa e a mais comum.
	Herança ligada ao Y: 
· Os genes ligados ao Y (holândricos) inclui o gene que inicia a diferenciação do embrião masculino e todas as características específicas codificadoras da espermatogênese. 
· Essas heranças só ocorrem de PAI para FILHO.
	
	Herança mitocondrial (extracromossômica): 
· As mitocôndrias: Produzem ATP para as células, possuem seu próprio e único DNA (Teoria Endosimbiótica), estão em quase todas as células eucarióticas, o seu DNA se parece muito com o bacteriano.
· Herança exclusivamente materna. 
· Esse padrão de herança não segue as leis de mendel! 
Heranças Raras Ligadas ao DNA Mitocondrial
Síndrome de Kearns-sayre: Os sinais iniciam-se geralmente antes dos 20 anos, com sintomas oftalmológicos, neuromusculares e cardiológicos evidenciáveis. Manifestam sintomas de fraqueza muscular de membros superiores e inferiores, fadiga, ptose palpebral e baixa da acuidade visual, baixa estatura, sinais de disfunção cerebelar como ataxia, bloqueio de condução cardíaco sintomático, diabete mellitus, surdez, entre outras manifestações multissistêmicas também são encontradas.
Síndrome de Pearson: A Síndrome de Pearson (SP) é uma citopatia mitocondrial, rara, que envolve o sistema hematopoiético, habitualmente fatal na infância. Foi descrita pela primeira vez em 1979, como anemia macrocítica refractária, vacuolização dos precursores da medula óssea e disfunção do pâncreas exócrino1 , sendo posteriormente publicados vários casos com envolvimento do fígado e rins, sendo considerada uma doença multissistémica . 
 Epilepsia mioclônica: Os lactentes afetados desenvolvem convulsões clônicas generalizadas ou unilaterais sem sinais prodrômicos. Espasmos mioclônicos e convulsões parciais geralmente surgem posteriormente. Retardo psicomotor e outros déficits neurológicos ocorrem em crianças afetadas. A ocorrência de estado epiléptico é frequente, seja convulsivo (frequentemente febril) ou como estado de obtusão.
Neuropatia óptica: inflamação do nervo óptico, podendo ocasionar uma perda perda súbita e aguda da visão
Heranças Especiais e Multifatoriais ou Poligênicas
	Podem ser
1. Influenciadas pelo sexo ou limitadas ao sexo 
2. Dadas por interação gênica não-alélica, ou seja, em alelos diferentes 
3. Influenciadas pela idade do indivíduo. Pode dificultar na determinação exata da doença pois cada idade vai ter uma sintomatologia, podendo até ser assintomática ou manifestada tardiamente. 
4. Dadas por antecipação. Quando a manifestação é mais precoce aumenta a intensidade de sua manifestação. 
5. Impressão genômica e dissomia uniparental. 
6. Fenocópia 
7. Herança multifatorial 
8. Poligênica 
1- Ações influenciáveis pelo sexo: são características determinadas por genes presentes em cromossomos autossômicos, que se comportam como dominantes em um sexo e recessivo em outro. 
Exemplos: diferenças hormonais entre os sexos, calvície dominante em homem, recessivo em mulher.HEREDOGRAMA QUE NÃO OBEDECE AS LEIS DE MENDEL: predominante em um dos sexos, mas na verdade não é ligado ao X, é um gene que está no cromossomo autossômico MAS que se manifesta de formas diferentes nos sexos. Também são chamados de exceções da Herança Monogênica.
Limitadas ao sexo: Características determinadas por genes autossômicos que afetam uma estrutura de uma função do corpo presente somente em um dos sexos. Estão ligados ao sexo de uma forma diferente. Ex: Diferenças anatômicas, puberdade precoce, desenvolvimento de mamas. 
2- Interação gênica não-alélica: Ocorre quando dois ou mais genes, em lócus diferentes, atuam juntos para produzir um fenótipo. PS: Ainda não é poligênica, não confundir! 
3- Idade de manifestação variável: Muitas doenças se manifestam em idades muito variáveis ao longo do desenvolvimento, a mesma doença pode, por exemplo, dependendo da doença, numa geração manifestar em uma idade, numa geração depois, numa idade mais nova e assim por diante. Isso ocasiona: dificuldade na determinação do seu tipo de herança, pois não há um padrão de manifestação. É um problema para aconselhamento genético, porque às vezes as pessoas não sabem que os familiares tem.
4- Antecipação: é uma manifestaçãomais precoce e aumento da gravidade de algumas doenças genéticas a cada geração. Causa a expansão de repetições de trinucleotídeos no DNA. Exemplo: Distrofia Miotônica, caracterizada pela dificuldade de relaxar os músculos após a contração, numa geração ela pode manifestar bem mais precoce, vai diminuir, mas ao mesmo tempo que irá diminuir com a idade, vai aumentando a gravidade da doença. Geralmente são doenças relacionadas a Distrofia Muscular e quando a criança nasce, apesar da gravidez ser viável, ao longo do tempo ela vai perdendo os movimentos.
5- Impressão genômica e dissomia uniparental: é um fenômeno genético, o qual certos genes são expressos apenas por um alelo, enquanto o outro está inativado. Há uma região promotora no gene, que é necessária na expressão. Nesses casos, o gene estará com o grupo metil na região promotora, portanto bloqueado como se o metil fosse um botão de “liga e desliga”. Isso torna o gene inacessível a maquinaria de transcrição, mas depois o grupamento metil pode ser removido e aquele gene ser expresso. Como exemplo temos a SÍNDROME DE ANGELMAN (se no cromossomo paterno) e a SÍNDROME DE PRADER-WILI (se no cromossomo materno), essas duas síndromes são resultado de alteração no mesmo cromossomo, o 15. 
6- Fenocópia: é um fator não hereditário, que ocorre quando o individuo manifesta um fenótipo diferente do seu genótipo e com a mesma determinação dos genes, na maioria das vezes isto se dá por uma influência do meio-ambiente, por exemplo, bronzeamento da pele, cabelo tingido, etc.
Fármacos, infecções, rubéola, toxoplasmose são riscos que podem determinar doenças mas que não tem origem genética.
EX: Surdez congênita.
7- Herança multifatorial:
Obscurecem a interpretação de um padrão de heranças. Tem influência ambiental e de diversos genes ao mesmo tempo. 
8- Herança quantitativa (poligênica):
Dependendo do número de genes atuantes (poligenes) obtêm-se uma maior ou menor variação fenotípica, sempre continua.
POLIGENES  São genes com efeito aditivo. Para uma determinada característica haverá um certo número de genes, que contribuem ou definem aquela característica. Quanto maior for o número de genes com efeito aditivo, maior será a variação fenotípica (Haverá mais possibilidades de fenótipo). Nenhum é dominante ou recessivo, todos têm efeito aditivo.
Obs: Mesmo com a representação gráfica de dominante e recessivo com letra maiúscula e minúscula, respectivamente, um grupo de genes contribuirá com uma certa característica e o outro não. 
No grupo contribuinte não há dominância ou recessividade entre eles, há efeito aditivo. Por isso é possível medir/ mensurar e saber o quanto que cada um contribui para aquela característica.
Ex: variação de altura entre indivíduos da mesma idade (gradação de estaturas possíveis).
Curva simétrica de distribuição de fenótipos:
Extremos da curva = n° menor de indivíduos com aquele fenótipo.
Centro da curva = nº maior de indivíduos com fenótipos intermediários.
Quanto mais genes = mais variabilidade de fenótipos. 
Quanto menos genes = menos variabilidade de fenótipos.
POLIGENES - A cor da pele é determinada pelo menos por 2 pares de genes alelos, cada um localizado em um par de cromossomos homólogos.
P e N = determinam uma grande quantidade de melanina.
p e n = determinam uma pequena quantidade de melanina.
Genótipos possíveis com o cruzamento = 9 genótipos
Fenótipos = 5
*SE FOSSE USADA A CURVA DE VARIAÇÃO FENOTÍPICA TERIAMOS – NEGROS E BRANCOS (extremos) E MULATOS MÉDIOS (centro).
· Se houvessem mais genes a curva continuaria com seu pico no centro, mas seria maior, pois haverá mais variação fenotípica. Quanto mais genes estivessem interagindo, maior será a quantidade de combinações (mais possibilidades de fenotípicos).
Ex: Comprimento das espigas de milho
Dois pares de genes não-alelos (cromossomos não-homólogos) segregam-se de forma independente. 2ª lei de Mendel 
Sem dominante ou recessivo – genes se somam e contribuem com a altura da espiga. 
1)Calcula-se a contribuição de cada gene envolvido no tamanho da espiga:
Contribuição de cada alelo aditivo = tamanho máximo – tamanho mínimo
 n° de alelos
Repare que:
(A) Quatro alelos aditivos apresentam espigas com 16,8 cm.
(B) Entretanto, plantas com genótipo Aa e Bb não apresentam alelos aditivos e têm espigas de tamanho 6,6 cm. 
Em centímetros, quanto que cada gene contribuiu para determinar a altura dessa planta?
R= Cada alelo aditivo contribui com 2,55 cm para aquela característica.
(16,8 – 6,6 : 4 = 2,55 cm)