Bases Genéticas e Moleculares do Câncer

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Bases da Genética 
Cada célula do nosso corpo tem um 
conjunto de informações contidas no DNA, o 
qual é responsável por características 
genotípicas e fenotípicas individuais e pela 
herança genética, as características que 
herdamos de nossos progenitores, incluindo 
doenças. 
O DNA contém genes, trechos de DNA 
com informações para RNA ou proteína, 
guardados, em conjunto, dentro dos 
cromossomos. O gene é a parte funcional do 
DNA (apenas 3% do todo), e cada um deles é 
responsável por uma determinada 
informação fundamental. 
Como a espécie humana herda suas 
características e doenças? 
1. Com a fecundação, há formação do 
zigoto, célula totipotente e a primeira 
célula somática e diploide (23 pares de 
cromossomos, sendo 22 autossômicos e 
1 par sexual) do organismo; 
2. A partir do zigoto, por meio da mitose 
(célula mãe que origina 2 células filhas 
com o mesmo número de 
cromossomos), se originam todas as 
células do organismo, que serão: 
somáticas, pois somam os 23 
cromossomos herdados da mãe com os 
23 cromossomos herdados do pai; e, 
diploides (2n), pois contêm 23 pares de 
cromossomos, onde 22 pares são 
autossômicos e 1 par é sexual. 
3. A partir das mitoses do zigoto forma-se 
o blastômero, formado por 2, 8 ou mais 
células totipotentes; 
4. As células do blastômero dão início à 
mórula, composta por células 
totipotentes que se dispersam 
formando uma cavidade contendo 
líquido e originando: 
a. O âmnio; 
b. O blastocisto (2n), composto por 
células pluripotentes. 
5. A partir do blastocisto forma-se o 
trofoblasto, células pluripotentes que 
dão origem ao blastocélio, com células 
tronco diploides embrionárias, 
pluripotentes, que formam tipos 
diferentes de tecido. 
Logo, do zigoto até a mórula inicial as 
células são totipotentes e originam tecidos 
embrionários e extraembrionários (placenta). 
As células do blastocisto e blastocélio são 
pluripotentes, ou seja, originam somente 
tecidos embrionários. Já as células do cordão 
umbilical, da medula e do sangue são células 
multipotentes, ou seja, são capazes de se 
diferenciar somente no tecido do qual fazem 
parte. 
 Célula tronco EMBRIONÁRIA: células 
que compõem o interior do blastocisto 
entre o 5º e o 7º dia de desenvolvimento 
e têm a capacidade de formar vários 
tecidos ou órgãos. São pluripotentes 
pois são células primitivas, 
indiferenciadas do embrião (2n), 
capazes de se tornarem uma 
variedade de tipos celulares 
especializados de qualquer órgão ou 
tecido. 
 Célula tronco ADULTA: são células 
multipotentes indiferenciadas de um 
tecido diferenciado que podem 
diferenciar-se para produzir o tipo de 
célula especializada do tecido que a 
originou. 
Mutações 
Mutação é qualquer alteração 
permanente no DNA (não passível de reparo). 
Pode ocorrer tanto em células da linhagem 
germinativa (haploide) quanto somática 
(diploide). O impacto das mutações em 
células germinativas e somáticas é diferente: 
 Mutações em células da linhagem 
GERMINATIVA: poderão ser 
transmitidas para gerações futuras, 
gerando gametas mutantes. 
 Mutações em células da linhagem 
SOMÁTICA: não poderão ser 
transmitidas para gerações seguintes. 
 
Câncer 
 É uma doença genética (várias classes 
de genes podem estar alteradas); 
 É de origem monoclonal: uma única 
célula mutante dá origem, por 
crescimento clonal, a uma população 
heterogênea de células que compõem 
o tumor; 
 É uma doença heterogênea (os 
diferentes genes expressam diferentes 
tipos de câncer, por exemplo); 
 10-12% são herdados (mutação em 
células da linhagem germinativa), mas 
a maioria dos casos é adquirida 
(mutação em células da linhagem 
somática); 
 É considerada uma doença genômica 
que resulta do acúmulo de alterações 
não letais no DNA da célula. 
A progressão também depende do 
microambiente tumoral, o qual é capaz de 
modular a extensão da proliferação celular, 
invasividade e potencial metastático, e é 
influenciado por mudanças no estroma do 
tumor e por angiogênese (a partir de vasos 
pré-existentes adjacentes), acompanhados 
por resposta inflamatória adjacente, que 
pode funcionar como fator promotor do 
crescimento tumoral (inflamação gera 
mediadores químicos, as citocinas, que 
funcionam como fator de crescimento); 
No câncer, há alterações genéticas em 
várias classes de genes envolvidos com 
proliferação, diferenciação celular, controle 
do ciclo celular, apoptose e reparo do DNA. As 
alterações genéticas que caracterizam as 
mutações associadas ao câncer podem ser 
sutis (p. ex., mutações pontuais ou inserções e 
deleções) ou grandes o bastante para 
produzir alterações cariotípicas como 
hiperexpressão, amplificação e translocação, 
que provocam: 
 Ativação de Proto-oncogenes em 
Oncogenes: ocasiona proliferação e 
diferenciação anormais. 
 Alteração em genes que regulam a 
apoptose, impedindo-a, como: 
o Hiperexpressão de BCL-2; 
o Inativação de BAX. 
 Inativação ou deleção de genes 
supressores tumorais: ocasionam 
alteração no controle do ciclo celular e 
ausência da repressão da divisão 
celular. 
 Inativação de genes de reparo do DNA: 
deixam de manter a integridade do 
genoma e permitem mutações em 
outros genes, que se acumulam. 
Dessa forma, alterações genéticas (em 
classes de genes) levam a alterações 
moleculares (expressão de produtos 
genéticos alterados) subsequentes: 
1. Ativação de Oncogenes  Alterações 
na proliferação e diferenciação 
celular; 
2. Inativação de supressores tumorais  
Descontrole do ciclo celular; 
3. Alterações em genes que regulam a 
apoptose (hiperexpressão BCL-2/BCL-X 
e inativação de BAX)  Maior 
impedimento da apoptose; 
4. Inativação de genes do reparo do DNA 
 Instabilidade genética; 
5. Alteração em genes de Caderinas e 
Metaloproteínas  Invasão local (e, 
consequentemente, metástase). 
As alterações genéticas, moleculares e 
mecanismos adicionais que determinam 
invasão local e metástases caracterizam o 
fenótipo maligno. 
Proto-oncogenes 
 São genes normais que codificam 
fatores envolvidos em processos de 
proliferação e diferenciação celular 
normal; 
 Quando alterados são convertidos em 
oncogenes envolvidos nas 
proliferações neoplásicas, pois são 
aceleradores da proliferação celular; 
 São considerados genes dominantes 
no nível celular; 
 As células podem ser transformadas 
por meio de combinações de 
oncogenes (mas nenhum oncogene 
isolado é capaz de transformar 
completamente a célula), pois cada 
oncogene é especializado para induzir 
 
parte do fenótipo necessário para uma 
transformação completa. Exemplos: 
o Oncogene capaz de induzir a 
célula a secretar fatores de 
crescimento = possibilita 
crescimento celular; 
o Oncogene torna as células mais 
sensíveis aos fatores de 
crescimento = imortaliza as 
células. 
Os proto-oncogenes podem ser 
convertidos a oncogenes por: 
 Mutação pontual: ocorre por 
substituição de bases que levam à 
alteração de aminoácidos na proteína 
codificada. 
o Ex.: Ras (H-RAS): substituição de 
uma base leva a troca do 12º 
aminoácido da proteína 
codificada = Câncer de bexiga. 
 Amplificação gênica = Superexpressão: 
aumento do número de cópias do 
oncogene e superexpressão dos 
produtos dos oncogenes. 
o Ex. 1: N-myc é amplificado em 
30% dos neuroblastomas. 
o Ex. 2: ERB-B2/C-neu são 
amplificados em 20-25% dos 
cânceres de mama. 
 Translocação cromossômica: leva à 
superexpressão do oncogene ou de um 
gene quimérico (proteínas de fusão). 
Resulta em rearranjos e novos genes 
quiméricos. 
o Ex. 1 – translocação não-
recíproca (22-9/BCR-ABL): o 
segmento BCR do cromossomo 
22 é translocado para o 
cromossomo 9 onde está o gene 
ABL, gerando proteína 
quimérica e causando 
expressão aberrante de ABL; 
 Proteína quimérica mais 
longa = Leucemia 
Mieloide Crônica (LMC); 
 Proteína quimérica mais 
curta = Leucemia 
Linfoblástica Aguda 
(LLA). 
 
o Ex. 2 – translocação recíproca 
(8-14/C-MYC-IG): esta 
translocação é recíproca pois 
parte do cromossomo 8 vai para 
o 14 e vice-versa. Isto
faz com que 
o oncogene C-MYC (do 
cromossomo 8 que foi 
translocado para o 14) seja 
expresso da mesma forma que o 
gene Ig do cromossomo 14, 
gerando desregulação do C-
MYC e expressão anormalmente 
alta; 
 Linfoma de Burkitt 
(células B). 
 
Genes que regulam a Apoptose 
O gene BCL-2 é o protótipo que regula 
a apoptose, se ligando ao Fator Ativador de 
Protease Proapoptótico (APAF-1) e inibindo-a. 
Nos tumores, há hiperexpressão de 
BCL-X e BCL-2, produzidos em grande 
quantidade pelas células malignas, que 
impedem a apoptose. Assim, a célula mutante 
progride no ciclo celular, acumulando 
instabilidades genéticas. A replicação da 
célula mutante origina o câncer. 
 
 
Conversão de Proto-oncogenes em Oncogenes 
 Codifica Relação com 
SIS 
Fator de 
crescimento 
derivado de 
plaquetas (PDGF) 
Superexpressão 
de SIS 
 Astrocitoma 
 Osteossarcoma 
ERB-B1 Receptor de fator de 
crescimento 
epidérmico (EGFR) 
Superexpressão 
do ERB-B1 
 Carcinoma de células 
escamosas de pulmão 
 Gliomas 
ERB-B2 
(C-neu) 
Amplificação 
do ERB-B2 
 Ca mama (20-25%) 
 Ca ovário 
K-RAS 
Fatores de 
transdução de sinal 
entre receptores e o 
núcleo 
Mutação pontual 
K-RAS 
H-RAS 
N-RAS 
 K-RAS: 
Ca pulmão, cólon e pâncreas 
 H-RAS: 
Ca de rim e bexiga 
 N-RAS: 
Melanomas, Leucemias/ Linfomas 
H-RAS 
N-RAS 
ABL 
Translocação de 
ABL 
(Não recíproca) 22 
- 9 
 Leucemina Linfoblástica 
Aguda e Leucemia Mieloide 
Crônica 
C-MYC 
Proteína reguladora 
nuclear 
Fator de transição 
Translocação de 
C-Myc 
(Recíproca) 8 - 14 
 Linfoma de Burkitt 
N-MYC Amplificação de N-myc  Neuroblastoma (30%) 
L-MYC N-myc 
L-myc 
 Ca pequenas células 
pulmão 
Genes de reparo do DNA 
Além de possível lesão do DNA pelos 
agentes ambientais, o DNA das células em 
divisão normal é suscetível a alterações 
resultantes de erros que ocorrem 
espontaneamente durante a replicação do 
DNA. Se estes erros não forem reparados 
imediatamente, também são capazes de levar 
as células à transformação neoplásica. 
O reparo do DNA é importante na 
manutenção da integridade do genoma. 
Quando ambas as cópias dos genes de reparo 
se perdem por mutação, ocorre instabilidade 
genômica. Os genes de reparo do DNA 
propriamente ditos não são oncogênicos, mas 
suas anormalidades permitem mutações em 
outros genes, durante o processo normal de 
divisão celular. 
 Exs.: genes de reparo PMS, PMS2, MLH1, 
MSH2; possuem relação com câncer 
colorretal não-polipose hereditário 
(HNPCC), desordem caracterizada por 
carcinomas do cólon familiares que 
afetam predominantemente o ceco e o 
cólon proximal; 
o Numa primeira mutação, o alelo 
silvestre (normal) compensa o 
mutante; 
o Em uma segunda mutação, o 
alelo (silvestre) é inativado e 
desencadeia o câncer. 
Genes supressores tumorais 
Os genes supressores regulam o 
crescimento celular, por meio da produção de 
proteínas que “freiam” a proliferação celular. 
A perda da função (ou inativação) do 
supressor é um evento chave em muitos ou, 
possivelmente, em todos os tumores 
humanos. 
O gene supressor tumoral TP53 
(guardião do Genoma) é o protótipo que 
codifica a proteína p53. O gene P53 é também 
o alvo mais comum para alterações genéticas 
nos tumores humanos e sua perda 
homozigótica da atividade pode ocorrer 
virtualmente em todos os tipos de câncer, 
 
inclusive em: câncer de pulmão, cólon e mama 
– as 3 principais causas de morte por câncer. 
Na maioria dos casos, mutações 
inativadoras que afetam ambos os alelos TP53 
são adquiridas nas células somáticas. Com 
menos frequência, alguns pacientes herdam 
um alelo TP53 mutante, resultante na doença 
chamada de Síndrome de Li-Fraumeni. 
Nas células normais, a proteína p53 é 
uma proteína instável ubiquitilada pela 
ligasse de ubiquitina MDM2 e rapidamente 
degradada pelo proteassoma. 
 Frente à agressão do genoma (com 
gene P53 e proteína p53 silvestres), o 
gene TP53 realiza a estabilização da 
proteína p53, que direciona as células 
estressadas a uma das três vias: à 
supressão da divisão celular (para o 
ciclo entre as fases G1 e S, garantindo 
tempo extra para o reparo), ao reparo 
ou, caso este não seja possível ou o 
dano seja muito grande, à apoptose. 
Em vista dessas atividades, chama-se 
p53 corretamente de “guardião ou 
polícia molecular”. 
 Quando ocorre mutação do gene P53: o 
gene alterado (mutado) codifica uma 
proteína p53 mutada que é afuncional, 
isto é, que deixa de parar o ciclo celular 
e de reparar o DNA e não induz 
apoptose; a célula alterada, então, se 
replica mutante, ocorrendo aumento 
da proliferação celular e favorecendo 
mutações adicionais. Assim, em células 
que sofreram danos ao DNA com TP53 e 
p53 mutados, ocorre: replicação 
celular mutante, progressão no ciclo 
celular e instabilidades genômicas 
relacionadas ao câncer. 
A inativação de TP53 pode ocorrer por 
mutações ou por outros mecanismos, como: 
 Interação com proteínas virais: alguns 
vírus como o HPV têm, no seu genoma, 
um oncogene que codifica uma 
oncoproteína (E6) associada à 
ubiquitina ligase permitindo maior 
degradação da p53 (degradação mais 
rápida que em situações normais). 
Assim, a proteína E6 viral faz parte da 
estratégia do vírus para induzir 
proliferação celular na presença de 
dano ao DNA, impossibilitando a ação 
da p53, mesmo sem mutação. 
 Através da mutação de MDM2: a MDM2 
é uma proteína que normalmente 
inibe a função da p53, através do 
aumento de sua degradação; níveis 
aumentados (hiperexpressão) de 
MDM2 causam perda funcional da p53 
nestes tumores. 
o Isso ocorre em 33% dos 
sarcomas humanos e 50% das 
leucemias;
 
INATIVAÇÃO DE GENES SUPRESSORES TUMORAIS 
RB 
MUTAÇÃO SOMÁTICA: 
Retinoblastoma, 
osteossarcoma, câncer de 
mama, cólon e pulmão 
MUTAÇÃO HEREDITÁRIA: 
Retinoblastoma, 
Osteossarcoma 
BRCA1 
BRCA2 
Só existem 
tumores 
associados; 
MUTAÇÃO 
HERDADA 
nestes genes 
MUTAÇÃO 
HEREDITÁRIA: 
 Câncer de 
Mama 
o Feminino, 
o Masculino 
 Câncer de 
Ovário 
PTEN e KLF6 
Tumores 
associados com 
mutação 
hereditária neste 
gene são 
ignorados 
MUTAÇÃO SOMÁTICA: 
Câncer de próstata 
P53 
MUTAÇÃO SOMÁTICA: 
Maioria dos cânceres 
humanos 
MUTAÇÃO HEREDITÁRIA = 
raro 
NF1 
MUTAÇÃO 
SOMÁTICA: 
Neuroblastoma 
MUTAÇÃO 
HEREDITÁRIA: 
Neurofibromatose-1 
Sarcomas APC e -Catenina 
MUTAÇÃO SOMÁTICA: 
Câncer de intestino, 
estômago, pâncreas 
MUTAÇÃO HEREDITÁRIA: 
Polipose adenomastosa 
familiar (PAF) e câncer de 
intestino 
WT1 
MUTAÇÃO SOMÁTICA: 
Tumor de Wilms e mama 
MUTAÇÃO HEREDITÁRIA: 
Tumor de 
Wilms/Nefroblastoma 
NF2 
MUTAÇÃO 
SOMÁTICA: 
Schwanoma 
Meningioma 
MUTAÇÃO 
HEREDITÁRIA: 
Neurofibromatose-
2 
P16 (INK4a) 
MUTAÇÃO SOMÁTICA: 
Câncer de esôfago e 
pâncreas 
MUTAÇÃO HEREDITÁRIA: 
Melanoma 
Observação 1: 
 Neurofibromatose tipo I (NF1): mutação herdada; ocorrem neurofibromas, gliomas de nervo óptico, nódulos 
hipercromáticos da íris (nódulos de Lisch) e manchas hiperpigmentadas tipo café com leite. 
 Neurofibromatose tipo II (NF2): mutação herdada; ocorrem Schwanomas (tumor de células de Schwann 
produtoras de mielina) e múltiplos meningiomas 
Observação 2: 
 O retinoblastoma, causado por mutação de Rb, é um tumor maligno da retina desenvolvido a partir dos 
retinoblastos (células precursoras dos fotorreceptores da retina). A maioria ocorre em crianças (incidência 
anual: 4/1.000.000 de crianças). Representa aproximadamente 3% dos tumores na faixa etária abaixo dos 15 
anos. 
Patogênese do Retinoblastoma 
O gene Rb é um supressor de tumor recessivo e está associado ao câncer quando ambas 
as cópias normais se perdem. 
 Casos hereditários (familiares) – hipótese da oncogênese, em duas etapas: 
1. Primeira mutação é herdada: a alteração genética é herdada de um dos pais 
afetados e está presente (em heterozigose) em todas as células somáticas do corpo. 
A criança portadora de um alelo Rb nasce com uma cópia do gene Rb normal e outra 
mutada e é perfeitamente normal, exceto pelo maior risco de desenvolver
câncer 
(tumores associados as mutações em Rb). 
 
Gene da Telomerase 
Células cancerosas têm ativação do 
gene Telomerase, cuja função é constituir os 
telômeros, que determinam o número de 
duplicações celulares pela qual uma 
população de células passa. 
A presença (hiperexpressão) da 
telomerase nas células neoplásicas provoca 
substituição dos telômeros podados à cada 
ciclo de divisão celular, mantendo sua 
integridade e capacitando as células a se 
replicarem eternamente, imortalizando-as.
2. Segunda mutação é adquirida: ocorre, em uma das muitas células da retina que já 
são portadoras da primeira mutação. A inativação do segundo alelo por mutação 
somática leva à perda da expressão do gene e ao retinoblastoma. 
 Casos esporádicos – somente mutações esporádicas: ambas as mutações ocorrem 
somaticamente dentro de uma única célula da retina, cuja progênie forma o tumor. 
Ambos os alelos Rb se perdem por mutação somática. 
 
 
Marcas Fenotípicas das Células 
Neoplásicas pela aquisição do Genótipo 
Maligno 
 Autonomia de proliferação: pela 
ativação de oncogenes. 
 Insensibilidade aos sinais inibidores 
de mitose: pela mutação inativadora 
de supressores tumorais, proteínas 
reguladoras das proteínas mitógeno-
ativadoras MAPKs (map-quinases; 
transdução de sinal) e CDKI (inibidores 
de quinase dependentes de ciclina). 
 Evasão da apoptose: pela 
hiperexpressão de BCL-X e BCL-2; 
mutação inativadora de p53. 
 Evasão da senescência: pela 
hiperexpressão do gene da telomerase. 
 Evasão do sistema imunológico; 
 Instabilidade genômica; 
 Capacidade de invasão: pela alteração 
das caderinas e produção de 
metaloproteinases. 
 Capacidade de metastatizar. 
Alterações Epigenéticas do Câncer 
Epigenética é um mecanismo 
alternativo de modulação da expressão 
gênica que não altera a sequência de 
nucleotídeos de um gene, mas afeta sua 
expressão. A epigenética permanece 
preservada após sucessivas divisões, sendo a 
herança da informação com base na 
expressão do gene e não na sequência de 
bases do DNA. As epimutações seriam 
equivalentes às mutações por ativarem 
oncogenes e instigarem genes supressores 
tumorais. 
 A metilação do DNA (modificação 
química por adição do grupo metil ao 
carbono 5 da citosina) é um mecanismo 
epigenético importante no câncer por alterar 
a expressão de genes críticos.