Resumo- Imunopatologia da Febre

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→ CONCEITO: é uma resposta fundamental à infecção 
executada por circuitos fisiológicos e neuronais integrados, 
mediada, principalmente, pela interleucina 6 (IL-6) 
- Interleucina 6: responsável pela indução da febre e pela 
mobilização de linfócitos para os órgãos linfoides 
- A febre não controlada está associada a piores 
PROGNÓSTICOS em pacientes com sepse ou lesões 
neurológicas, enquanto os tratamentos que induzem 
hipotermia podem ter um benefício clínico. 
 
→ TEMPERATURAS ELEVADAS PROMOVEM: 
- Aumento do potencial fagocítico de CD 
- Aumentam a produção de IFN- α em resposta a infecções 
virais 
- Aquecimento de CD imaturas regula positivamente sua 
expressão de TLR2 e TLR4 -> aumento da detecção de 
patógenos por células imunes inatas 
- Aumento da expressão de MHC de classe I e classe II e 
moléculas coestimuladoras (CD80 e CD86) 
- Aumento da secreção de citocinas de polarização de células 
TH1 (IL-12 e TNF) 
- Aumento da migração de células apresentadoras de antígenos 
(APCs) para a drenagem de nódulos linfáticos 
- Regulação do eixo CCR7-CCL21 a fim de posicionar de forma 
ideal as células dendríticas em órgãos linfoides -> apresentação 
de antígenos aos linfócitos em sua chegada via HEVs 
→ Indução e manutenção da febre durante a infecção envolve 
a interação fortemente coordenada entre o sistema imune 
inato e os circuitos neuronais dentro dos sistemas nervosos 
central e periférico 
→ DETECÇÃO IMUNOLÓGICA DA INFECÇÃO 
- Padrões moleculares associados à patógenos (PAMPS) ligam-
se à receptores de reconhecimento de patógenos (PRRs), os 
quais são expressos por populações de células imunes inatas 
(macrófagos, neutrófilos e células dendríticas). 
→ PGE2 
- Sintetizada na periferia no início dessa resposta, isto é, antes 
da detecção de citocinas circulantes. É produzida por células 
hematopoiéticas após a ativação de TLR4 mediada por LPS e 
viaja através da barreira sangue / cérebro para iniciar a febre. 
- Febre induzida por LPS (bactérias gram-negativas): ocorre por 
meio de mecanismos autônomos impulsionados pela ligação da 
PGE2 aos receptores de prostaglandina EP3, expressos por 
neurônios termorreguladores no núcleo pré-óptico mediano 
no hipotálamo. 
→ ELEVAÇÃO DA TEMPERATURA CORPORAL 
- Liberação de norepinefrina: promove o aumento da 
termogênese no tecido adiposo marrom e induz vasoconstrição 
nas extremidades para reduzir a perda passiva de calor. 
- Sinalização através da acetilcolina: estímulo à musculatura 
para conversão de energia química armazenada em energia 
térmica, aumentando as taxas metabólicas gerais. 
- Sinalização de TLR4 induzida por LPS estimula a síntese de 
citocinas pirogênicas (IL-1, TNF e IL-6) no local da infecção, bem 
como dentro do cérebro. 
- As citocinas sistêmicas ou produzidas localmente atuam no 
cérebro para aumentar a síntese da COX2, enzima responsável 
pela oxidação do ácido araquidônico para a produção de PGE2. 
 . Receptores que medeiam a indução de CPX2 foram 
identificados nas células endoteliais do cérebro na região pré-
óptica do hipotálamo. 
- A subunidade alfa juntamente com a subunidade gp130 
formam o receptor de IL-6 funcional. 
 . Obs: IL-6 não pode iniciar uma resposta febril na ausência 
de COX2 ou PGE2. 
 
→ O reconhecimento de padrões moleculares associados a 
danos (DAMPs) ou padrões moleculares associados a 
patógenos (PAMPs) por receptores Toll-like (TLRs) e outros 
receptores de reconhecimento de padrões impulsiona a 
ativação de células dendríticas (DCs) e macrófagos. 
→ Células imunes inatas liberam PGE2 (principal mediador 
pirogênico da febre), bem como citocinas pirogênicas (IL-1, IL-
6 e TNF), que atuam sistemicamente para induzir febre. 
→ IL-6 opera a jusante da IL-1 na região do núcleo pré-óptico 
mediano dentro do hipotálamo para induzir a síntese da COX2, 
a enzima responsável pela produção de PGE2 adicional. 
 
→ Hipertermia estimula a liberação de neutrófilos da medula 
óssea em uma forma impulsionada por granulócitos - fator 
estimulador de colônias (G-CSF) -> Recrutamento de 
neutrófilos para os pulmões e outros locais de infecção em um 
ligante CXCL8-dependente que envolve adicionalmente a 
função de barreira diminuída dos vasos -> Ao chegar ao local da 
infecção, o estresse térmico eleva ainda mais o surto 
respiratório, o que aumenta a atividade bacteriolítica dos 
neutrófilos 
 
→ Temperaturas na faixa febril aumentam a capacidade das 
APCs de apoiar a formação da resposta imune adaptativa. 
→ O calor melhora o potencial fagocítico de macrófagos e 
células dendríticas e aumenta sua capacidade de resposta a 
patógenos invasores, regulando positivamente sua expressão 
do receptor Toll-like 2 (TLR2) e TLR4. 
→ O tratamento térmico também induz a liberação de 
moléculas imunomoduladoras, como citocinas (por exemplo, 
TNF), óxido nítrico (NO) e proteína de choque térmico 70 
(HSP70). 
→ Aumenta a expressão de moléculas MHC classe I e II, bem 
como moléculas coestimuladoras (CD80 e CD86) por CDs 
maduras e aumenta sua migração dependente do receptor 
CCR7 através dos linfáticos aferentes que servem como um 
conduto para drenar os gânglios linfáticos 
→ A localização de neutrófilos nos tecidos deve-se aos 
aumentos induzidos pelo calor nos neutrófilos circulantes que 
são dependentes do fator estimulador de colônias de 
granulócitos (G-CSF -> hipertermia aumenta a taxa de 
recuperação de neutrófilos no sangue e aumenta o número de 
células-tronco hematopoiéticas e progenitores de neutrófilos 
na medula óssea) 
→ Temperaturas elevadas também diminuem a expressão do 
MHC de classe I pelas células tumorais, ao mesmo tempo que 
aumentam a produção de HSP70 -> respostas ligadas ao 
potencial citotóxico aumentado nas células NK 
 
→ Embora as HSPs sejam geralmente consideradas 
intracelulares, o estresse térmico pode induzir a liberação de 
HSP70 das células para o ambiente extracelular, onde pode 
atuar como um padrão molecular associado a danos (DAMP) 
para estimular macrófagos e células dendríticas. 
- HSPs extracelulares: fornecem sinais de perigo para aumentar 
a inflamação 
- HSPs intracelulares: podem ajudar a suprimir a sinalização 
inflamatória 
→ Febre promove o aumento dos mecanismos de proteção 
imunológica durante a infecção 
→ A defesa contra os patógenos envolve a regulação espacial e 
temporal rígida do sistema imunológico, e as mesmas citocinas 
pirogênicas que são produzidas durante a indução da febre 
também operam localmente para orquestrar a imunidade nos 
tecidos infectados. 
→ Células imunes inatas (macrófagos, neutrófilos e células 
dendríticas): são as primeiras a responder, chegando em 
poucas horas para destruir diretamente os patógenos por meio 
de atividades fagocíticas ou citotóxicas -> limitam a infecção 
até que um pico de resposta imune adaptativa seja gerado, 
normalmente cerca de uma semana depois. 
→ Macrófagos e células dendríticas preenchem a lacuna entre 
a imunidade inata e adaptativa, absorvendo os patógenos nos 
tecidos periféricos e conduzindo-os aos linfonodos, onde há a 
expansão das células T efetoras específicas contra o patógeno. 
→ Entrada de células T e B transportadas pelo sangue em 
linfonodos e placas de Peyer ocorre por meio de uma cascata 
de adesão bem definida que envolve: 
1- L- selectina e/ou a integrina α4β7 iniciam a adesão e o 
rolamento 
2- Ativação de CCR7 dependente de CCL21 em linfócitos 
aderentes 
3- Fixação mediada por LFA1 via ligação aos seus contra 
receptores endoteliais intracelulares de moléculas de adesão 
(ICAM 1 e ICAM 2) 
4- Migração transendotelial dirigida por LFA1, ICAM 1 e ICAM2 
- Obs: o estresse térmico na faixa da febre atinge várias etapas 
nesta cascata, invocando uma ampla gama de linfócitos e 
moléculas de tráfego endotelial. 
 
 
→ Calor aumenta a taxa de tráfego de linfócitos através das 
vênulas endoteliais altas (HEVs) em linfonodos periféricos por 
meio de efeitos em cada etapa da cascata 
→ As temperaturas na faixa de febre aumentam o tráfegoatravés de um mecanismo autônomo de linfócitos ao 
direcionar a atividade de ligação de ambos L-selectina e a 4ß7 
integrina sem alterar sua densidade. 
→ Em HEVs (vênulas endoteliais altas) de linfonodos, a 
hipertermia da faixa de febre promove linfócitos dependentes 
de L-selectina que rolam ao longo das paredes dos vasos por 
meio da formação de ligações de captura de curta duração com 
seu contra receptor endotelial (PNAD). 
- Obs: células T do sangue migram pelas vênulas pós-capilares 
especializadas, conhecidas como vênulas endoteliais altas 
(HEV) e migram ao longo da mesma rede reticular, onde 
entram em contato com as APCs. 
→ Uma vez que os linfócitos entram nos órgãos linfoides sua 
capacidade de responder aos sinais estimuladores também é 
aumentada pelas temperaturas febris. A exposição direta de 
células T à hipertermia na faixa da febre aumenta sua 
proliferação em resposta aos mitógenos. 
→ Temperaturas febris diminuem o limiar para a sinalização de 
células T e diferenciação de células T efetoras por pré-
associação dos componentes de sinalização do complexo TCR. 
→ Efetor de tráfico termicamente sensível 
→ Citocina pirogênica responsável por induzir a febre e 
controlar os linfócitos e a adesão endotelial 
→ Linfócitos: via de sinalização MEK-1ERK1/ERK2 opera a 
jusante de IL-6 em resposta ao calor -> promoção de interações 
de L-selectina com elementos de arcabouço do citoesqueleto à 
base de actina, aumentando a resistência aparente à tração. 
→ Temperaturas febris também podem atuar através da trans-
sinalização de IL-6 para aumentar o recrutamento de células 
TCD8 + citotóxicas através dos vasos associados ao tumor. 
→ Resposta imune deve ser rigidamente regulada para evitar 
danos excessivos aos tecidos após a infecção. 
→ Efeitos das temperaturas febris sobre o sistema imunológico 
também são regulados temporariamente durante a fase de 
resolução da inflamação. 
→ Embora as temperaturas febris aumentem inicialmente a 
produção de citocinas pró-inflamatórias por macrófagos nos 
locais de inflamação, o estresse térmico diminui a síntese de 
citocinas uma vez que os macrófagos se tornam ativados. 
→ Macrófagos derivadas de monócitos com um fenótipo 
ativado produzem menos TNF, IL-6 e IL-1 ß quando exposto a 
temperaturas febris do que células inexperientes de calor 
→ O calor reduz a transcrição de citocinas pró-inflamatórias por 
meio de atividades repressivas de HSF1, juntamente com o 
recrutamento diminuído de NFκB às regiões promotoras de 
genes que codificam citocinas e diminui a estabilidade do 
RNAm de citocinas. 
→ Componentes neurais do sistema termorregulador 
monitoram continuamente as mudanças de temperatura em 
todo o corpo e iniciam respostas integradas que aumentam o 
conteúdo de calor interno ou aumentam a dissipação de calor. 
→ Os receptores adrenérgicos são cruciais para a liberação de 
calor adicional das mitocôndrias no tecido adiposo marrom 
durante o estresse pelo frio para manter uma temperatura 
corporal central normal. 
→ Norepinefrina possui um papel crucial para ß- sinalização do 
receptor adrenérgico para controle da saída de linfócitos dos 
linfonodos e modulação da produção e proliferação de 
citocinas na memória CD8 + memória T 
 
→ São proteínas citoprotetoras que são expressas 
constitutivamente e rapidamente induzidas sob condições de 
estresse proteotóxico, como calor, hipóxia, estresse oxidativo, 
exposição a toxinas, privação de nutrientes e infecções. 
→ Transcrição induzida por estresse de HSPs: conduzida por 
modificações pós-traducionais da proteína do fator de choque 
térmico 1 (HSF1) que a libera de um complexo com HSP70 e 
HSP90 -> resulta na formação de homotrímeros HSF1 que se 
translocam para o núcleo e ativam a transcrição de genes, 
incluindo HSPs que contêm sequências de "elemento de 
choque térmico". 
→ FUNÇÕES 
- Manter o dobramento apropriado de suas proteínas clientes, 
protegendo-as assim da proteólise. 
- Papel importante na regulação de múltiplas vias de sinalização 
sob condições constitutivas e de estresse 
→ Componentes celulares do sistema imunológico são os 
atores centrais que impulsionam ativamente a indução da 
febre, além de servirem como efetores termicamente 
sensíveis. 
→ A complexidade das vias moleculares que coordenam uma 
resposta febril é espelhada pelos diversos tipos de células que 
são afetadas por temperaturas hipertérmicas, incluindo células 
dendríticas, macrófagos, células NK, neutrófilos, linfócitos T e B 
e células endoteliais vasculares. 
→ Uma classe de proteínas de canal catiônico de potencial 
receptor transiente com sensor de temperatura (TRP) 
expressas em células imunes e células endoteliais 
provavelmente coordenam respostas a temperaturas febris e 
citocinas inflamatórias, como IL-6 e mediadores lipídicos. 
→ CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12 recrutam células NK, 
células T CD4 + e CD8 + e monócitos contêm sítios de ligação 
de HSF1-ligante dentro de seus promotores de genes e, 
consequentemente, podem ser induzidos por estresse térmico.