1 - Ciclo celular

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1 – Maria Paula M. Mattei 
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Ciclo celular 
 
Fase M: mitose (quando o núcleo se divide) e citocinese (célula se divide em 2). 
Interfase: 
 Fase S: replica seu DNA 
 Fase de intervalo Gap1 e Gap2: A célula monitora tanto seu estado interno como o meio externo. Em 
determinados pontos em G1 e G2, a célula decide se vai prosseguir para a próxima fase ou 
interromper o processo para permitir mais tempo para se preparar. 
Sistema de Controle do Ciclo Celular: 
Garante que os eventos do ciclo celular ocorram na sequência estabelecida e que cada processo tenha sido 
completado antes que o próximo se inicie. Os mecanismos responsáveis por esse controle são chamados de 
pontos de verificação, que podem não acionar a próxima etapa no ciclo, a não ser que a célula esteja 
preparada apropriadamente. 
CDK é constante. 
Pontos principais: 
1. Transição G1 -> S: confirma que o meio é 
favorável para a proliferação antes de prosseguir para a 
replicação do DNA (nutrientes e moléculas-sinal). Caso 
esse requisito não seja cumprido, a célula atrasar seu 
progresso por G1 ou entrar em G0 (zero – estado de 
repouso). Ciclina G1/S e P53 (se tudo certo, P53 fica 
quieto, caso tenha problema, o P21 inibe a CDK). 
⇨Nesse ponto, o sistema de controle é regulado por 
sinais oriundos de outras células estimulam a proliferação celular quando mais células são necessárias 
– e bloqueiam quando não o são. 
⇨A proteína Rb está desfosforilada no início do G1, ela fica ligada ao E2F. 
2. Transição G2 -> M: confirma que o DNA não apresenta danos e está totalmente replicado, 
assegurando que a célula não entre em mitose, a menos que o seu DNA esteja intacto. Participação 
da ciclina D. 
3. Durante mitose: assegura que os cromossomos duplicados estão apropriadamente ligados ao fuso 
mitótico, antes que o fuso separe os cromossomos e os segregue para as duas células-filhas. Ação da 
APC-c que permite a divisão dos cromossomos. 
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4. fase S com ciclina A que permite a replicação do cromossomo e ciclina D 
O sistema de controle depende de proteínas-cinase ativadas ciclicamente chamadas 
Cdks que ficam fosforilando (proteínas-cinase) e desfosforilando (proteínas-fosfatase). 
 Proteínas-cinase: estão presentes nas células em proliferação durante todo o ciclo 
celular, mas são ativadas apenas em momentos apropriados no ciclo. Sua ativação e 
inibição são feitas por proteínas de controles – ciclinas. As cinases do sistema de controle do ciclo celular são, 
por isso, conhecidas como proteínas-cinase dependentes de ciclina, ou Cdks. 
Ciclinas: 
Não têm atividade enzimática por si mesmas, elas precisam ligar-se às cinases antes que as cinases possam 
tornar-se enzimaticamente ativas. diferentemente das Cdks 
(número constante, só ficam inativadas), as suas 
concentrações variam de maneira cíclica durante o ciclo 
celular. A síntese ocorre em todo o processo. 
⇨ Diferentes complexos de ciclina-CDK promovem o início 
de diferentes etapas do ciclo celular. Cada um desses 
complexos ciclina-Cdk fosforila um grupo diferente de proteínas- alvo na célula. 
Ciclina-M e cdk 1 (M-Cdk): atua em G2 promovendo o início da fase M. 
Ciclinas S (S-Cdk) e ciclinas G1/S (G1/S-Cdk): ligam-se a 
proteínas Cdk distintas no final de G1 e ajudam a 
progressão pela fase S. 
Cilcina E com Cdk2 -> G1-Cdks: promovem a decisão da 
célula entrar em divisão. Se liga à Rb e faz com ele se 
fosforile e desgrude de E2F para o DNA ficar livre para 
transcrição. 
⇨ Regulação das Concentrações de Ciclina: 
Aumento: causado pela transcrição aumentadas dos genes de ciclina. 
Decaimento: degradação específica da proteína. A degradação das ciclina M e S durante a fase M depende de 
um complexo enzimático chamado complexo promotor de anáfase (APC). Esse complexo marca essas ciclinas 
com uma cadeia de ubiquitina. As proteínas marcadas dessa forma são direcionadas aos proteassomos, onde 
são rapidamente degradadas. A degradação pode ajudar na transição de uma fase do ciclo para próxima. 
 
Ativação: A ciclina-Cdk precisa ser desfoforilada para se tornar ativa. Por isso embora as concentrações de 
ciclina aumentem de forma gradual, a atividade dos complexos ciclina-Cdk associados tende a ser iniciada 
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abruptamente no momento apropriado do ciclo celular. Portanto, as proteínas-cinase e as fosfatases regulam 
a atividade de complexos ciclina-Cdk específicos e ajudam a controlar a progressão pelo ciclo celular. 
 
Desativação: atividade das Cdks também pode ser modulada pela ligação de proteínas inibidoras de Cdk, que 
bloqueiam a formação ou atividade de ciclina-Cdk. A pausa nesse ponto de verificação dá à célula mais tempo 
para crescer, ou permite que ela espere até que as condições extracelulares 
sejam favoráveis para a divisão. 
 
 
Fase G1 
Período de elevada atividade metabólica, crescimento celular e reparo, G1 é um ponto importante de tomada 
de decisões para a célula. A maquinaria de controle do ciclo celular pode pausar a célula de forma transitória 
em G1 (ou em um estado não proliferativo prolongado, G0), ou permitir que ela se prepare para entrar na fase 
S. 
Para que a célula entre em G1 depois da fase M, deve inativar S-Cdk e M-Cdk (que permitem a duplicação de 
DNA). A inativação ocorre pelo bloqueio da produção de ciclinas. 
As células apenas se replicam com os sinais externos (mitógenos), produzidos por outras células. Se esse 
mitógeno não for produzido, a célula permanece em G1. Para reversão desse quadro, precisa de um acúmulo 
de ciclinas. O acúmulo dessas ciclinas aciona uma onda de atividade de G1/S-Cdk, que por fim remove os 
controles negativos que, caso contrário, bloqueiam a progressão de G1 para a fase S. 
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Outro controlador é a proteína Rb, que se liga em 
reguladores de transcrição impedindo que a replicação 
ocorra. Os mitógenos revertem a inibição mediada por Rb, 
acionando as ciclinas-Cdks. Elas fazem o Rb se dissociar dos 
reguladores. 
G0: Baixo metabolismo, mas não se divide (neurônio) 
 
⇨ Dano ao DNA enquanto a célula está em G1: 
Danos ao DNA faz com que a proteína p53 aumente, que 
ativa a transcrição de p21, uma proteína que inibe G1/S-Cdk 
e S-Cdk, impedindo que eles conduzam a 
célula para a fase S. O aprisionamento do 
ciclo celular em G1 permite que a célula 
tenha tempo para reparar o DNA danificado 
antes de replicá-lo. Se o dano ao DNA for 
muito severo para ser reparado, p53 pode 
induzir a célula a iniciar o processo de morte 
celular programada, chamado de apoptose. 
Caso p53 não esteja presente ou esteja 
defeituosa, a replicação do DNA danificado 
conduz a uma alta taxa de mutações e à 
produção de células que tendem a se tornar 
cancerosas. 
Fase S: 
S-Cdk inicia a replicação do DNA e impede a 
repetição do processo. 
Na primeira etapa do início da replicação, 
ORC (complexo de reconhecimento da origem) recruta uma proteína denominada Cdc6. 
S-Cdk possibilita a fosforilação de Cdc6, o que a marca para degradação. Eliminação de Cdc6 ajuda a 
assegurar que a replicação do DNA não possa iniciar novamente durante o mesmo ciclo celular. 
- Não se preocupar - 
Fase M: 
O problema central para a célula na fase M é segregar precisamente os cromossomos que foram duplicados 
na fase S anterior. 
Os complexos M-Cdk se acumulam durante G2. Ela ajuda a preparar os cromossomos duplicados para a 
segregação e induzir a formação do fuso mitótico. 
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Alelo Supressor, Proto-oncogene e Oncogene e seu papel no ciclo 
Alelo Supressor: 
São genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando deve ocorrer 
apoptose. 
As mutações e eventos epigenéticos, como a hipermetilação de DNA, levam à redução da atividade das 
proteínas codificadas por esses genes com inativação e perda de função. 
Recessivo, ajudam a manter os tecidos normais. 
Protetores:Regulam diretamente o ciclo celular 
Manutenção: reparam danos causados ao DNA 
Rb 
Proto-Oncogene: 
São genes que normalmente ajudam às células a crescer. Quando um proto-oncogene sofre mutações ou 
existem muitas cópias do mesmo, torna-se um oncogene, que pode ficar permanentemente ligado ou ativado 
quando não deveria ser assim. Quando isso acontece, a célula cresce fora de controle, o que pode levar ao 
câncer. 
MYC, FOS, Ciclina, CDK, P53, BRCA 
Conversão em Oncogenes: 
 Mecanismos genéticos: translocação, amplificação gênica e mutação, ou por eventos epigenéticos, 
que resultam em ativação ou ganho de função. 
Oncogene: 
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Forma ativada ou superexpressão do proto-oncogene. 
Mutação dominante (se um der merda a pessoa tem câncer) 
Ativa fatores de crescimento e de transcrição. 
Uma diferença importante entre oncogenes e genes supressores do tumor é que os oncogenes resultam da 
ativação de proto-oncogenes, enquanto que os genes supressores do tumor provocam câncer quando eles 
são inativados. 
Os oncogenes codificam proteínas chamadas oncoproteínas que participam na transdução de sinais durante 
várias etapas do ciclo celular. Existem 4 categorias de oncogenes que estão associados a divisão celular e 
desenvolvimento de câncer que são: fator de crescimento, receptor de fator de crescimento, proteínas 
envolvidas na transdução de sinais e proteínas 
reguladoras nucleares. 
Falhas no Ciclo pela Ação da 
Epigenética e Mutações 
O desenvolvimento e a progressão do câncer 
deriva da expansão clonal de uma única célula 
somática que adquire uma série de alterações 
genéticas e epigenéticas, que resultam na 
alteração da atividade de múltiplos genes. 
Interação entre fatores exógenos (carcinógenos 
químicos, radiações, viroses) e endógenos 
(suscetibilidade interindividual, idade, estado 
hormonal), levando ao aumento do estresse 
oxidativo, pode resultar em danos ao DNA. 
Mutações: 
Algumas alterações de sequências do DNA têm pouco ou 
nenhum efeito sobre o fenótipo (neutras ou silenciosas). 
A maioria das alterações que contribui para o desenvolvimento 
do câncer é adquirida principalmente na forma de translocações 
cromossômicas, deleções, inversões e amplificações, podendo 
ser observada nas células tumorais. 
Os rearranjos que justapõem duas regiões cromossômicas 
diferentes podem envolver proto-oncogenes, e deleções podem 
provavelmente coincidir com a localização de genes supressores tumorais ou genes responsáveis pelo reparo 
a danos no DNA. 
 Translocação: As translocações cromossômicas podem gerar duas consequências principais: a 
justaposição de uma sequência gênica codificadora próxima à região promotora ou enhancer de um 
gene transcricionalmente ativo, determinando o aumento de expressão gênica ou podendo resultar 
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na formação de uma fusão gênica (ou gene quimérico), que pode ser utilizado como um potencial 
marcador de células tumorais. Cromossomo Filadélfia. 
 Deleção: perda de segmentos genômicos e/ou cromossômicos, os quais ocorrem comumente em 
regiões do genoma suscetíveis a quebras e rearranjos estruturais (sítios frágeis). Na maioria das vezes, 
isso ocorre porque essas alterações comprometem a função dos supressores tumorais 
 Inversão: rearranjo de uma sequência dentro do mesmo cromossomo. Podem resultar na ativação de 
proto-oncogenes pelo mecanismo de fusão gênica. 
 Amplificação: duplicação ilegítima do DNA a cada ciclo celular e consequente aumento de múltiplos 
segmentos de DNA. Em tumores, a maioria dos exemplos estudados de amplificação envolve 
oncogenes ou genes relacionados à resistência a drogas. 
 Inserção: ocorre quando os retrovírus se integram no genoma hospedeiro próximo a um proto-
oncogene levando à sua expressão anormal. 
 Mutações pontuais adição ou deleção de nucleotídeos 
Pontual: mudança de nucleotídeo 
Cromossômica: muda o cromossomo 
 Translocação ou Numérica 
Uma nova classe de sequências regulatórias tem sido identificada. Essas sequências, altamente conservada 
entre as espécies, estão dispersas no genoma e codificam pequenas moléculas. Funcionais de RNA fita dupla, 
denominados miRNAs, que atuam na regulação pós-transcricional da expressão gênica. Análises moleculares 
e computacionais têm demonstrado que aproximadamente 30% dos genes humanos conhecidos, incluindo 
oncogenes e genes supressores tumorais, são alvos de miRNAs. 
Copy Number Variations (CNVs) 
Variações estruturais submicroscópicas do número de cópias de segmentos de DNA, abrangendo algumas 
milhares de bases de DNA até várias megabases resultando em duplicações, inversões ou deleções de 
sequências intermediárias. 
Apesar de algumas variações genômicas comuns presentes em populações saudáveis não influenciarem 
diretamente o fenótipo, muitas delas coincidem com genes associados à carcinogênese. 
Se quiser epigenética: tratado de oco 291 
Referêcias 
ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 4. ed. Artmed, 2017. 
INSTITUTO DO CÂNCER DO ESTADO DE SÃO PAULO OCTAVIO FRIAS DE OLIVEIRA DO HOSPITAL DAS 
CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO. Tratado de Oncologia. 1, ed. 
Atheneu, 2013.