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Tipos de Receptores e Mecanismos de Ação: 1. Mecanismo de ação receptores metabotrópicos (proteína Gq, Gs, Gi) Os receptores metabotrópicos são aqueles que ao serem estimulados, vão levar à quebra de um GTP a GDP e com isso estimula a liberação da proteína G (que anteriormente estava ligada à sua estrutura) para ativar/inibir a atividade de alguma enzima transmembranar. Existem 3 tipos principais de proteínas G e elas vão se diferenciar por meio da enzima que elas vão ativar: a proteína Gαs (ativa a adenilil ciclase, enzima responsável pela produção de AMPc), Gαi (inibe a adenilil ciclase e, portante, impede a produção de mais AMPc) e Gαq (ativa a fosfolipase C, que é responsável pela quebra de PIP2 – fosfatidil inositol 4,5-bifosfafto – em IP3 – 1,4,5- fosfato de inositol – e DAG). 2. Mecanismo de ação receptores ligados à tirosina-quinase. Os receptores dimerizados a associados a tirosinas-quinases são aqueles que a ativação dos mensageiros secundários vai ser originada a partir da fosforilação de resíduos de tirosina da sua estrutura. 3. Mecanismo de ação JAK-STAT. A JAK é uma enzima citoplasmática que fosforila resíduos de tirosina, ou seja, está relacionada com os receptores associados a tirosina-quinase, que na presença de citocina (por exemplo, a eritropoetina) vão agrupar em dímeros e se ligar a JAK presente no citoplasma, que vai fosforilar resíduos de tirosina tanto do próprio receptor quanto da STAT (mensageiro secundário) do citosol. Essa STAT-P (isto é, fosforila) vai se agregar a outra STAT-P, o que permite que elas atravessem a membrana nuclear e regulem a expressão de alguns genes. 4. Mecanismo de ação receptores nucleares. Os receptores nucleares vão ser aqueles que se ligam a hormônios lipofílicos, isto é, que travessam a membrana celular e se estimulem diretamente a expressão de alguns genes. Hormônios Nitrogenados: 1. Sinalização intracelular ocitocina no músculo liso. A ocitocina vai interagir com receptores associados a proteína Gαq do musculo, ou seja, sua resposta celular vai ser desencadeada por IP3 e DAG (oriundos da clivagem PIP2 pela fosfolipase C, ativada pela migração da proteína G). O IP3 vai ser responsável pela ativação de canais de cálcio do retículo sarcoplasmático e esse cálcio liberado vai se ligar a calmodulina. Já o DAG vai ativar a PKC, uma proteína fosfolativa que vai ativar, por exemplo, a MAPK. Essa MAPK vai inibir a atividade de proteínas responsáveis por inibir a atividade da ATPase actinomiosínica (como, por exemplo, a caldesmon e calponina), essencial para a contração muscular. 2. Sinalização intracelular adrenalina. Os receptores de adrenalina estão associados aos 4 tipos proteínas G e estão dispostos em diversos tecidos, como, por exemplo, no miocárdio (receptor associado a proteína Gαs, com o aumento de AMPc que aumenta a intensidade da contração muscular) e a musculatura lisa do endotélio (associados a proteína Gαq, que aumenta a concentração de Ca2+, isto é, favorece a vasoconstrição). Entretanto, o principal mecanismo de ação da epinefrina é a maior disponibilidade de glicose nas células do musculo estriado esquelético que ocorre por inibição da glicogênese e estímulo da glicogenólise. O receptor β-adrenérgico da epinefrina nesse tecido está associado a proteína Gαs e, portanto, ao interagir com o ligante, leva a ativação da adenilil ciclase e produção de AMPc. Esse mensageiro secundário vai agir PKA, ativando-a, que por sua vez vai inativar a atividade da enzima glicogênio-sintase (essencial para a síntese de glicogênio) e, na presença do complexo Ca2+-calmodulina, ativar a fosforilase-quinase. Essa fosforilase-quinase ativa é responsável por ativar a fosforilase b (enzima responsável pela quebra do glicogênio em moléculas de glicose-1-fosfato). 3. Sinalização intracelular insulina. 4. Biossíntese hormônios peptídeos A síntese dos hormônios peptídicos segue basicamente os mesmos princípios básicos da síntese de proteínas: a transcrição de um gene do DNA em mRNA, que após o processamento, sofre transdução no reticulo endoplasmático rugoso para a formação de uma proteína. Essa proteína, que agora é chamada de pró-hormônio, vai agora passar pela atividade enzimática de peptidases especificas clivando ela na sua forma biologicamente ativa desse hormônio, que também pode necessitar de uma glicosilação ou fosforilação. É importante salientar que esse processamento pós- transducional vai ser importante, pois, o mesmo pró-hormônio pode dar origem a vários hormônios, que é caso, por exemplo, do precursor pró-opiomelanocortina, que pode dar origem à: α-MSH,γ-MSH, ACTH, CLIP, γ-lipotropina, β-lipotropina, β- endorfina, β-MSH e Met-encefalina. Hormônios eicosanoides: 1. Biossíntese do Ácido Araquidônico Os hormônios eicosanoides são derivados de ácidos graxos poli-insaturados, sendo o principal desses, em humanos, o ácido araquidônico (que é o precursos de prostaglandinas, prostaciclinas, tromoxanos e leucotrienos). A síntese de ácido araquidônico é ativada a partir de vários antagonistas como, por exemplo, a histamina que ao se ligar ao receptor correspondente vai levar ao aumento da concentração de Ca2+ intracelular e à ativação de enzimas da metabolização de 2 ácidos graxos: a fosfatidilcolina e a fosfatidilinositolbifosfato. A fosfatidilcolina vai ser convertida a ácido araquidônico por meio da ação enzimática da fosfolipase A2; já a fosfatidilinositolifosfato vai ser convertida a 1,2- diacilglicerol por meio da ação da enzima fosfolipase C, essa molécula formada vai ser clivada pela enzima diacilglicerol lipase em ácido araquidônico e monoacilglicerol, que, posteriormente, também vai dar origem a ácido araquidônico por ação da monoacilglicerol lipase. Corticosteroides, Caspase-3 e Anexina-1 podem agir como inibidores da síntese de eicosanoides, principalmente, pela inibição da fosfolipase A2. Esse ácido araquidônico vai ser usado para produzir eicosanoides a partir de 2 vias: a via das ciclo-oxigenases (que dá origem a prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos) e a via das lipo-oxigenases (que dá origem a leucotrienos). Além disso, hormônios eicosanoides também podem ser produzidos por meio de enzimas do citocromo P450 e de radicais livres no citoplasma, porém essas vias ainda estão pouco elucidadas. 2. Biossíntese dos Hormônios eicosanoides A síntese de eicosanoides da via das ciclo-oxigenases são basicamente iniciadas a partir da produção de Prostaglandina H2. O PGH2 é produzido da seguinte maneira: o ácido araquidônico é convertido a PGG2 a partir da ação da enzima COX (que faz a molécula reagir com 2O2), esse PGG2 vai ser posteriormente reduzido a PGH2 com a oxidação de 2 GSH em GSSG orquestrada pela enzima peroxidase. Esse PGH2 vai servir para produzir: PGE2 (pela enzima PGE-sintase), PGD2 (pela PGD-sintase), PGF2α (a partir da PGE2 pela enzima PGE-9-cetoredutase), PGI2 (pela PGI-sintase) e TXA2 (pela TXA-sintase). Os leucotrienos vão ser produzidos pela via das lipo-oxigenases, enzimas que vão ser responsáveis pela incorporação de um grupo hidroperóxi nos carbonos 5, 12 ou 15 do ácido araquidônico. A síntese de leucotrienos vai ser iniciada pela formação de um 5-HPETE – a partir da conversão de ácido araquidônico pela enzima 5-LOX – que vai ser utilizado para produzir um LTA4. Por sua vez, esse LT4 vai poder formar LT4 (quando incorporado uma molécula de água em sua estrutura) ou um LTC4 (pela incorporação de um GSH em sua estrutura pela enzima glutationa-S-transferase). Esse LTC4 pode liberar um ácido glutâmico para formar um LTD4. Esse LTD4, por sua vez, pode ser usado para formar LTE4 ao liberar uma glicina de sua estrutura 3. Sinalização intracelular WNT/B-cat das prostaglandinas A Prostaglandina E2 interage com os receptores FZD (do inglês, Frizzled) e coreceptor LRP5/6 (do inglês, Low DensityLipoprotein Receptor-Related Protein) produzindo uma sinalização Wnt canônica. Essa interação vai fazer com que o LRP5/6 seja fosforilado e ancore o componente Axin de um complexo enzimático responsável pela degradação de β-catenina, permitindo, assim, a acumulação dessa molécula. A β-catenina vai migrar para o núcleo aonde vai se ligar aos fatores de transcrição TCF/LEF responsável pela expressão de alguns genes específicos. 4. Sinalização intracelular tromboxanos O Tromboxano A2 vai levar a hemostasia ao interagir com 4 tipos de receptores (3 nas plaquetas e 1 na musculatura lisa dos vasos sanguíneos). Os 2 receptores acoplados a proteína Gq que o TXA2 vai interagir leva a produção de DAG e IP3 que vão atuar no aumento da concentração de Ca2+ no citoplasma, esse cálcio vai ser utilizado para: contração do musculo liso do endotélio (isto é, vasoconstrição) e liberação dos grânulos das plaquetas (que aumenta a agregação plaquetária). Além disso, os receptores G12 e G13 das plaquetas que o TXA2 interage vai levar a ativação da proteína Rho e fosforilação da MLK que vão atuar na mudança no formato desses trombócitos, melhorando a agregação plaquetária. 5. Sinalização intracelular prostaciclinas A Prostaciclina I2 interage com receptores IP, que são acoplados a proteína Gαs, ou seja, quando interagem com o PGI2 levam a ativação da adenilil ciclase que sintetiza AMPc. Esse AMPc formado induz, por exemplo, a diminuição da concentração de Ca2+ no citoplasma e isso leva o musculo liso do endotélio a se relaxar, ou seja, a vasodilatação. 6. Sinalização intracelular leucotrienos A interação de Leucotrieno D4 com o seu receptor CysLT1 nas células de tecidos do pulmão faz com haja o aumento na concentração celular de Ca2+ e isso leva a: broncoconstrição, aumento na secreção de muco e exsudação plasmática (portanto, está relacionada com a asma). Isso ocorre, pois, o receptor CysLT1 está associado a proteína Gαq e leva à produção de DAG e IP3, esse último que está relacionado com a ativação de canais iônicos de cálcio (tanto do reticulo sarcorplasmático, quanto da membrana plasmática). 7. Sinalização intracelular bradicinina e cálcio A bradicinina é um dos hormônios e citocinas que vão estimulas a produção de hormônios eicosanoides. Ela vai se ligar a 2 receptores principais: um associado a proteína Gαi (que ativa canais de cálcio da membrana plasmática) e Gαq (que ativa a produção de IP3, responsável pela ativação de canais de cálcio do reticulo endoplasmático, e de DAG, que ativa o PKC). Esse cálcio vai se ligar fosfolipase A2 que vai ser ser ativado pela fosforilação induzida pelo PKC. Essa fosfolipase A2 vai ser responsásel por converter um fosfolipídio da membrana do RE em ácido araquidônico (precursor de hormônios eicosanoides). Hormônios esteroides: 1. Biossíntese de hormônios esteroides A síntese dos hormônios esteroides vão poder ser sintetizados no próprio citoplasma, na mitocôndria ou no reticulo endoplasmático liso a depender de onde as enzimas necessárias para a sua produção vão estar e se a molécula é permeável nesse compartimento. Por exemplo, o final da síntese de aldosterona vai ser localizado na mitocôndria, pois, a aldosterona sintase se localiza lá; já o cortisol vai ser produzido no reticulo endoplasmático liso. 2. Sinalização intracelular aldosterona Por sua capacidade de atravessar a membrana plasmática, o receptor da aldosterona (também chamado de receptor mineralocorticoide) está situado no citoplasma. A aldosterona ao interagir com esse receptor forma um complexo que é capaz de atravessar a membrana nuclear; dento do núcleo vai se homodimerizar e ligar a fatores de transcrição que afetam a expressão de genes específicos (como, aumenta a transcrição dos genes que codificam a bomba de Na+-K+). 3. Sinalização intracelular cortisol Por sua capacidade de atravessar a membrana plasmática, o receptor do cortisol (também chamado de receptor glicocorticoide) está situado no citoplasma. Esse receptor glicocorticoide está ligado a algumas proteínas que o impedem de atravessar a membrana nuclear (hsp90, hsp70 e FKBP52), precisando, então, da ligação com o cortisol para ser desligado dessas proteínas. O cortisol forma um complexo com o receptor que é capaz de atravessar a membrana nuclear; no núcleo vai se homodimerizar e se ligar a fatores de transcrição que afetam a expressão de genes específicos (como, por exemplo, reprime a expressão de genes regulados por NF-kB e AP-1). 4. Sinalização intracelular testosterona Por sua capacidade de atravessar a membrana plasmática, o receptor da testosterona (também chamado de receptor andrógeno) está situado no citoplasma. Porém antes de interagir com esse receptor, a testosterona precisa ser convertida a di-hidrotestosterona a partir da ação da enzima 5α-redutase, para que assim seja possível a formação de complexo 2OHTestosterona-Receptor que é capaz de atravessar a membrana nuclear (isso, pois, essa ligação leva a uma mudança conformacional no conjugado). No núcleo, esse complexo vai se homodimerizar e se ligar a fatores de transcrição que afetam a expressão de genes específicos (como o gene IGF1R). 5. Sinalização intracelular progesterona Por sua capacidade de atravessar a membrana plasmática, o receptor da progesterona está situado no citoplasma. A progesterona ao interagir com esse receptor para formar um complexo que é capaz de atravessar a membrana nuclear. No núcleo, esse complexo vai se homodimerizar e se ligar a fatores de transcrição (KLF9, NCOR2 e UBE3A) que afetam a expressão de genes específicos. 6. Sinalização intracelular estrogênio Por sua capacidade de atravessar a membrana plasmática, o receptor do estrogênio está situado no citoplasma. A aldosterona ao interagir com esse receptor leva uma mudança conformacional formando um complexo que é capaz de atravessar a membrana nuclear; no núcleo se homodimeriza e liga a fatores de transcrição (por exemplo, o AP-1 e SP-1) que afetam a expressão de genes específicos. 7. Sinalização intracelular vitamina D A vitamina D em sua forma ativa (1,25-dihidroxicolecalciferol) vai interagir com a VDR (receptor de vitamian D) que está presente no citoplasma, isso vai promover uma conjugação dessas moléculas. Essa conjugação leva a uma mudança conformacional, o que permite que elas sejam transportadas até o núcleo. Lá, vai haver uma nova conjugação, agora com o ácido retinóico (RXR). Esse complexo VD/VDR/RXR vai se ligar com a região promotora de genes (que a vitamina D é responsável por regular a expressão) e ao se ligarem com os correguladores da expressão, vão dar início à transcrição desses genes (como, por exemplo, o gene TNFSF11 que transcreve a proteína do RANK-L). Tecido conjuntivo: 1. Biossíntese do colágeno A síntese do colágeno ocorre inicialmente através da produção de polipeptídeos no reticulo endoplasmático rugoso, que serão hidroxilados (formando 4- hidroxiprolina e 5-hidroxilisina) e glicosilações na sua estrutura no próprio reticulo endoplasmático e também da conformação em α-helice de sua estrutura que vai terminar no complexo de Golgi. Após isso, os feixes protocolágenos formados – a partir do entrelaçamento de 3 α-helices vão ser secretados na matriz extracelular, aonde sofrerão ação da procolágeno peptidase para hidrolisar as ligações peptídicas para dar origem a feixes de tropocolágeno (com o entrelaçamento de mais colágeno) que serão montadas próximas a células (com ajuda das integrinas) para dar origem as fibras de colágeno. Essas fibras de colágeno passaram pela formação de interligações (como, por exemplo, a formação de ligações de hidrogênio) para o seu “amadurecimento”. 2. Proteínas de adesão 3. Sinalização outside-in e inside-out das integrinas Tecido muscular: 1. Contração músculo estriado esquelético 2. Relaxamento músculoestriado esquelético 3. Contração músculo estriado cardíaco 4. Relaxamento músculo estriado cardíaco 5. Contração músculo liso 6. Relaxamento músculo liso 7. Glicólise, fosforilação oxidativa, creatina fosfato, adenilato-quinase*
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