Resposta Inflamatória

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Resposta Inflamatória
SP1
1. Cite e explique o que são as respostas inatas e cite as respostas adquiridas.
2. Caracterize os agentes agressores (físicos, químicos, biológicos, etc.)
3. Defina lesões, seu processo de formação e seus tipos. 
4. Diferencia inflamação de infecção.
5. Explique a resposta inflamatória e seus sinais.
6. Diferencie resposta aguda da crônica.
7. Diferencie os AINE’s dos AIE’s.
8. Detalhe o mecanismo de ação dos AINES.
9. Quais são as barreiras de proteção inatas?
10. Conheça os mecanismos de ação dos antissépticos.
11. Caracterize os processos de adaptação celular e como são desencadeados.
Conceitos:1) Cite e explique o que são as respostas inatas e cite as respostas adquiridas.
IMUNIDADE: é definida como a resistência a doenças, mais especificamente às doenças infecciosas. O conjunto de células, tecidos e moléculas que medeiam a resistência às infecções é chamado sistema imunológico, e a reação coordenada dessas células e moléculas aos microrganismos infecciosos é conhecida como resposta imunológica ou imune.
RESPOSTA IMUNE: é uma reação aos componentes de microrganismos, bem como as macromoléculas, tais como proteínas e polissacarídeos, e pequenos agentes químicos que são reconhecidos como estranhos, independentemente da consequência fisiológica ou patológica de tal reação. 
ANTÍGENOS: microestruturas (proteínas, carboidratos, lipídeos, vírus, bactérias, protozoários, etc.) estranhas não reconhecidas pelo organismo.
ANTICORPOS: moléculas proteicas produzidas pelo organismo para combater o antígeno.
ANTICORPO MONOCLONAL: anticorpo que combate apenas um tipo de antígeno (alta especificidade)
ANTICORPO POLICLONAL: anticorpo que combate mais de um tipo de antígeno (baixa especificidade)
TIPOS DE IMUNIDADE
FORMAÇÃO DAS CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
 Na medula óssea, uma célula tronco/progenitora (indiferenciada) passa por diferenciação e forma um progenitor linfoide que origina células B, células T e células NK (imunidade inata e adaptativa). Os produtos dessas células são levados para os linfonodos (reconhecimento). Os linfócitos B se transformam em plasmócitos que são responsáveis pela produção de anticorpos, as células T e NK se tornam ativadas. A célula progenitora também forma os progenitores mieloides que formam os neutrófilos, basófilos, eosinófilos, monócitos. Os monócitos originarão os macrófagos. 
IMUNIDADE INATA
FUNÇÕES DAS RESPOSTAS DO SISTEMA IMUNE INATO
- A imunidade inata é a resposta inicial aos microrganismos que previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos. 
- Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam o processo de reparo tecidual.
- A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas adaptativas para torná-las otimamente efetivas contra diferentes tipos de microrganismos. Assim, a imunidade inata não atua somente em funções defensivas logo após a infecção, mas também fornece sinais que alertam o sistema imune adaptativo para responder.
- Os dois principais tipos de respostas do sistema imune inato que protegem contra microrganismos são a defesa inflamatória e a antiviral. A inflamação é o processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são trazidos para os locais de infecção nos tecidos e são ativados para destruir e eliminar os agentes agressores.
- O sistema imune inato inclui defesas físicas e químicas em barreiras epiteliais tais como a pele e cobertura dos tratos gastrintestinal e respiratório, que atuam todo o tempo para bloquear a entrada microbiana. Além disso, o sistema imune inato abrange várias células circulantes, como neutrófilos, e proteínas, como complemento, que podem eliminar os microrganismos do sangue.
RECONHECIMENTO DE MICRORGANISMOS E OS PRÓPRIOS DANIFICADOS PELO SISTEMA IMUNE INATO
- O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são produzidas pelos patógenos microbianos. As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata frequentemente são compartilhadas por classes de microrganismos e são chamadas de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs). Diferentes tipos de microrganismos (p. ex., vírus, bactérias Gram-negativas, bactérias Gram-positivas, fungos) expressam diferentes PAMPs.
- O sistema imune inato reconhece produtos microbianos que frequentemente são essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas. Essas substâncias são chamadas de padrões moleculares associados ao dano (DAMPs).
- O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, presentes em diferentes localizações nas células, e moléculas solúveis no sangue e secreções mucosas para reconhecer PAMPs e DAMPs. As moléculas de reconhecimento associadas à célula, do sistema imune inato, são expressas por fagócitos (primariamente macrófagos e neutrófilos), células dendríticas, células epiteliais que formam a interface da barreira entre o corpo e o meio ambiente externo e muitos outros tipos de células que ocupam tecidos e órgãos. 
- Algumas moléculas de reconhecimento de padrão, incluindo os membros da família de TLR (Toll Like Receptor) e receptores de lectina, são expressas na superfície celular, onde eles podem se ligar a padrões moleculares associados ao patógeno.
- Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes herdados, enquanto os genes que codificam receptores da imunidade adaptativa são gerados por recombinação somática de segmentos de genes em precursores de linfócitos maduros. Como resultado, a diversidade dos receptores do sistema imune inato e a variação de suas especificidades são pequenas quando comparadas àquelas das células B e T do sistema imune adaptativo.
- O sistema imune inato não reage contra células e tecidos normais, saudáveis.
Componentes da Imunidade Adaptativa
· Linfócitos B
Diferenciação em plasmócitos e produção de anticorpos
· Linfócitos T
Matam diretamente as células infectadas por micro-organismos intracelulares, não produzem anticorpos, possuem especificidade restrita, reconhecendo peptídeos derivados de proteínas estranhas ligadas as proteínas do hospedeiro (moléculas do complexo principal de histocompatibilidade, MHC), dessa maneira, os linfócitos T não reconhecem antígenos solúveis, apenas aqueles ligados a proteínas de membrana do organismo afetado. A maioria dos linfócitos T e B é componente do sistema imune adaptativo e se caracteriza por um repertório altamente diverso de especificidades para diferentes antígenos. Entretanto, certas pequenas populações de linfócitos expressam receptores de antígenos que são estruturalmente os mesmos daqueles das células T e B, mas esses receptores têm pouca diversidade. Esses subgrupos de células T e B podem reconhecer estruturas expressas por muitas espécies microbianas comumente encontradas.  Embora essas células T e B realizem funções similares assim como suas contrapartes clonalmente diversas, a natureza de suas especificidades as coloca em uma categoria especial de linfócitos que se assemelham mais a células da imunidade inata do que a células da imunidade adaptativa.
Células T auxiliares (helper): Secretores de Citocinas, células mensageiras do sistema imune.
Linfócitos T citotóxicos ou citolíticos (CTL): Destroem células infectadas por micro-organismos intracelulares.
Células T reguladoras: Atuam na inibição de respostas imunológicas.
· Linfócitos NK (natural killer):
Atuam no combate também de micro-organismos intracelulares.
· Células apresentadoras de antígenos (APC):
Células dendríticas que capturam, transportam até os linfonodos e apresentam os antígenos a linfócitos T virgens, desencadeando o processo de resposta.
· Células efetoras:
Ajudam na eliminação dos antígenos, mediando o final da resposta imune. São elas linfócitos T, fagócitos e leucócitos.
COMPARANDO IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA
- As respostas imunes inatas aos microrganismossão imediatas e não necessitam de uma primeira exposição ao microrganismo. Em outras palavras, as células e moléculas efetoras imunes inatas estão completamente funcionais mesmo antes da infecção ou são rapidamente ativadas pelos microrganismos para prevenir, controlar ou eliminar infecções. Em contrapartida, as respostas imunes adaptativas efetivas a um microrganismo recentemente introduzido se desenvolvem ao longo de vários dias como clones de linfócitos, se expandem e se diferenciam em células efetoras funcionais.
Funções do sistema imunológico
· Integridade do organismo - sem integridade, temos um processo inflamatório. Cada patógeno infeccioso envolve uma resposta inata e uma adquirida. O estímulo é de eliminar organismos. Já quando o organismo não é patógeno, a resposta é basicamente do sistema imune inato. Ambas as vias devem levar para o reparo tecidual. O sistema imunológico deve ser construído com base na ativação e inativação. Assim, dentro do sistema há vários mecanismos de regulação.
· Imunidade – do latim, proteção; resistência a doenças infecciosas; para isso, precisamos da inata e da adquirida.
· Imunidade inata – aquela que vem da mãe
· Imunidade adaptativa/adquirida - aquela que construímos ao longo da vida
· Para que as células possam se dividir em tecidos, órgãos e sistemas, há necessidade de sinalizadores químicos e elétricos.
· Todo o processo – da fertilização à morte – depende de sinalização.
IMUNIDADE ADAPTATIVA
A resposta imunológica adquirida se desenvolve mais tarde e requer a diferenciação e expansão dos linfócitos e seus produtos (anticorpos) em resposta a microrganismos. É, portanto, uma resposta ESPECÍFICA e mais demorada (em torno de 7 dias ou mais). O sistema imune adaptativo reconhece e reage a um grande número de substâncias e possui células de memória. É dividida em: 
· Humoral: os linfócitos B secretam anticorpos que eliminam microrganismos extracelulares e suas toxinas. 
· Celular: os linfócitos T recrutam e ativam fagócitos para destruir microrganismos intracelulares e matar células infectadas. 
IMUNIDADE INATA
· Tipo de resposta natural sempre presente em indivíduos saudáveis
· Bloquear entrada de micro-organismos
· Possui componentes de barreira (epitélios)
· Existem uma série de acidentes ou patógenos capazes de romper essas barreiras. A partir daí, precisamos de organismos que bloqueiem esses patógenos.
· Necessidade de conhecer o que é meu e o que não é
· Ela é menos específica que a adquirida; temos, no entanto, especificidade entre ligante e receptor – há reconhecimento de padrões moleculares (mesmo receptor reconhece diferentes micróbios; há especificidade de padrões moleculares); na adquirida, no entanto, temos diferentes receptores (os mesmos micróbios são distinguidos pelas suas particularidades (podemos gerar uma resposta adaptada para cada patógeno).
· Variedade é limitada – os receptores nascem todos prontos, não mudam ao longo da vida. Na adaptativa, temos a produção de Ig (imunoglobulinas) e TCR (receptores específicos); temos a produção durante a vida toda.Células de alarme:
· Células endoteliais 
· Células dendriticas
· Macrófagos 
· Mastócitos 
Células néo-recrutadas
· Neutrófilos 
· Eosinófilos 
· Linfócitos 
· Plaquetas
· Distribuição não-clonal – receptores idênticos em todas as células de uma mesma linhagem. O receptor é sempre o mesmo, é igual, é codificado na medula. Em caso de linfócitos, há mudanças na recombinação. Na adquirida, uma célula dá origem a outras iguais (clonal).
· Reconhecimento de antígenos
· Receptores celulares – de superfície, endossômicos ou citosólicos
· Moléculas de reconhecimento solúveis.
Componentes da Imunidade Inata
· Células – fagócitos e sistemas NK
· Fagócitos: 
Identificar, ingerir e eliminar micro-organismos patogênicos; Primeiro que chega é neutrófilo no tecido; é extremamente tóxico, tem controle rápido para patógeno. Também é tóxico para suas células. Neutrófilo destrói, os macrófagos tentam regenerar o tecido.
· Polimorfonucleares – neutrófilos
Neutrófilos:
· Maior população de leucócitos circulantes
· Produzidos na MO – G-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos)
· Vida curta (6h na circulação; no tecido 72h)
· Grânulos coenzimas e substâncias microbicidas
· Mononucleares – monócitos e macrófagos
Macrófagos/monócitos:
· Origem na medula óssea
· Monócitos na circulação - nos tecidos, macrófagos
· Fagocitose
· Coordenar células e tecidos – mediadores inflamatórios
· Podem se dividir no sítio inflamatório - células mais abundantes após 2 dias
· Células linfoides inatas:
As células linfoides inatas (ILCs) são células derivadas da medula óssea com morfologia linfocítica e que atendem a diversas funções antimicrobianas.
· ILC1: Defesa contra vírus;
· ILC2: Atua na inflamação alérgica;
· ILC3: Barreira intestinal e organogênese linfoide.
· Células Natural Killer (NK):
Assassinos naturais
· Células granulares (perforinas/granzimas):
· Atividade citotóxica – células infectadas e tumorais
· Fonte de IFN- γ (interferon gama):
· Ativação de macrófagos - eliminação de patógenos fagocitados
· Mecanismos efetores:
· Dependem do balanço receptor ativador x receptor inibidor
· Receptor inibidor ativado: célula NK não ativada; ausência de destruição celular
· Receptor inibidor não ativado: célula NK ativada; destruição da célula infectada
· Ativadores de células NK poderiam ser usados para tratamentos de câncer 
· Células dendríticas:
· Origem na MO
· Fagocitose
· Resposta contra vírus (secreção de interferons – interferem na replicação celular de vírus; compõem coquetéis antivirais) 
· Apresentação de antígenos nos linfonodos e produção de citocinas
· Ativação de linfócitos T e direcionamento da resposta adquirida (potencializa a resposta imune por isso)
(OBS.: inflamação do gânglio indica infecção)
Granuloma: estrutura responsável pela contenção da infecção; formado de linfócitos, macrófagos e neutrófilos, podem causar a calcificação do tecido (ex.: neurocisticercose)
· Sistema solúvel – sistema complemento: inflamação, fagocitose e lise
· Proteínas plasmáticas e de membrana - atividade enzimática  ativação x regulação; podem ativar ou desativar o sistema complemento.
· Fases de ação:
· Ativação: todas precisam do micróbio!
Via alternativa – reconhecimento do micróbio (apenas ele já ativa)
Via clássica – necessidade de anticorpo (precisa de reconhecimento antes)
Via de lectina – vai se ligar a um padrão molecular associado a patógeno (manose).
Uma vez que eu faço qualquer uma das vias, vou produzir C3 convertase.
Formação da C3 convertase – problemas estão aí ou na C5;
· Proteínas que temos na circulação
· C3 vira C3b (opsonização e fagocitose) e C3a - parte pequena (patógeno) e parte grande (circulação)
· O fagócito deve ter receptor de C3b para facilitar a fagocitose
· C3a avisa para quem está na circulação de que há uma infecção, aumentando o processo inflamatório
Infecções recorrentes - defeito na C3 ou na C3 convertase
Faz C5 por C3b – complexo de ataque à membrana (MAC); é um tubo que causa a lise osmótica do micróbio. A bactéria que entra no sistema já está mais debilitada.
Complexo ativado - C3a causa inflamação, C5a faz inflamação (quimiotaxia de neutrófilos, degranulação de mastócitos – componentes vasculares da inflamação); C5b e C3b fazem a opsonização e ataque à membrana, causando a lise; vai fazer a defesa completa, abrangendo o ataque do micróbio e a ativação da resposta inflamatória como regeneração do tecido e prevenção de ataque maior. Tudo ocorre ao mesmo tempo, praticamente...
O que é solúvel, age também no local da inflamação, não apenas na circulação! 
(A inflamação traz célula e líquido para o local)
Células Epiteliais (Epiderme) - 1º Camada para a barreira - Bem como alguns leucócitos produzem peptídeos que têm propriedades antimicrobianas.
Reconhecimento
· Superfície e endossômicos – tipo Toll (TLRs) – diferentes produtos microbianos. Sinaliza para a célulaque tem uma bactéria ou uma lesão.
· Citosólicos
Família CARD – RNA viral
Família NLR – derivados de peptideoglicano e possivelmente outros compostos microbianos
PAMPs e PRRs
 PAMPs estão no patógeno, vão se ligar aos PRR, que estão células 
 PAMPs – reconhecidos por fagócitos e células dendríticas
 PRRs - fagócitos (neutrófilos e monócitos) e células dendríticas
Moléculas de reconhecimento solúveis – ficam no sangue, no plasma; facilitam a ação do sistema imune; cada um deles são ativados por coisas diferentes; são sintetizados por glândulas; todos têm a mesma função (opsonina); no sangue, já temos coisas para reconhecer o próprio do não próprio.
· Pentraxinas
· Proteína C reativa:
· Facilita a fagocitose (opsonina – aumenta a atração entre a célula e o antígeno)
· Colectinas
· MBL – lectina ligante de manose
· Opsonina e ativador do sistema complemento
· Ficolinas
· Opsonina e ativação do sistema complemento
Sistema complemento
· Opsonina, lise celular e estímulo inflamatório
- Usa tudo ao mesmo tempo Componentes celulares a munidade natural
Composto por glicoproteínas (produzidas no fígado, macrófago e fibroblastos) inativas do plasma. 
As finalidades do sistema complemento são:
1. Servir de elo de integração entre a imunidade inata e a adaptativa;
2. Formar um COMPLEXO MAC (= poro formado na parede do antígeno) que provocará citólise/lise osmótica;
3. O fragmento C3B (= opsonina) promove opsonização do microrganismo;
4. C3A e C5A realizam quimiotaxia de leucócitos.
É ativado pela clivagem da proteína C3 (único ponto em comum entre as vias).
Resposta efetoras dos fagócitos:
· Eliminação dos micro-organismos patogênicos em 3 etapas
· Recrutamento dos fagócitos para o sítio de infecção
· Processo dependente de moléculas de adesão e quimiocinas
1. Rolamento
o Selectina no endotélio ativado; início do processo de adesão (leucócito  endotélio); a adesão é fraca e permite que os leucócitos rolem sobre a superfície do endotélio vascular.
· Fluxo sanguíneo – leucócito apresenta integrina em estado de baixa afinidade. As citocinas liberadas nos tecidos pelos macrófagos ativados vão aumentar a adesão, promovendo a adesão do leucócito no tecido.
· Quanto mais próximo do endotélio, mais forte é a interação entre leucócito e endotélio.
2. Ativação - Adesão firme
· Integrina em estado de alta afinidade; LFA-1
(leucócito) e ICAM-1 (endotélio ativado)
· Quimiocinas: IL-8 promove a ativação de neutrófilos
· Defeitos nas moléculas de adesão, significando em não envio de células para locais de infecção, implicam em infecções recorrentes.
3. Migração transendotelial
· Interação entre integrinas PECAM-1 presentes em leucócito e endotélio ativado; ativação completa do neutrófilo pela interação com a matriz extracelular.
· Reconhecimento e ingestão dos micro-organismos
· Micróbios se ligam aos receptores dos fagócitos
· Membrana do fagócito se fecha em torno do micróbio
· Micróbio ingerido no fagossomo
· Há um sinal que empurra o micróbio e outro que estimula a fagocitose
· Destruição dos micro-organismos
· Receptores Toll: produção de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio - destruição de células ao redor
· NOS: NO – vasodilatador e microbicida; ONOO – citotóxico
· ROS: ácido hipocloroso, peróxido de hidrogênio e hidroxil matam as bactérias. São tóxicos, agem nas bactérias, mas também nos tecidos.
· Se não consegue fazer essas espécies, as respostas imunológicas ficam comprometidas: infecções recorrentes
· Doença granulomatose crônica – a bactéria não morre, o granuloma é feito como forma de defesa e não se destrói porque a bactéria não sai (não tenho a continuidade do processo); impede a respiração se no pulmão
· Citocinas: 
Efeito local (ativação do endotélio, migração celular e ativação de linfócitos)
Efeito sistêmico (febre, proteínas de fase aguda, choque)
· Quimiocinas: 
Efeito local (quimiotaxia para as células inflamatórias)
Mediadores lipídicos e fatores de crescimento (reparo)
Propriedades dos mediadores (Dale, 1933)
1. Mimetizam os sinais da inflamação
2. São sintetizados durante a inflamação
3. Existem sistemas de síntese e captação
4. Existem enzimas catalíticas
5. A modulação farmacológica altera a inflamação
6. Sua elevação ou redução altera a inflamação
7. Ocorrência de receptores.
Transdução do sinal
· Os mediadores químicos atingem seus celulares veiculando instruções especificas, a capacidade de induzir respostas.
· O alvo “decoda” a mensagem quando o mediador se liga a um receptor, habitualmente situado na membrana.
· A célula alvo responde.
· A inflamação é de fato não especifica, mas a resposta se torna especifica, graças ao reconhecimento molecular entre o receptor e o agonista.
Agentes Agressores 2. Caracterize os agentes agressores (físicos, químicos, biológicos, etc.)
Sistema imunológico› resposta a organismos estranhos
Resposta muito leve › microrganismo pode nos alertar
Resposta muito alta › doenças autoimunes
O que causa a perda da homeostase?
Qualquer agente que determine reações anormais na célula podendo levar a perda de capacidade de compensação e gerar alterações bioquímicas, fisiológicas e morfológicas.
Quem são os agentes agressores?
Natureza: agentes físicos, químicos e biológicos.
Origem: Extrínsecos e Intrínsecos.
Agentes físicos
· Traumas mecânicos
· Radiações
· Choques elétricos
· Variações extremas de temperatura e pressão atmosférica
Agentes químicos
· Exógenos:
· Inorgânicos: ácidos, bases e metais pesados.
· Orgânicos: toxinas
· Endógenos: hormônios
Agentes Infecciosos - Biológicos
· Acelulares - Príons, Vírus
· Unicelulares - bactérias
· Multicelulares - helmintos, artrópodes.
São microrganismos patógenos que:
· Possuem sítios de destruição ativa.
· Fazem a erradicação do patógeno associada a remissão da doença.
· Estimulam a produção da resposta imune.
· Favorecem a colonização de espécies.
· Conduzem a destruição do tecido
· Hiper estimulam a alguns mecanismos de defesa
DeCS: “ Danos infligidos no corpo como resultado direto ou indireto de uma força externa, com ou sem rompimento da continuidade estrutural. ”3. Defina lesões, seu processo de formação e seus tipos.
Lesão ou processo patológico é o conjunto de alterações morfológicas, moleculares e/ou funcionais que surgem nos tecidos após agressões. Em todos os casos, a lesão diz respeito a um dano provocado aos tecidos corporais do paciente. Por fim, vale ressaltar que algumas lesões podem ser provocadas para tratar uma patologia.
Tipos de Lesões Celulares
•	Alterações Moleculares - que muitas vezes se traduzem em modificações morfológicas, podem ser detectadas por métodos bioquímicos e de biologia molecular. 
•	Modificações Funcionais - manifestam-se por alterações da função de células, tecidos, órgãos ou sistemas e representam a fisiopatologia.
Lesões morfológicas e funcionais/celulares podem ser separadas em dois grupos: reversíveis (não letais) e irreversíveis (letais)
1- LETAIS: necrose (morte celular não programada ocorre sem intenção) e apoptose (morte celular programada); 
· Com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível e, com o tempo, a célula não pode se recuperar e morre. Historicamente, dois tipos principais de morte celular, necrose e apoptose, que diferem morfologia, mecanismos e papéis na fisiologia e na doença, foram reconhecidos. A incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda de fosforilação oxidativa e de geração de ATP), mesmo após o término da agressão original, e alterações profundas na função da membrana. Como mencionado, a lesão das membranas lisossômicas resulta na dissolução enzimática da célula lesada, que é característica da necrose.
2- NÃO LETAIS: células continuam vivas e podem voltar à normalidade depois de cessada a agressão. 
· Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo nocivo for removido. Os principais marcos da lesão reversível são a redução da fosforilação oxidativa,com consequente depleção do armazenamento de energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP), (pela falta de 02 e por danos causados na mitocôndria) e tumefação celular (degeneração hidrópica) causada por alterações da concentração de íons e influxo de água. Além disso, várias organelas intracelulares, tais como as mitocôndrias e o citoesqueleto, podem mostrar alterações.
A letalidade ou não letalidade está ligada à qualidade, à intensidade e à duração da agressão, bem como ao estado funcional ou ao tipo de célula atingida. Dependendo desses fatores, uma mesma agressão pode provocar lesão não letal em uma célula e causar morte em outro tipo celular.
- As agressões podem modificar o metabolismo das células, induzindo o acúmulo de substâncias intracelulares (degenerações), ou podem alterar os mecanismos que regulam a proliferação e a diferenciação celular (originando hipotrofias, hipertrofias, hiperplasias, hipoplasias, metaplasias, displasias e neoplasias). Outras vezes, acumulam-se nas células pigmentos endógenos ou exógenos, constituindo as pigmentações.
Geração de Formas de Oxigênio Reativas - Estresse oxidativo
· A obstrução de fluxo pode acarretar em lesão celular isquêmica, que provoca redução da síntese de ATP e desequilíbrio químico e de pH + geração de radicais livres lesivos 
· Lesão por Isquemia (diminuição ou redução do fluxo sanguíneo)/Reperfusão 
· Infecções ou choques podem provocar isquemia transitória seguida pelo restabelecimento do fluxo (reperfusão)
· A lesão pode gerar radicais livres e a reperfusão pode proporcionar O2 para formar FOR
· Esse tipo de lesão ativa neutrófilos, liberando a FOR e enzimas hidrolíticas, formando NO, que aumenta a formação de uma substância lesiva (ONOO-)
Lesão por Radiação Ionizante
· Formação de radicais hidroxila lesivos 
· Pode acarretar necrose celular (proliferação ou quiescentes)
· Citotoxicidade Viral
· Lesão imunológica: reconhecimento de antígenos virais expressos, resultando em apoptose ou necrose da célula VIA COMPLEMENTO ou mediação T citotóxica
Lesão Química
· Lesão química direta: substâncias tóxicas interagem com constituintes celulares sem ativação metabólica (metais pesados, cianetos)
· Lesão indireta: ação do sistema da oxigenase de função mista nos hepatócitos que metabolizam substâncias ingeridas (tetracloreto de carbono). Por meio das P450(responsável pela metabolização de substâncias ingeridas ou administradas), sendo assim, há a formação de substâncias tóxicas muito reativas. 
Atividade Anormal da Proteína G
· Diversos  receptores  de  membrana  estão  associados  a  proteínas  G  intracelulares  que,  por  sua  vez,  ativam  a  sinalização  descendente.
· Defeitos hereditários ou adquiridos nas subunidades ou interações ligante-receptor podem interferir na transdução correta de sinais e podem promover disfunção celular importante.
Infecção é um processo de uma dispersão descontrolada de antígenos e microrganismos no corpo.4. Diferencia inflamação de infecção.
Toda inflamação gera uma infecção?  Não, nem toda. Tudo dependerá dos patógenos que forem capazes de adentrar o epitélio.
INFECÇÃO: 
· Infecções são causa frequente de inflamação. 
A infecção é causada por microrganismos (tais como vírus, bactérias, fungos, parasitas, vírus e príons) que invadem o organismo e se multiplicam. —> invasão de tecido por agentes externos. 
A invasão pela maioria dos microrganismos começa quando eles aderem a células do indivíduo. A aderência é um processo muito específico, envolvendo conexões do tipo “chave–fechadura” entre a célula humana e o microrganismo.
Alguns microrganismos que invadem o corpo produzem toxinas que afetam células próximas ou distantes. Infecções geram alterações no sangue, no coração, pulmões, cérebro, rins, fígado ou nos intestinos. Ao identificar essas alterações, pode determinar se um indivíduo apresenta uma infecção em alguma parte do organismo. É por isso que é solicitado exame de sangue (como o hemograma), para que seja possível verificar tais alterações e para ter certeza de que se trata de uma infecção.
 A infecção desencadeia em nosso corpo uma série de reações do sistema imunológico, que resultam na formação de pus, num processo conhecido por supuração. 
Infecções são, na maioria das vezes, tratadas com antibióticos. Estas drogas têm a função de erradicar os agentes infecciosos e cessar as repercussões causadas por eles.
INFLAMAÇÃO: resposta do organismo a uma agressão, como corte e batidas. Toda inflamação é acompanhada dos sinais flogísticos (DOR, RUBOR, EDEMA, DOR e LIMITAÇÃO FUNCIONAL)
Fonte: Robbins, Patologia Básica. Cap 3. Pág. 71 até 90.Rio de Janeiro. Ed Elsevier, 9 ed. 2013
· Resposta do organismo (dos tecidos vascularizados) a uma infecção ou lesão celular e tecidual, objetivando manter a homeostase. 
· Recrutam células e moléculas do sistema de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são  necessários - para eliminar os agentes agressores. 
· Reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício. Como tal, a reação inflamatória é um dos componentes mais importantes da execução da resposta imunitária e, embora seja mecanismo defensivo importante contra grande número de agressões, em muitos casos ela própria pode também causar danos ao organismo.
Pode ser causada por grande número de estímulos, infecciosos ou não. Por agentes: 
· Exógenas (físicas, químicas ou biológicas) 
· Endógenas (estresse metabólico), constituem os chamados agentes inflamatórios.
Terminada a inflamação, o organismo monta um conjunto de respostas destinadas a reparar os danos causados, o que é feito por meio dos processos de regeneração tecidual ou de cicatrização.
Resumindo… A inflamação inicia-se pelo reconhecimento de uma agressão (física, química ou biológica) e é seguida pela liberação de moléculas (mediadores) que orquestram a saída de plasma e leucócitos dos vasos para o interstício, os quais procuram eliminar o agente causador; na sequência, são liberados fatores destinados a terminar o processo e a promover a reparação das perdas teciduais ocorridas.
VISÃO GERAL DA INFLAMAÇÃO:5. Explique a resposta inflamatória e seus sinais.
A inflamação é um mecanismo efetor da imunidade inata, portanto, não possui especificidade, a resposta será a mesma para uma bactéria, vírus e etc.
A inflamação é uma resposta necessária para a recuperação do tecido, se há algo estranho ou algum invasor, torna-se necessário um processo inflamatório para que o invasor seja eliminado e tudo volte ao normal.
Sufixo "ite": faringite (inflamação na faringe); tendinite (inflamação no tendão).
· Processo reativo complexo, secundário ao dano celular;
· Que ocorre nos tecidos vascularizados (sítio da microcirculação);
· Podendo ser desencadeado por agentes físicos (trauma, calor, frio, radiações ionizante e não-ionizante, etc), químicos (enzimas, ácidos e bases, radicais livres derivados do O2, etc) e biológicos (infecciosos e parasitários);
· É variável no tempo (aguda X crônica)  e no espaço  (local X repercussões sistêmicas ↔ choque);
· Envolve componentes celulares (leucócitos, plaquetas, endotélio, mastócitos, macrófagos, células parenquimais e estromais), séricos (imunoglobulinas, complemento, coagulação, cininas, proteínas de fase aguda, etc) e de matriz extracelular (proteínas colagênicas e não colagênicas (glicoproteínas), proteoglicanas sulfatadas e não-sulfatadas, ácido hialurônico, sistema elástico);
· Contribui para o reparo (regeneração ou cicatrização), com as recuperações das estrutura/organização e função dos tecidos e órgãos, ou para o aumento dos  danos, comprometendo a estrutura/organização e a função dos tecidos e órgãos, podendo levar à doença crônica (sequelas) ou à morte.
· A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais é estimulando a inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular, local de infecção ou lesão.· Os leucócitos e as proteínas plasmáticas normalmente circulam no sangue e são recrutados para os locais de infecção e lesão, onde eles realizam várias funções efetoras que servem para matar os microrganismos e iniciar o reparo do tecido danificado.
· Tipicamente, o leucócito mais abundante que é recrutado do sangue para os locais de inflamação aguda é o neutrófilo, mas os monócitos sanguíneos, que se tornam macrófagos no tecido, são cada vez mais importantes ao longo do tempo e podem se tornar a população dominante em algumas reações.
· Entre as proteínas plasmáticas importantes e que entram nos locais inflamatórios incluem-se as proteínas do complemento, anticorpos e reagentes de fase aguda.
· A distribuição destes componentes derivados do sangue para os locais inflamatórios é dependente de alterações reversíveis nos vasos sanguíneos dos tecidos infectados ou danificados. 
· Todas essas alterações são induzidas por citocinas e pequenas moléculas mediadoras inicialmente derivadas das células residentes nestes tecidos, tais como os mastócitos, macrófagos e células endoteliais, em resposta à estimulação por PAMP e DAMP.
· A inflamação crônica é um processo que demora mais do que a inflamação aguda se a infecção não for eliminada ou se a lesão tecidual for prolongada. Normalmente, ela envolve o recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os locais de inflamação crônica frequentemente também passam por remodelamento tecidual, com angiogênese e fibrose.
· Embora o estímulo imune inato possa contribuir para a inflamação crônica, o sistema imune adaptativo também pode estar envolvido porque as citocinas produzidas pelas células T são potentes indutores da inflamação.
CINCO SINAIS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO:
A inflamação pode ocorrer em todo corpo, porém há 5 características que estão sempre presentes no processo inflamatório.
a) DOR B) CALOR C) RUBOR D) TUMOR/EDEMA E) PERDA DE FUNÇÃO DO TECIDO LESADO
ESTÍMULOS PARA A INFLAMAÇÃO: Para que um processo inflamatório ocorra é necessário que antes tenha um estímulo prévio:
a) Infecção: entrada de patógeno em algum local do corpo.
b) Trauma mecânico: lesão que ocorreu em qualquer local do corpo por um agente ou objeto externo.
c) Temperatura: Pode ser muito alta ou muito baixa, se houver lesão tecidual haverá processo inflamatório (queimadura e geladura).
d) Agentes químicos: Substâncias lesivas pros nossos tecidos.
e) Radiação: Um exemplo disso são os raios UV (praia - sol).
f) Doenças autoimunes: Quando a nossa imunidade não distingue as proteínas próprias das não próprias, atacando o próprio corpo com um processo inflamatório.
g) Isquemia: Falta de suprimento sanguíneo para órgãos, gerando lesão celular e acarretando em um processo inflamatório para tentar resolver o problema.
h) Necrose: É a máxima lesão celular, as células vizinhas tentarão resolver o problema
com o processo inflamatório.
COMPONENTES DA INFLAMAÇÃO:
Inseridos no tecido conjuntivo:
a. Camada de células epiteliais.
b. Células dendríticas.
c. Mastócitos: Células com grânulos roxos contendo heparina e histamina (muito importante no processo inflamatório).
d. Macrófagos: No tecido conjuntivo é o histiócito. 
Abaixo do tecido conjuntivo vai ter um vaso sanguíneo:
a) Hemácias b) Células do sistema imune: principalmente neutrófilos que é a célula mais abundante.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA VASCULAR:
1. Estímulo: As células estão íntegras e normais e algo perfura o tecido além de permitir a entrada de algumas bactérias.
2. Respostas: Uma série de modificações vai ocorrer visando descontaminar o tecido e recuperar sua lesão - Essas respostas são a vascular e a celular (acontece quase ao mesmo tempo).
3. Resposta vascular: Inicialmente há uma vasoconstrição reflexa com o objetivo do órgão ou tecido lesado perder o mínimo de sangue possível. Isso ocorre por causa de uma descarga adrenérgica.
4. Mastócitos: Vão liberar histamina que é um potente vasodilatador.
5. Vasodilatação: A vasodilatação explica o rubor, calor e o tumor no local.
6. Rubor: vermelhidão causada pelo maior fluxo sanguíneo no local.
7. Calor: Maior fluxo sanguíneo trará mais calor pro local da lesão (Um exemplo disso é a queimadura de praia - raios UV).
8. Edema: Quando ocorre vasodilatação temos um maior influxo de sangue pelos tecidos, causando assim um edema local. 
9. Necessidade de vasodilatação: A vasodilatação vai ser importante para chegar mais 02 no local lesado e também mais nutrientes, o que é extremamente necessário para reposição das células lesadas (vale ressaltar que a inflamação, apesar de um processo necessário como mecanismo de recuperação e descontaminação, é também muito lesiva.). 
a) Além disso, a vasodilatação cria um acúmulo de fluido no local, que vai ser extremamente útil para diluir toxinas que possas existir ali, tornando mais fácil sua eliminação, além de diminuir os danos que poderiam ser causados caso a toxinas estivesse concentrada. Por fim, a vasodilatação permite que mais fibrinogênio chegue ao local (formar fibrina na coagulação) e, dessa forma, compartimentaliza a inflamação, impedindo assim que a infecção chegue em outros locais do corpo e consequentemente impede que os mediadores químicos realizem processos inflamatórios no corpo todo causando uma inflamação sistêmica.
b) A vasodilatação também vai causar afastamento das células endoteliais.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA CELULAR:
1. A saída do neutrófilo do vaso sanguíneo para o tecido só vai ocorrer por causa da vasodilatação da resposta inflamatória vascular. Além disso, as mudanças que os neutrófilos e as células endoteliais vão apresentar na superfície também vão ser fatores que permitirão a diapedese.
 As reações vasculares da inflamação aguda consistem em alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos, ambas destinados à maximização do movimento das proteínas e leucócitos do plasma para fora da circulação, em direção ao local da infecção ou lesão. 
	Exsudação: deslocamento de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para dentro do tecido intersticial ou das cavidades corporais.
	Exsudato: fluido extra vascular que apresenta uma elevada concentração proteica e contém resíduos celulares. 
	Transudato: fluido com baixo teor proteico (a maior parte composta por albumina), pouco ou nenhum material celular.
Edema: excesso de fluido no tecido intersticial ou das cavidades serosas, que pode ser um exsudato ou um transudato. 
2. Os neutrófilos e as células endoteliais vão expressar em sua superfície proteínas que permitirão a adesão um no outro (principalmente selectina e integrina). Elas são expressas nos leucócitos e nas células endoteliais. Essas fracas interações (selectinas) do rolamento reduzem a velocidade dos leucócitos e dão a eles a oportunidade de se ligar mais firmemente (integrinas) ao endotélio. A forte adesão é mediada pelas integrinas. O TNF e a IL-1 induzem a expressão endotelial de ligantes para as integrinas.
3. Processo de marginação: Os neutrófilos no vaso sanguíneo vão chegar no local da lesão, e devido às proteínas eles irão ficar mais perto da parede do vaso até se aderir.
Processo de redistribuição dos leucócitos devido a estase e mudanças nas condições hemodinâmicas.
4. Rolamento: Após se aderir a parede do endotélio, o neutrófilo fica "rolando" naquele local até que seja possível a próxima fase. Isso ocorre devido as fracas ligações.
Leucócitos aderem, de forma transitória, ao endotélio, separam-se e se ligam novamente, rolando, dessa forma, na parede do vaso. As células finalmente param em certo ponto, onde aderem firmemente.
5. Diapedese: O neutrófilo sai da corrente sanguínea e vai para dentro do tecido lesionado. Esse processo acontece tanto pelas proteínas do neutrófilo que vão "empurra-lo” para dentro do tecido como pelas fibras do próprio tecido. Apesar dessa aparelhagem toda, a vasodilatação da resposta inflamatória vascular é importante porque sem o afastamento das células endoteliais o neutrófilo não conseguiria entrar.
A diapedese/transmigração ocorre principalmentenas vênulas pós-capilares. Após atravessar o endotélio, os leucócitos penetram na membrana basal, provavelmente por secretarem colagenases, e entram no tecido extra vascular.
Os leucócitos migram seguindo os estímulos inflamatórios na direção dos quimioatraentes localmente produzidos (quimiotaxia = locomoção seguindo um gradiente químico). Como quimioatraentes endógenos, temos as citocinas, componentes do sistema complemento e metabólitos.
6. Dentro do tecido lesionado o neutrófilo vai acabar destruindo os invasores (fagocitose) - lembrando que uma vez dentro do tecido ele não poderá voltar, sendo destruído eventualmente (se destrói com o patógeno na fagocitose). 
7. Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório inicial e, em seguida, são substituídos por monócitos e macrófagos. 
Uma vez que são recrutados para o local de infecção ou morte celular, devem ser ativados para realizar suas funções. As respostas consistem em reconhecimento dos agentes agressores pelos TLRs, os quais geram sinais que ativam os leucócitos para a fagocitose a destroem agentes agressores. A ativação resulta em vias de sinalização que são desencadeadas nos leucócitos, levando ao aumento no Ca2+ citosólico e ativação de enzimas como a proteína quinase C e a fosfolipase A2 (cascata do ácido araquidônico – produção de leucotrienos e prostaglandinas).
As armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) são redes fibrilares extracelulares que fornecem alta concentração de substâncias antimicrobianas em locais de infecção, evitando, assim, que os microrganismos se espalhem ao prendê-los nas fibrilas.
8. Depois de 24h do inicio da inflamação outras células de defesa passarão pelo mesmo processo (monócitos e eosinófilos, por exemplo). Os monócitos se diferenciarão em macrófagos em cada tecido. Numa classificação mais simples há 2 tipos de macrófagos: M1 e M2.
9. O macrófago m1 irá destruir, FAGOCITAR os patógenos (dura mais tempo que o neutrófilo).
10. O macrófago m2 irá fazer o desbridamento fisiológico: Vai realizar uma limpeza de células mortas no local, para que o tecido possa se recuperar, seja na regeneração ou na cicatrização. Essa limpeza consiste nas próprias células de defesa que foram destruídas como nos restos dos agentes patógenos.
11. Assim, ocorreu o que chamamos de inflamação aguda (quando dura um curto período de tempo, diferente da crônica que é a partir de 6 meses).
MICROCIRCULAÇÃO
A inflamação inicia-se na microcirculação. A função da microcirculação é a de suprir os tecidos dos micronutrientes essenciais e de remover os resíduos indesejáveis.
As arteríolas têm diâmetro de menos de 100 micras e possuem de 1 a 3 camadas de células de músculo liso. Por esta razão, podem relaxar ou contrair, por ação de mediadores, sendo assim importantes na regulação do fluxo sanguíneo através da microcirculação. 
Os capilares têm em torno de 8 micras de diâmetro e são essenciais para a troca de nutrientes e eliminação de resíduos metabólicos dos tecidos. Consistem de uma monocamada de células endoteliais e não têm músculo liso. Existem, ainda, os esfíncteres pré-capilares, que são importantes no controle do fluxo sanguíneo na microcirculação. 
As vênulas, que se seguem aos capilares, são o sítio principal de controle do processo inflamatório. É nas vênulas que ocorre o aumento da permeabilidade que leva à formação do edema e é onde se iniciam os eventos que levam ao acúmulo de células inflamatórias no tecido. O diâmetro das vênulas é semelhante ao das arteríolas, mas as vênulas não têm a camada de músculo liso. 
Há, ainda, os vasos linfáticos que se originam no tecido conjuntivo, como formações em dedos-de-luva, e formam redes de capilares linfáticos que dão origem a vasos linfáticos maiores, os quais, finalmente, despejam a linfa, coletada no corpo inteiro, na circulação venosa através do ducto torácico. Durante a reação inflamatória, o aumento do fluxo sanguíneo na microcirculação e o aumento de permeabilidade vascular favorecem o acúmulo de líquido nos tecidos (exsudato inflamatório) o qual é então drenado pelos vasos linfáticos. 
Eventos iniciais da reação inflamatória
A vasodilatação é responsável por um maior aporte de sangue para a região inflamada, causando o rubor e o calor. Seguem-se alterações da permeabilidade das vênulas em consequência da abertura das junções entre as células endoteliais. Tanto as alterações que ocorrem nas arteríolas como a contração das células endoteliais das vênulas são causadas por substâncias liberadas no local da inflamação, chamadas de mediadores inflamatórios. 
Esses mediadores são produzidos em consequência da ativação dos mastócitos e macrófagos presentes no local da inflamação, por estimulação de sistemas plasmáticos ou, ainda, por estimulação neurogênica. Os mastócitos, células presentes no tecido conjuntivo ao redor dos vasos sanguíneos, quando ativados, desgranulam e consequentemente liberam a histamina entre outras substâncias contidas em seus grânulos. A histamina induz contração das células endoteliais das vênulas, aumentando assim a permeabilidade vascular. A ativação de mastócitos e macrófagos induz, ainda, a síntese de mediadores lipídicos, como as prostaglandinas, leucotrienos e PAF (do inglês, platelet activating factor), os quais também atuam nesta fase inicial da inflamação, como será visto mais adiante. 
· A intensidade e o tipo de agressão irá direcionar a resposta inflamatória 
· Alguns mediadores são mais universais 
· Com a progressão agentes anti-inflamatórios também são produzidos 
· As células do exsudato são a principal fonte dos mediadores 
· Estão próximas ao foco de irritação 
· Mediadores liberados – pró-inflamatórios 
· Tem meia vida curta – continuação do estímulo
Mediadores Inflamatórios:
A maioria dessas substâncias são vasodilatadoras e quimiotáticas (realiza quimiotaxia, ou seja, tem o "poder" de chamar mais células para o local da lesão).
Nesse sentido, há dois tipos de mediadores inflamatórios: 
Mediadores derivados do plasma e mediadores derivados de células:
Mediadores inflamatórios derivados do plasma:
a) Bradicinina: É um vasodilatador que também aumentará a permeabilidade vascular e assim ajudar a realizar as respostas inflamatórias. Vale ressaltar que a bradicinina é uma substância álgica – gera dor.
b) Derivados do sistema complemento: É uma das principais partes da imunidade. Muitos componentes desse sistema realizam quimiotaxia. Desse modo, ficará mais fácil para as células efetoras (macrófagos, linfócitos) "enxergarem" os agentes invasores. 
Mediadores inflamatórios derivados de células:
a. Histamina: Produzida pelos mastócitos e basófilos (células semelhantes ao mastócito, porém são circulantes). É um potente vasodilatador e atua em conjunto com a bradicinina por terem funções semelhantes. A diferença é que, como dito anteriormente, a bradicinina é uma substância álgica.
b. Serotonina: Produzida pelos mastócitos e basófilos (células semelhantes ao mastócito, porém são circulantes). Presente em plaquetas, células enterocromafins (neuroendócrinas) e mastócitos. Acão vasodilatadora semelhante à da histamina.
c. Óxido nítrico: Produzidos por macrófagos e por células endoteliais. Substância vasodilatadora.
d. Citocinas: Produzida por células da imunidade (principalmente macrófagos). São quimiotáticas, além de poderem ativar células do sistema imune. As quimiocinas são um tipo de citocinas.
e. Eicosanóides:
· A membrana celular é formada por uma bicamada de fosfolipídios.
· Durante a inflamação muitas células são lesadas e com isso vários fosfolipídios saem da bicamada fosfolipídica e ficam dispersas no fluido do tecido.
· Com isso, a enzima fosfolipase a2 transforma o fosfolipídio em ácido araquidônico.
· O ácido araquidônico sofre a ação de três enzimas: LOX; COX1; COX 2.
· LOX produz leucotrienos (quimiotáticos e ajudam na adesão do neutrófilo na parede do endotélio vascular).
· A COX1 e COX2 estão envolvidas na produção de prostaglandinas (substância que causa algia por irritar as terminações nervosas locais e por serpotencializador de outras substâncias álgicas. Além disso, causam febre por agirem no hipotálamo (centro regulador de temperatura).
A partir de uma prostaglandina específica vai ter a ação da enzima tromboxano sintase transformando-as em tromboxano a2 (extremamente importante no processo de hemostasia primária e consequentemente no processo de regerenação/cicatrização).
INFLAMAÇÃO AGUDA
Mediado
INFLAMAÇÃO CRÔNICA – 6 meses6. Diferencie inflamação aguda da crônica
A inflamação progride porque os mediadores pró-inflamatórios precedem ou sobrepujam os de efeito anti-inflamatório; Persistência do fator causador = persistência da inflamação.
· Células multinucleadas (pela junção excessiva de macrófagos)
· Infiltrado de linfócitos
· Necrose tecidual
Mecanismos de ação AIES/ Corticoides7. Diferencie os AINE’s dos AIE’s.
O principal mecanismo de ação anti-inflamatória dos corticoides é o bloqueio duplo da cascata do ácido araquidônico, por meio da indução da lipocortina, que age inibindo a fosfolipase A2 e da inibição das COXs, que possuem papel crucial na mediação da inflamação ao produzir prostaglandinas e prostaciclinas. Também inibem a síntese e liberação de TNF-α, interleucinas de 1 a 8, interferon γ e a ativação de células T por citocinas. Possuem efeito inibidor da função de fibroblastos, com menor produção de colágeno e glicosaminoglicanos e certa redução na cicatrização e reparo.
· Além disso, agem nas células sanguíneas, reduzindo o número de macrófagos, eosinófilos e linfócitos e suas ações. Aumentam a quantidade de neutrófilos por recrutamento, redistribuindo seu pool, contudo, sem influência significativa na síntese de anticorpos.
AINEs - Inibidores de COX1 e COX2, Seletivos ou Não;
Típicos 
· Ibuprofeno
· Cetoprofeno
· Naproxeno
· Piroxicam
· Nimesulida
Atípicos:
· AAS
· Dipirona
· Paracetamol
Anti-inflamatórios Esteroidais ou Hormonais – Corticóides (AIES)
· Glicocorticóides: potentes anti-inflamatórios. Reprimem expressão de COX2 e induzem a síntese de inibidor de fosfolipase A2. Além disso, bloqueiam a liberação de ácido araquidônico.
· Gorduras Poliinsaturadas (ácidos graxos ômega 3): competem com ácido linoléico na via do ácido araquidônico. Inibem inflamação por reduzirem o metabolismo de ácido araquidônico.
Os fármacos corticoides são miméticos dos hormônios corticosteroides. Eles são produzidos pelo corpo no córtex da glândula suprarrenal, sendo divididos em glicocorticoides e mineralocorticoides. Os receptores dos glicocorticoides estão distribuídos em diversos tecidos do corpo, interferindo desde o metabolismo de carboidratos e proteínas até a regulação de mecanismos de defesa do organismo. Enquanto isso, os receptores dos mineralocorticoides estão presentes, majoritariamente, nos órgãos excretores.
Os anti-inflamatórios esteroidais (AIEs) são drogas que mimetizam os efeitos do hormônio cortisol. Este hormônio é essencial à vida, sendo responsável por vários processos, desde o estado de embrião. Além de possuir efeitos metabólicos próprios, também, age amplificando o efeito de outros hormônios no organismo humano.
Nisto, os AIEs são muito mais eficientes que os AINEs, devido a sua atividade inibitória de muitos destes mediadores. Ambos, tanto AINEs como AIEs, possuem atividade inibitória sobre a síntese de eicosanóides. No entanto, os segundos, além desta atividade, também, influência a produção do mediadores peptídicos da inflamação anteriormente citados.
Definição do Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINES)8. Detalhe o mecanismo de ação dos AINES.
Para ser um AINES:
1. Ação Anti-inflamatória
2. Ação Analgésica
3. Ação Antipirética
· AINES NÃO SELETIVOS – Inibem COX1 e COX2
· AINES SELETIVOS – COX2 principalmente
Mecanismo de Ação dos AINES
· Inibição das enzimas COX, prejudicando, assim, a transformação final do ácido araquidônico em prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos.
· As PROSTAGLANDINAS, além de promoverem vasodilatação, também estão envolvidas na patogenia da dor e febre na inflamação. A PGE2 aumenta a sensibilidade a dor a uma variedade de outros estímulos e interage com citocinas para causar febre. As prostaglandinas sensibilizam os nociceptores (hiperalgesia) e estimulam os centros hipotalâmicos de termorregulação.
· O tromboxano A2, predominante nas plaquetas, causa efeitos contrários, como vasoconstrição e agregação plaquetária.
· Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem os leucócitos para o sítio da lesão. A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar e ativam os receptores nocigênicos.
· Há duas formas da enzima cicloxigenase, denominadas COX-1 e COX-2. A COX-1, dita como constitutiva, é produzida em resposta a um estímulo inflamatório e constitutivamente na maioria dos tecidos, onde estimula a produção de prostaglandinas que exercem função homeostática (por exemplo, equilíbrio hidroeletrolítico nos rins e citoproteção no trato gastrointestinal).
· A COX-2, em contraste, é induzida por estímulos inflamatórios, mas está ausente da maioria dos tecidos normais. Portanto, os inibidores da COX-2 foram desenvolvidos com a expectativa de que eles inibissem a inflamação prejudicial, mas não bloqueassem os efeitos protetores das prostaglandinas produzidas constitutivamente.
· COX1: inibição pode produzir efeitos colaterais, como gastrite erosiva ou toxicidade renal (pois a COX1 produz prostaglandinas, inibidoras de ácido gástrico).
· COX2: inibição leva a efeitos anti-inflamatórios (menos riscos de úlceras).
· Acetaminofeno: suprime dor e febre, além de apresentar um efeito pequeno sobre a inflamação e secreção de ácido gástrico.
Ações adversas - Entretanto, essas distinções entre os papéis das duas cicloxigenases não são absolutas. Além disso, os inibidores da COX-2 podem aumentar o risco para doença cerebrovascular e cardiovascular, provavelmente porque prejudicam a produção, pela célula endotelial, da prostaciclina PGI2, um inibidor de agregação plaquetária, mas conserva intacta a produção pelas plaquetas, mediada pela COX-1 de TXA2, um mediador de agregação das plaquetas. Os glicocorticoides, que são agentes anti-inflamatórios potentes, atuam em parte inibindo a atividade da fosfolipase A2, inibindo, assim, a liberação de AA dos lipídios de membrana.
9. Quais são as barreiras de proteção inatas?
BARREIRAS
A) Pele: possui fortes junções entre as células que evitam a entrada de microrganismos. A presença de ácidos graxos presentes no sebo e substâncias microbicidas no suor (como a lisozima) impedem a sobrevivência de muitos microrganismos. 
B) Superfície das mucosas: o muco secretado por células locais é importante no aprisionamento de microrganismos, além de possuir substâncias microbicidas. Cílios presentes em células da traqueia auxiliam na movimentação do muco, impedindo a adesão de agentes estranhos ao organismo. O baixo pH estomacal e a presença de enzimas antimicrobianas na saliva também são importantes fatores de defesa.
C) Microbiológicas: constituída pela microbiota normal presente no intestino, que compete por espaço e nutrientes com microrganismos patogênicos, além de produzir substâncias antibacterianas.
	BARREIRA FÍSICA
	BARREIRA QUÍMICA
	BARREIRA BIOLÓGICA
	Pele e mucosas
	PH
	Flora intestinal
	Tosse
	Pele
	Boca
	Epitélio ciliado
	Suor
	TGU
	Micção
	
	
PELE
· Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no organismo por meio da pele.
· Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial.
· Glândulas sebáceas e sebo
· Microbiota da pele
EPITÉLIO RESPIRATÓRIO
Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistências naturais:
· Microbiota
· Cílios
· Muco
· Enzimas (amilase, lisozima)
EPITÉLIO GASTROINTESTINAL
· Microbiota
· Peristaltismo
· Ácido Clorídrico
· Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima)
SISTEMA UROGENITAL
· Microbiota
· Urina (pH e fluidez)
· Muco (canal endocervical)
· Enzimas (esperminas e espermidinas)
Antissépticos10. Conheça os mecanismos de ação dos antissépticos.
Assepsia: medidas para impedir a penetração e o crescimento de germes, em um determinado ambiente, com ou sem uso de substâncias antissépticas e desinfetantes.
o Esterilização física: calor 
o Esterilização química: desinfetante 
o Fumigação: gases (formaldeído, permanganato de potássio) 
o Antissépticos: tecido vivo 
o Desinfetante: objetos inanimados  
o Biocidas: envolvem antissépticos, desinfetantes e preservantes  
o Resistência microbiana 
→ Características necessárias para um antisséptico e desinfetante ideal 
o Potência e seletividade  
o Amplo espectro de ação  
o Atuação na inflamação e matéria orgânica  
o Ação rápida e sustentada 
o Baixa tensão superficial 
o Alta penetrabilidade (fendas e cavidades) 
o Ausência de toxicidade para pele e tecidos de cicatrização 
o Hipoalérgicos, baixa corrosão  
o Compatível com sabão e outros substâncias químicas  
o Ausência de cor e odor  
o Incapacidade de produzir manchas  
o Baixo custo 
→ Fatores que podem influenciar na eficácia e eficiência  
o Tipo, número e susceptibilidade do agente  
o Agente e Concentração 
o Tempo de contato entre o produto e agente  
o Presença ou não de limpeza prévia 
o Prévia remoção ou não de detritos  
o Presença ou não de resistência bacteriana ao agente  
→ Cloro: 
→ Aldeídos  
→ Glutaraldeído  
→ Halógenos e compostos halogenados  
→ Iodo 
→ Compostos fenólicos 
→ Agentes ácidos  
→ Agentes oxidantes 
→ Alcoóis 
o Promovem desidratação, não agem em vírus ou fungos e tem baixa penetrabilidade 
o Não usar em feridas
Adaptações Celulares11. Caracterize os processos de adaptação celular e como são desencadeados.
Adaptações são alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou das funções celulares em resposta às alterações no seu meio. As adaptações fisiológicas normalmente representam respostas celulares à estimulação normal pelos hormônios ou mediadores químicos endógenos. Já as adaptações patológicas são respostas ao estresse que permitem às células modularem sua estrutura e função escapando, assim, da lesão. Tais adaptações podem ter várias formas distintas.
Hipertrofia
A hipertrofia é um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão, ou seja, não existem células novas, apenas células maiores, contendo quantidade aumentada de proteínas estruturais e de organelas. Isso ocorre quando as células possuem capacidade limitada de se dividir.
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por fatores de crescimento ou estimulação hormonal específica.
AUMENTO VOLUMÉTRICA ADQUIRIDA DE UM ÓRGÃO OU TECIDO ÀS CUSTAS DA AUMENTO DO VOLUME CELULAR
Aumento dos constituintes estruturais e das funções celulares. Depende do aporte de 02 e nutrientes ao tecido. Adaptação do tecido à maior exigência de trabalho, podendo ser patológica ou fisiológica
Fisiológica - Ex.: hipertrofia do músculo do útero na gestação
Exemplos de hipertrofias fisiológicas:
· – Aumento na demanda funcional, vista na hipertrofia muscular estriada esquelética, no exercício físico.
· – Aumento da mama e do útero, induzido por hormônio, durante a gravidez.
Patológica:
1) Hipertrofia do miocárdio - sobrecarga do coração.
2) Hipertrofia da musculatura esquelética - braço de ferreiro, hipertrofia músculo lombar em problemas de coluna vertebral.
3) Hipertrofia de musculatura lisa - Ex.: bexiga, na obstrução da uretra.
4) Hipertrofia de células nervosas - Ex.: hipertrofia de plexos mioentéricos (acompanha hipertrofia de musculatura lisa de intestino).
5) Hipertrofia de hepatócitos - Ex.: após uso de barbitúricos.
Hiperplasia
A hiperplasia é caracterizada por aumento do número de células devido à proliferação de células diferenciadas e substituição por células-tronco do tecido, ou seja, é uma resposta adaptativa em células capazes de replicação. Ocorre simultaneamente com a hipertrofia e sempre em resposta ao mesmo estímulo.
· Somente em órgãos com capacidade replicativa.
· Sobrecarga de trabalho (às vezes concomitante com hipertrofia).
· As células conservam o controle da divisão celular.
· É reversível.
· Diferente da neoplasia, onde as células tem um crescimento celular autônomo e que independe de agente estimulador.
A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica. Em ambas as situações, a proliferação celular é estimulada por fatores de crescimento que são produzidos por vários tipos celulares.
Fisiológica
A hiperplasia fisiológica pode ser de 2 tipos:
1- Hormonal: exemplificada pela proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez.
2- Compensatória: na qual cresce tecido residual após a remoção ou perda da porção de um órgão. Por exemplo, quando o fígado é parcialmente removido, a atividade mitótica das células restantes inicia-se 12 horas depois, restaurando o fígado ao seu peso normal.
Já a Hiperplasia patológica é causada, na maioria das vezes, por estimulação excessiva hormonal ou por fatores do crescimento. Como, por exemplo, na hiperplasia endometrial pela ação do estrogênio.
Patológica: Secundárias à hiperestimulação hormonal
Ex.: hiperfunção de hipófise - síndrome de Cushing-cortex adrenal;
Produção excessiva de TSH - hiperplasia de tireoide
hipertiroidismo;
Excesso de estrógenos - hiperplasia da mama ou do endotélio
Também em inflamações, papilomas e pólipos
Atrofia
A atrofia é caracterizada por diminuição do tamanho da célula, pela perda de substância celular. Quando um número suficiente de células está envolvido, todo o tecido ou órgão diminui em tamanho, tornando-se atrófico. Ressalta-se que, embora as células atróficas tenham sua função diminuída, elas não estão mortas.
As causas da atrofia podem ser por: diminuição da carga de trabalho, perda da inervação, diminuição do suprimento sanguíneo, nutrição inadequada, perda da estimulação endócrina e envelhecimento.
Embora alguns desses estímulos sejam fisiológicos, como a perda da estimulação hormonal na menopausa, e outros patológicos, como a desnervação, as alterações celulares fundamentais são idênticas. Elas representam uma retração da célula para um tamanho menor no qual a sobrevivência seja ainda possível, então um novo equilíbrio é adquirido entre o tamanho da célula e a diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica.
Os mecanismos da atrofia consistem em uma combinação de síntese proteica diminuída e degradação proteica aumentada nas células, assim:
– A síntese de proteínas diminui por causa da redução da atividade metabólica.
– A degradação das proteínas celulares ocorre, principalmente, pela via ubiquitina-proteossoma.
– E, em muitas situações, a atrofia é acompanhada também pelo aumento da autofagia, que resulta no aumento do número de vacúolos autofágicos. A autofagia é o processo no qual a célula privada de nutrientes digere seus próprios componentes no intuito de encontrar nutrição e sobreviver.
REDUÇÃO VOLUMÉTRICA ADQUIRIDA DE UM ÓRGÃO OU TECIDO ÀS CUSTAS DA REDUÇÃO DO VOLUME CELULAR
Pode ser fisiológico ou patológico
Causas:
· Diminuição da carga de trabalho
· Perda da inervação
· Diminuição do suprimento sangüíneo (isquemia)
· Nutrição inadequada
· Perda da estimulação endócrina
· Envelhecimento
· De compressão
1) Diminuição da carga de trabalho
Aparelho gessado/tala = atrofia muscular
(menor estímulo circulatório = menor nutrição celular)
2) Perda da inervação
A- na poliomielite = atrofia muscular/lipomatose
B- neuropatia diabética + vasculopatia diabética = atrofia
muscular/lipomatose(pélvica/mmii)
3) DIMINUIÇÃO DO SUPRIMENTO SANGÜÍNEO (ISQUEMIA)
A- REDUÇÃO DO CÉREBRO (ATEROSCLEROSE CARÓTIDA)
B- REDUÇÃO DO RIM (ATEROSCLEROSE DE ARTÉRIAS RENAIS)
4) Nutrição inadequada
a- Menor oferta alimentar -inanição - nesta ordem:
Primeiro o tecido gorduroso, músculos, tecido linfóide, pele,
glândulas, ossos, pulmões, coração e cérebro.
b- Caquexia - emagrecimento agudo comum em doenças
graves e câncer.
5) Perda daestimulação endócrina
A- Central (hipofisária) - por destruição parcial da hipófise
atrofia dos órgãos alvo (tireóide, adrenais, ovários).
B- Ovariana - atrofia de mamas, útero, genitália externa.
6) Compressão
Causa: compressão mecânica e vascular sobre um tecido/órgão.
Ex.: atrofia cerebral (hidrocefalia)
Metaplasia
Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto, epitelial ou mesenquimal, é substituído por outro tipo celular adulto. Nesse tipo de adaptação celular, uma célula sensível a determinado estresse é substituída por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil. Acredita-se que a metaplasia surge por uma reprogramação de células-tronco que se diferenciam ao longo de outra via, em vez de uma alteração fenotípica de células já diferenciadas.
A metaplasia pode resultar em redução das funções ou tendência aumentada para transformação maligna.
Exemplo de metaplasia:
-Mudança escamosa que ocorre no epitélio respiratório em fumantes habituais de cigarros (epitélio ciliado para epitélio escamoso).
Diferenciação
Processo pelo qual as células se tornam especializadas para realizar uma determinada função. Dentre alguns dos fatores que interferem na diferenciação celular estão as patologias, as inflamações, as necessidades do organismo e a interferência externa.
Na patologia, um dos indicadores da alteração da diferenciação é o exame anatomopatológico, em que as células tumorais predominantes podem ser classificadas de acordo com seu grau de diferenciação:
– Indiferenciadas ou pouco diferenciadas: células que perderam suas características de especialização e pouco se parecem com as células normais do organismo.
– Moderadamente diferenciadas: células que mantém algum grau de especialização e que têm alguma similaridade com as células normais do organismo.
– Bem diferenciadas: células que preservam muitas características de especialização e que têm boa semelhança com as células normais do organismo.
Robbins patologia básica. 9ª Edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
Brasileiro Filho, G. – Bogliolo Patologia Geral, 6a edição, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018