5 aula-5_sinapsesilviafinal

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SINAPSES NERVOSAS 
Neurotransmissores 
Profa Silvia Mitiko Nishida 
Depto de Fisiologia 
1 
2 
S1 
S2 
Eletromicrografia 
SINAPSE NERVOSA 
Tipos de Sinapse Nervosas 
1 e 1’ axo-dendritica 
2 axo-axonica 
3 dendro-dendrítica 
4 axo-somática 
Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios 
Chegada do 
Impulso nervoso no 
terminal do neurônio 1 
Geração de impulso 
nervoso no neurônio 2 Neurotransmissâo 
MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA 
1. Chegada do impulso nervoso ao 
terminal 
 
2. Abertura de Canais de Ca 
Voltagem dependentes 
 
3. Influxo de Ca (2o mensageiro) 
 
4. Exocitose dos NT 
 
5. Interação NT- receptor pós-
sinaptico causando abertura de 
canais iônicos NT dependentes 
6. Os NT são degradados por 
 enzimas (6) 
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html 
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html 
 
NEUROTRANSMISSORES 
 
Aminoácidos 
 -Acido-gama-amino-butirico (GABA) 
 -Glutamato (Glu) 
 -Glicina (Gly) 
 -Aspartato (Asp) 
 
Aminas 
 - Acetilcolina (Ach) 
 - Adrenalina 
 - Noradrenalina 
 - Dopamina (DA) 
 - Serotonina (5-HT) 
 - Histamina 
 
Purinas 
 - Adenosina 
 - Trifosfato de adenosina (ATP) 
NEUROMODULADORES 
 
Peptideos 
a) gastrinas: 
 gastrina 
 colecistocinina 
b) Hormônios da neurohipofise: 
 vasopressina 
 ocitocina 
c) Opioides 
d) Secretinas 
e) Somatostatinas 
f) Taquicininas 
g) Insulinas 
 
 
Gases 
 NO 
 CO 
MECANISMOS DE AÇÃO 
DOS NEUROTRANSMISSORES 
1) Receptor Ionotrópico 
 
O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE 
 
Efeito rápido 
2) Receptor Metabotrópico 
 
O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE 
- freqüentemente, presença de 2º mensageiro 
para modificar a excitabilidade do neurônio 
pós-sináptico 
 
Efeito mais demorado 
AÇAO DOS NT nos receptores pós-sinapticos é de de 2 tipos: 
Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro? 
- Amplificação do sinal inicial 
- Modulação da excitabilidade neuronal 
- regulação da atividade intracelular 
Receptores acoplados a Proteína G 
A Proteína G é uma proteína 
complexa formada de três 
subunidades (,  e ) e que 
funciona como um transdutor 
de sinais. 
 
Em repouso, a subunidade  
está ligada a uma molécula de 
GDP. Quando o NT se liga ao 
receptor o GDP é trocada pelo 
GTP e a proteína G se torna 
ativa. 
 
A proteína G ativada age sobre 
uma molécula efetora, neste 
caso, um canal iônico, cuja 
condutância será indiretamente 
modificada. 
PA 
Potencial 
pós-sinaptico 
NT 
Por que a sinapse química é o chip do SN? 
O NT pode causar na membrana pós: 
 
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO 
a) Despolarização 
 entrada de cátions 
 
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO 
a) Hiperpolarizaçâo 
 entrada de ânions 
 saída de cátions 
A) PEPS 
 
O NT é EXCITATÓRIO 
Causa despolarização na membrana pós-
sináptica (p.e.entrada de Na) 
b) PIPS 
 
O NT é INIBITÓRIO 
Causa hiperpolarização na membrana pós-
sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K) 
PEPS 
PA 
Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam 
em direção a zona de gatilho do PA. 
Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, 
haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho. 
A amplitude do PEPS é diretamente 
proporcional a intensidade do 
estimulo e à freqüência dos PA 
 
A quantidade de NT liberado 
depende da freqüência do PA 
 
 
Fadiga sináptica: esgotamento de 
NT para serem liberados. 
PEPS PA Liberação de NT 
A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado 
A membrana dos dendritos e do soma computam 
algebricamente os PEPS e PIPS. 
 
O resultado dessas combinações determinarão se 
haverá ou não PA e com que freqüência. 
Para que servem os PEPS E PIPS? 
 
Como um neurônio que recebe milhares de 
sinais excitatórios e inibitórios processam 
esses sinais antes de gerar PA? 
 
SOMAÇAO DE PEPS 
O mecanismo de combinação (ou 
integração) dos sinais elétricos na 
membrana pós-sináptica chama-se 
SOMAÇÃO. 
Neurônio excitatório: ATIVO 
Neurônio inibitório: inativo 
 
A excitação se propagou do dendrito até o 
cone de implantação. 
Neurônio excitatório: ATIVO 
Neurônio inibitório: ATIVO 
 
A excitação causada pelo neurônio 
excitatório foi totalmente bloqueada pelo 
neurônio inibitório 
 
 
Inibição pós-sináptica 
Papel modulador dos Interneurônios 
+ 
PEPS = potencial pós-sinaptico excitatorio 
+ = NT excitatorio 
Potenciais de Ação 
- 
PIPS = potencial pós-sinaptico inibitório 
- = NT inibitório 
+ 
- PEPS + PIPS 
Redução/Inibição do Motoneurônio 
- 
- 
+ - 
- 
+ 
Inibição 
pré-sináptica 
Inibição 
pós-sináptica 
Estimulação 
pós-sináptica 
Neurônio excitatório 
Distribuição do sinal Concentração do sinal 
Tipos de circuitos neurais 
Neurônio inibitório 
Neurônio excitatório 
Reverberação do sinal 
Modulação do sinal 
Neurônio inibitório 
Neurônio excitatório 
Aumento da 
descriminação 
do estimulo 
Neurônio inibitório 
Neurônio excitatório 
Neurônio motor 
Músculo 
interneurônio 
inibitório 
interneurônio 
inibitório 
interneurônios 
excitatórios 
PEPS 
PIPS 
Liberação ou 
facilitação do sinal 
Modulação do sinal 
Orla subliminar 
Zona de descarga Zona de descarga 
Circuito Facilitatório 
CIRCUITOS NEURAIS 
Um neurônio sozinho de nada vale. 
 
As células nervosas são capazes de interpretar 
estímulos sensoriais ou produzir comandos 
motores porque vários neurônios funcionalmente 
relacionados estabelecem circuitos neurais. 
 
CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurônios 
funcionalmente relacionados. 
 
Rede monossinaptica 
Rede polissinaptica 
 
Donald Hebb (“The Organization of Behavior”) 
Propôs que as sinapses não eram imutáveis e que modulavam a 
transmissão dos sinais. 
 
Bliss &Lömo: a estimulação elétrica de alta frequência (100/s) no hipocampo 
(coelho) provocava o potencial de longa duração (LTP), ou seja, uma resposta 
facilitada e duradoura (por várias horas). 
Eric Kandell: elucidou os mecanismos moleculares da memória e dos 
processos de aprendizagem (aplisia). 
O que um molusco (invertebrado) 
pode nos ensinar sobre os 
mecanismos neurais da memória? 
 
Glu 
DA 
Mecanismos Neurais da Habituação 
A estimulação recorrente e inócua causa habituação da aplisia. Molecularmente, ocorreu redução 
na estimulação dos motoneurônios que contraem as brânquias devido a neuromodulação sináptica. 
Expele tinta Expele tinta 
A sinapse axo-axônica 
(interneurônio e o neurônio 
sensitivo) é facilitadora: a 5-
HT estimula a liberação de 
Glu pelo neurônio sensitivo. O 
neurônio motor é mais 
fortemente estimulado. 
1) Entrada de Ca e produção de 
calmodulina, estimulando a 
liberação de Glu; 
 
2) Ação retrógrada na produção 
de NO que libera mais Glu 
O hipocampo apresenta um fenômeno peculiar: LPT 
Acontece quando ele é estimulado com muita frequencia. 
Registro 
IONOTRÓPICO 
Receptores AMPA (não-NMDA) 
Excitatório (rápido) 
Abrem canais de Na 
 
Receptores NMDA 
Excitatório (lento) 
Abremcanais de Ca, Na e K 
 
METABOTRÓPICO 
Receptores Kainato 
 
Receptores NMDA 
Princípios de Neurofarmacologia 
Acetil CoA 
Transportador 
de colina 
AChE 
Colina + Acetato 
Colina 
ACh 
Transportador 
de ACh 
Etapas da biossíntese e degradação 
enzimática do NT 
 
Liberação do NT 
 
Sítios receptores pré e pós-sinápticos 
Onde as drogas 
podem agir? 
Receptor 
pós-sinaptico 
Classificação das drogas 
Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo: 
 
Modos de ação 
AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT 
ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT 
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas 
Acetilcolina 
 
Muscarínico 
Nicotínico 
Muscarina 
Nicotina 
Atropina 
Curare 
Receptor Nicotínico 
 Ionotrópico 
 Fibras musculares esqueléticas 
 Abertura de canais de Na (despolarização) 
 
Receptor Muscarínico 
 Metabotrópico 
 Fibras musculares cardíacas 
 - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo) 
 Fibras musculares lisas 
 
 
 
Ach 
O canal foi diretamente aberto 
pela Ach 
 
Receptor nicotínico e 
ionotrópico 
O canal foi indiretamente aberto pela Ach 
 
Receptor muscarínico e metabotrópico 
Patenteado pelos EUA na década de 40; usado na produção de 
relaxante muscular. 
Curare: Bloqueia os 
receptores nicotínicos 
causando paralisia muscular 
Botox®: forma comercial da toxina botulínica A, produzida pela 
bactéria Clostridium botulinum. 
 
Mecanismo de ação: inibe a liberação de Ach do terminal sinaptico 
causando bloqueio da neurotransmissao. 
 
Em baixas doses: atenuação das rugas de expressão! 
 
IMPORTANCIA CLINICA: SINAPSES COLINÉRGICAS 
 
Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam 
bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada 
respiratória). 
 
Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente 
como relaxante muscular. 
 
Toxina botulínica: 220g mata todos os seres vivos do planeta!! 
compromete a liberação de Ach das sinapses colinérgicas. 
 
Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos 
contra os receptores de Ach. 
Paralisia muscular 
 
Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC 
(encéfalo) 
 
 
 
 
 da contração 
SNA PS SNMS 
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores 
Músculo 
Cardíaco 
 
Receptor 
muscarínico 
Músculo 
Esquelético 
 
Receptor 
nicotínico 
 da Contração  da contração 
 da contração 
SNA PS 
Músculo 
Liso 
 
Receptor 
muscarínico 
AMINAS BIOGÊNICAS 
 
Noradrenalina (Nor) 
Adrenalina (Adr) 
Dopamina (DA) 
 
Serotonina (5-HT) 
 
Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese 
que começa com a tirosina. 
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas 
Noradrenalina 
 
Receptor  
Receptor  
Fenilefrina 
Isoproterenol 
Fenoxibenzoamina 
Propanolol 
Receptores METABOTRÓPICOS 
 
Receptores  
Excitatório (abre canais de Ca++) 
 
Receptores  
Excitatório (fecha canais de K+) 
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas 
Dopamina D1, D2...D5 
Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos 
Tremores e paralisia espástica. 
 
Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos. 
 
Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) . O parasita transforma-se em 
cistos e fabricam tirosina hidroxilase que estimula a produção de 
dopamina. O aumento de DA causa surtos psicóticos e outras 
alterações de comportamento que se assemelham à esquizofrenia e 
ao transtorno bipolar. 
 
Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo 
aumento de cAMP causa PEPS 
 
Neurotransmissor Receptores 
Serotonina 
 
5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4 
A 5-HT participa na regulação da 
temperatura, percepção 
sensorial, indução do sono e na 
regulação dos níveis de humor 
 
 
Drogas como o Prozac são 
utilizados como anti-depressivos. 
 
Agem inibindo a recaptaçâo do 
NT, prolongando os efeitos do 
5HT 
 
 
Positron emission tomography (PET) scan 
Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado) 
Amarelo e azul: pouca ou nenhuma 
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas 
Glutamato AMPA 
NMDA 
Kainato 
AMPA 
NMDA 
CNQX 
AP5 
IONOTRÓPICO 
 
Receptores AMPA (não-NMDA) 
Excitatório (rápido) 
Abrem canais de Na 
 
Receptores NMDA 
Excitatório (lento) 
Abrem canais de Ca, Na e K 
 
 
 
METABOTRÓPICO 
Receptores Kainato 
 
E o mais importante NT excitatório do SNC 
 
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas 
 
GABA 
GABAA Barbitúricos 
Benzodiazepínicos 
Bicuculina 
GABAB 
 
GABAA: Ionotópicos; abrem canais de Cl
- e 
hiperpolarizam a membrana (entrada do ion). 
 
GABAB :Metabotrópicos; estão acoplados a proteína 
G e aumentam a condutância para os íons K+, 
hiperpolarizando a membrana (saída do ion). 
 
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas 
 
NO 
- 
- 
 
O NO é lipossolúvel e liga-se a proteínas intracelulares; 
Ação muito fugaz sendo dificil de ser estudado. 
 
Também tem ação parácrina. 
Substância 
Química 
Receptor Tipo Localização Agonista Antagonista 
Ach Colinergico 
a) Nicotinico 
b) muscarinico 
 
RCl 
RPG 
 
m. Esquel.; g. autonom. e SNC 
m. liso, cardíaco, glândulas e 
SNC 
 
Nicotina 
Muscarina 
 
Curare 
Atropina 
Noradrenalina Adrenérgico 
a) Alfa 
b) Beta 
RPG 
m. liso, cardíaco, glândulas e 
SNC 
 
- 
- 
 
Ergotamina 
Propanolol 
Dopamina Dopamina (D) RPG SNC bromocriptina antipsicoticos 
Serotonina Serotonérgico (5-HT) RC SNC Sumatriptano LSD 
Histamina Histamina (His) RPG SNC - Cimetidina 
Glutamato Glutaminérgico ionotropico (iGluR) 
a) AMPA 
b) NMDA 
Glutaminérgico ionotropico (mGluR) 
 
 
RC 
RC 
RPG 
 
SNC 
SNC 
SNC 
 
- 
- 
Quiscalato 
 
- 
- 
- 
 
Gaba GABA RC SNC Álcool, 
barbituricos 
Picrotoxina 
Glicina Glicina RC SNC - Strcnina 
Adenosina Purina (P) RPG SNC - - 
NO N/A N/A SNC - - 
As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas. 
SINAPSE NERVOSA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR 
NT 
Vários excitatórios e 
inibitórios 
Ùnico excitatório (acetilcolina), 
No de vesículas 1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesículas 
PPS 0,1mV 50mV 
Excitabilidade 
É necessário vários PA para 
liberar muitas vesículas e 
somações 
Um único PA causa a resposta 
motora 
Esquelética 
JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular 
Lisa 
Potenciação de longo prazo (Long-Term Potentiation) LTP: fenômeno 
onde uma estimulação pré-sináptica persistente provoca maior sensibilidade do receptor. Um 
dos mecanismos pelos quais a memória é consolidada. 
 
1 – Glu ligam-se a receptores NMDA 
 
2 – Os receptores NMDA contêm canais transmembrânicos para Ca2+ que se abrem. 
 
3- Aumenta a permeabilidade da membrana ao Ca2+. 
 
4- A entrada de Ca2+ ativa a proteína cinase II dependente de cálcio-calmodulina 
(CaMKII). 
 
5- A cinase fosforila o receptor AMPA., tornando-se permeável a íons Na+ 
 
6- a membrana fica desporalizada e mais sensível 
 
7 – A longo prazo, atividade aumentada da CaMKII aumenta o número de receptores 
AMPA na sinapse 
 
SAIBA MAIS: 
http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.htmlhttp://www.bristol.ac.uk/synaptic/receptors/ 
Glutamato: principal NT excitatório do SNC 
Dois receptores: ionotropicos e metabotrópicos 
 
Três variantes IONOTRÓPICAS 
NMDA 
AMPA 
KAINATO 
RECEPTOR IONOTRÓPICO 
Glutamato: principal NT excitatório do SNC 
Dois receptores: ionotrópicos e metabotrópicos 
 
RECEPTOR IONOTRÓPICO (Mglu) 
Divididos três grupos 
I- acoplados a PLC e sinalização de cálcio intracelular 
II e III- negativamente acoplados AC