Hepatites Virais

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Mariana Marques – T29 
 
Hepatites Virais 
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INTRODUÇÃO 
CONCEITO DE HEPATITE: 
Hepatite: inflamação do fígado, pode ser causada por vírus (hepatites 
virais), uso de alguns remédios, álcool e outras drogas, além de doenças 
autoimunes, metabólicas e genéticas 
CARACTERISTICAS GERAIS: 
 São doenças infecciosas de distribuição mundial e de notificação compulsória 
 Podem se apresentar como doenças agudas ou crônicas, sendo a maioria assintomática 
 Há 5 principais tipos: 
 Hepatite A: início agudo, picornavírus, fecal-oral 
 Hepatite B: transmissão pelo sangue, DST, hepadnavírus, transcriptase reversa 
 Hepatite C: crônica, DST, flavivírus 
 Hepatite D: defectivo, vírus auxiliar da hepatite B, doença fulminante 
 Hepatite E: fecal-oral, início agudo/repentino, mulheres grávidas 
 Os vírus da hepatite infectam e danificam o fígado (vírus tem tropismo primário pelas células hepáticas) 
 Formas clínicas: 
 Assintomáticas (anictéricas) 
 Icterícias típicas 
 Insuficiência hepática aguda grave (fulminante) 
 Principais sintomas: fadiga, mal-estar, náuseas, dor abdominal, anorexia, icterícia, colúria e diarreia 
 Embora os sintomas básicos da hepatite sejam similares, esses vírus são diferentes em sua estrutura, 
modo de replicação, modo de transmissão, tempo de duração da doença e sequelas que causam 
 Em estágios avançados a doença pode causar cirrose e carcinoma hepatocelular 
 
DIAGNÓSTICO 
LABORATORIAIS INESPECÍFICOS 
 Aminotransferases (indicam lesão do parênquima hepático) 
 ALT ou TGP – alanina aminotransferase ou transaminase glutâmico oxalacética 
 AST ou TGO – aspartato aminotransferase ou transaminase glutâmico pirúvica 
 Bilirrubinas 
 Fosfatase Alcalina 
 Linfocitose discreta 
LABORATORIAIS INESPECÍFICOS 
 Exames sorológicos 
 ELISA (ensaio imunoenzimático) 
 ELFA (ensaio imunoenzimático por fluorescência) 
 Quimioluminescência 
 Testes rápidos (TR) – cromatografia: material biológico (fluido oral, soro, plasma, sangue total) 
 Biologia molecular 
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VÍRUS DA HEPATITE A (HAV) 
CARACTERÍSTICAS GERAIS: 
 Família: Picornaviridae 
 Gênero: Hepatovirus 
 Vírus RNA de fita simples de polaridade positiva 
 Causa hepatite infecciosa 
 
TRANSMISSÃO: 
 O vírus pode ser transmitido pela via fecal-oral 
 A ingestão de agua e alimentos contaminados pode causar a infecção 
 O vírus pode ser encontrado em frutos do mar devido a agua contaminada pelo esgoto 
Obs: pode ser transmitido por duas outras vias de forma rara 
Via parenteral: casos de viremia alta (doadores de sangue, material perfuro cortante) 
Sexual: população vulnerável (condições socioeconômicas) 
 
ESTRUTURA: 
 Vírus não envelopado 
 Possui capsídeo icosaédrico 
 Possui um genoma de RNA de fita simples (+) 
 Encontra-se uma proteína VPg ligada à extremidade 5’ 
(atua como iniciador durante a síntese do RNA) e uma 
sequência poliadenilada na extremidade 3’ (protege o 
RNAm da digestão por nucleases) 
 Resistente ao pH ácido 
 Possui crescimento lento em cultura 
 
REPLICAÇÃO: 
 O HAV se replica interagindo com o receptor celular 1 (HAVCR-1) expresso nas células hepáticas e em 
células T por meio da glicoproteína 
 A estrutura do HAVCR-1 pode variar de indivíduo para indivíduo, e formas específicas se correlacionam 
com a gravidade da doença 
 O HAV não é citolítico e é liberado por exocitose 
 
 
PATOGÊNESE: 
 O vírus é ingerido e penetra a corrente 
sanguínea através do revestimento epitelial da 
orofaringe ou do intestino 
 Ao cair na corrente sanguínea, migra 
para as células parenquimatosas do fígado, onde 
fará replicação dentro dos hepatócitos e nas 
células de Kupffer 
 Em seguida, os vírus são liberados na bile 
e secretados nas fezes 
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 Ciclo replicativo do vírus: 
 Fase não citopática: fase de replicação viral 
 Fase citopática: resposta imune ao vírus 
→ Dano hepatocelular: principalmente em decorrência da resposta imune do hospedeiro 
(imunidade celular mediada por LTCD8+) 
→ Anticorpos: 
 IgM anti-HAV: detectável antes dos sintomas clínicos e decai em cerca de 3 a 6 meses 
 IgG anti-HAV: surge após a produção de IgM e se mantém, conferindo proteção 
→ O quadro de icterícia resultante dos danos causados ao fígado ocorre quando as respostas 
imunes mediadas por células e anticorpos contra o vírus são detectadas 
→ Vacina: parte do calendário vacinal para crianças de 15 meses e 4 anos de idade 
 
 Evolução clínica: 
 Infecção abaixo dos 6 anos: quadro pouco 
sintomático ou assintomático 
 Infecção acima dos 50 anos: mais grave e 
assintomática, com 70% de pacientes com 
icterícia 
 Gestantes: mortalidade ↑ associada à HEV 
 Viremia: em média por 79 dias 
 
 Síndromes clinicas: 
 Os sintomas causados pelo HAV resultam do dano hepático mediado pelo sistema imune 
 Os sintomas ocorrem abruptamente 15-50 dias após a exposição, intensificam-se durante 4-6 dias 
antes da fase ictérica e podem durar até dois meses 
 Sintomas iniciais: febre, fadiga, náuseas, perda de apetite, vômitos e dores abdominais, também 
pode incluir urina escura (bilirrubinúria), fezes claras e icterícia 
 Os sintomas geralmente diminuem durante o período de icterícia 
 A recuperação completa ocorre em 99% dos casos dentro de 2-4 semanas do início da doença 
 
EPIDEMIOLOGIA: 
 Cerca de 40% dos casos agudos de hepatite são causados por HAV 
 O período contagioso se estende antes e até depois dos sintomas 
 O vírus pode causar propagação assintomática 
 O vírus se espalha facilmente, pois a maioria das pessoas infectadas tornam-se contagiosas de 10-14 
dias antes do aparecimento dos sintomas 
 O vírus é encontrado no mundo todo, não existe incidência sazonal 
 
PREVENÇÃO E CONTROLE: 
 Evitar o consumo de água ou alimentos contaminados, em especial frutos do mar crus 
 A lavagem apropriada das mãos 
 O tratamento da água potável com cloro geralmente é suficiente para matar o vírus 
 Administração de globulina sérica imune administrada antes ou logo no início do período de incubação 
tem eficácia de 80% a 90% 
 As vacinas mortas para o HAV são recomendadas para todas as crianças após completarem 1 ano e 
adultos com alto risco de infecção 
 Vacina inativada (monovalente) com produção de anticorpos (IgG) e de células B de memória 
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VÍRUS DA HEPATITE E (HEV) 
CARACTERÍSTICAS GERAIS: 
 Família: Hepeviridae 
 Gênero: Hepevirus 
 Vírus RNA de fita simples de polaridade positiva 
 O vírus causa apenas uma doença aguda 
 Único sorotipo: 4 genótipos distintos (antroponose, 
antroponose, enzoonose e zoonose) 
 
TRANSMISSÃO: 
 Ocorre principalmente pela via Fecal-oral 
 Também pode ser transmitida pelas seguintes formas: 
 Alimentar-zoonótica: contaminação ocorre pela boca com ingestão de água ou alimentos 
contaminados com fezes de animais 
 Parenteral: por exposição percutânea direta ao sangue 
 Vertical: da mãe para o feto ou para o recém-nascido no parto 
 
ESTRUTURA: 
 Não envelopado com capsídeo icosaédrico 
 Possui um genoma de RNA de fita simples (+) 
 Termoestável (60°Cpor dez minutos) 
 Resistente ao pH ácido 
 
PATOGÊNESE: 
 Vírus semelhante ao calicivírus, início agudo, ausência de sequelas, doença grave nas mulheres grávidas 
 20% dos infectados (principalmente em indivíduos dos 14-40 anos) 
 85%: apresentam hepatomegalia 
 Insuficiência hepática aguda grave (IHAG): podem ocorrer em gestantes 
 A taxa de mortalidade associada à doença por HEV é de 1% a 2% 
 A infecção por HEV é grave em gestantes (taxa de mortalidade de ≈ 20%) 
 
 Sintomas: febre, anorexia, disgeusia (paladar alterado), dor abdominal, alterações intestinais e vômitos, 
o surgimento de icterícia coincide com o desaparecimento dos sintomas prodrômicos e, geralmente, é 
autolimitado, sendo resolvido em poucas semanas 
 
 Ciclo replicativo: 
 Antígenode superfície (HEV) + receptor (clatrina) = internalização 
 ORF1: proteínas não estruturais. 
 ORF2 e ORF3: proteínas estruturais. A ORF3 ancora internamente no citoesqueleto do hepatócito, 
iniciando a estruturação do nucleocapsídeo. 
 Capsídeo: contém epítopos, importantes e induzem a produção de anticorpos neutralizantes 
 
 Resposta imune: 
 IgM anti-HEV: detectável nas primeiras 2 semanas após o início dos sintomas clínicos, 
podendo persistir até 5 meses 
 IgG anti-HEV: surge logo após a produção de IgM e somente cerca de 50% dos indivíduos 
mantém por um período mais longo 
 Vacina: proteína ORF2 (OMS não recomenda - usada somente na China) 
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VÍRUS DA HEPATITE B (HBV) 
CARACTERÍSTICAS GERAIS: 
 Família: Hepadnaviridae 
 Gênero: Orthohepadnavirus 
 8 genótipos (a-j) 
 Esses vírus possuem limitado tropismo 
por tecidos e gama de hospedeiros 
 O HBV infecta o fígado e, em menor 
escala, os rins e o pâncreas 
 As células infectadas com HBV produzem 
e liberam partículas de HBsAg sem DNA 
 O genoma do HBV pode se integrar no 
cromossomo do hospedeiro 
TRANSMISSÃO: 
 Parenteral (transfusão, compartilhamento de agulhas, tatuagem), sexual (IST) ou vertical 
 
ESTRUTURA: 
 Vírus de DNA envelopado, pequeno e com propriedades incomuns 
 Vírus possui genoma circular de DNA de fita parcialmente duplicado 
 Codifica transcriptase reversa e se replica por meio de um intermediário de RNA 
 Possui uma partícula Dane: resiste ao tratamento com éter, pH baixo, congelamento e aquecimento 
moderado (facilita a transmissão da doença pessoa-pessoa e dificulta a desinfecção) 
 Possui capsídeo icosaédrico formado pelo antígeno de vírus da hepatite B (HBcAg) e por um envelope 
com três formas da glicoproteína antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) 
 Glicoproteína L: ligação do vírus aos receptores nos hepatócitos 
 Glicoproteína M: ligação para a adsorção do HBV nas células, camuflando a albumina sérica, que 
permite que o HBV penetre via receptores celulares de albumina no citoplasma do hepatócito 
 Glicoproteína S: principal proteína que forma o HBsAg, é capaz de induzir resposta imunológica 
 O vírions do HBV carrega uma proteína quinase e uma polimerase 
 Possui uma proteína P ligada ao genoma 
 
PATOGÊNESE: 
 Pode causar doença aguda ou crônica, sintomática ou não 
 A determinação de qual doença ocorrera depende da 
resposta imunológica do indivíduo 
 O HBV pode ser encontrado no sangue, sêmen, saliva, leite 
materno, secreções vaginais e menstruais e fluído amniótico 
 A maneira mais eficiente de contrair HVB é pela penetração 
viral no sangue 
 Pode não haver sintomatologia em 45 dias (sintomas são 
manifestados pela imunopatologia) 
 A imunidade mediada por células e a inflamação são 
responsáveis por sintomas 
 Resposta insuficiente de células T resulta em sintomas 
leves, na inabilidade de resolver a infecção e no 
desenvolvimento de hepatite crônica 
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 A dose infecciosa, a via infecção e o infectado são determinantes para o tempo de incubação 
 Copias do genoma do HBV integram-se nos hepatócitos e podem permanecer latentes 
 Um indivíduo é infeccioso quando tanto o componente HBsAg quanto o componente HBeAg do vírions 
podem ser detectados no sangue 
 Durante a fase aguda da infecção o parênquima hepático mostra alterações degenerativas 
 A resolução da infecção permite a regeneração do parênquima 
 As infecções fulminantes, a ativação de infecções crônicas ou a coinfecção podem resultar em dano 
hepático permanente e cirrose 
 
 
 Obs: Cronificação – a persistência do vírus por 
mais de seis meses 
 Ocorre em 5% a 10% dos indivíduos adultos 
infectados 
 Em recém-nascidos de gestantes: com 
evidências de replicação viral (70-90%) e sem 
evidência de replicação viral (10-40%) 
 Infecção em menores de 5 anos: 70% a 90% 
cronificam 
 20% a 25% dos casos crônicos com evidências 
de replicação viral evoluem para doença hepática 
avançada (cirrose e hepatocarcinoma) 
 
 
 
 
 
 
 
 Ciclo Replicativo: 
 É uma replicação único devido as tropismo ser para o fígado, possui genoma pequeno (necessita de 
economia) e se replica por meio de um intermediário de RNA (produz e libera partículas antigênicas) 
 A ligação do HBV aos hepatócitos é mediada por glicoproteínas 
 As glicoproteínas aderem a albumina sérica humana polimerizada e a outras proteinas séricas, essa 
adesão facilitam a adsorção viral no fígado 
 Ocorre a adsorção das partículas aos receptores 
celulares, seguida da penetração das partículas 
no citoplasma celular e do desnudamento do 
ácido nucleico 
 O DNA viral (DNAV) migra para o núcleo celular, 
convertendo-o para a forma circular 
covalentemente fechada, realizando a 
transcrição do DNA e RNA mensageiro usados 
para a tradução de proteínas e para a síntese do 
RNA pré-genômico 
 Há a tradução das proteínas virais e montagem 
do capsídeo onde o RNA pré-genômico será 
empacotado para a formação das fita negativas 
do DNA viral a partir do RNA 
 Ocorre a maturação das partículas no RER e a 
incorporação do HBsAg 
 Alguns nucleocapsídeos são transportados para 
o núcleo onde os DNA genômicos podem ser 
convertidos em DNA circulares fechados 
 Por fim ocorre a liberação das partículas por 
brotamento através da membrana celular 
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 Evolução Clínica: 
 Infecção Aguda: 
→ Em crianças é menos intensa que em adultos 
→ Possui período longo de incubação e início insidioso 
→ Sintomas iniciais: febre, mal-estar, anorexia, náuseas, vômitos, desconforto abdominal e calafrios 
→ Sintomas ictéricos de dano hepático (icterícia, urina escura, fezes pálidas) aparecem em seguida 
→ Os sinais de recuperação são declínio da febre e apetite renovado 
→ A hepatite fulminante ocorre em cerca de 1% dos casos e pode ser fatal (sintomas + intensos) 
→ A infecção pode promover reações de hipersensibilidade 
 
 Infecção Crônica: 
→ Ocorre em cerca de 5%-10% das pessoas portadoras de infecções por HBV (após doença leve) 
→ Um terço dos pacientes apresentam destruição continuada do fígado 
 Causa escarificação do fígado, cirrose, insuficiência hepática ou CHP 
→ Outros dois terços apresentam hepatite passiva crônica e são menos propensos a problemas 
→ Pode ser detectada pelos elevados níveis de enzimas hepáticas 
→ São as principais fontes de disseminação do vírus 
→ Correm risco de sofrer com doença fulminante se forem coinfectadas com HDV 
→ Em crianças 90% dos casos se tornam crônicos 
 
 Síndromes Clínicas: 
 Carcinoma Hepatocelular Primário (CHP): 
→ 80% dos casos de CHP são atribuídos às infecções crônicas por HBV 
→ Normalmente é fatal e uma das principais causas de mortalidade por câncer no mundo 
→ É um câncer passível de prevenção por vacinação 
→ O HBV pode induzir esse câncer ao promover reparo hepático e crescimento celular 
→ O período de latência entre a infecção por HBV e o CHP pode ser de 9 à 35 anos 
 
 Cirrose: 
→ Morte de hepatócitos – produção de fibras de colágeno pelas células estreladas hepáticas 
→ Infecção crônica – depósito contínuo de colágeno produzindo tecido fibroso 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Obs: Infecção oculta pelo 
vírus da hepatite B (IOB) – 
ocorre em usuários de 
drogas, imunossuprimidos, 
hemodialisados 
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RESPOSTA IMUNE: 
 Interferons tipo 1: IFN-alfa, IFN-beta (inibe a formação de capsídeos) e IFN-gama (inibe a replicação) 
 LTCD4+ e LTCD8+: solucionam a infecção 
 Anticorpos: neutralizam a infecção e são bons marcadores sorológicos 
 Evasão do sistema imune: há produção de partículas não infecciosas que se ligam aos anticorpos 
 
 Hepatite Aguda: 
 O antígeno de superfície (HBsAg) aparece poucas semanas após a infecção 
 Durante a fase clinicamente aparente, os níveis de HBsAg estão elevados 
 Assim que os sintomas aparecem, o HBsAg começa a declinar e é substituído pelo anti-HBs 
 O aparecimento do anti-HBscoincide com a recuperação da infecção 
 Pouco tempo após o surgimento do HBsAg podem ser detectados anticorpos contra o HBcAg 
 A IgM anti-HBc aparece no início da infecção, é substituída pela IgG anti-HBc após cerca de 6 meses 
 O HBeAg surge durante o período de ápice da replicação viral 
 
 Hepatite Crônica: 
 O HBsAg aparece positivo por mais de 6 meses, podendo ou não haver doença hepática ativa (DHA) 
 Quando há DHA ocorre uma intensa replicação viral (HBeAg positivo e ALT elevado) 
 O HBsAg permanece reativo indefinidamente na presença da IgG anti-HBc. 
 São reconhecidas 3 fases da hepatite B crônica: 
1. Início da infecção, fase com taxas de replicação elevadas, associada a presença de HBeAg e 
níveis elevados de DNA viral 
2. Nessa fase, há replicação menos intensa com presença do anti-HBe e níveis de DNA circulantes 
3. Na terceira fase ocorre a inativação da replicação viral com síntese continua de HBsAg, havendo 
a possibilidade da reativação da infecção 
 
PREVENÇÃO E CONTROLE: 
 Vacinação: vacina recombinante (monovalente) e vacina inativada. 
 Imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHAHB): imunização passiva com IgG anti-HBsAg com 
proteção imediata após exposição 
 Uso de preservativos 
 
 
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VÍRUS DA HEPATITE D (HDV) 
CARACTERÍSTICAS GERAIS: 
 Família: Deltaviridae e Gênero: Deltavirus 
 8 genótipos 
 É o vírus responsável por causar cerca de 40% dos casos de infecções de hepatites fulminantes 
 É singular pois usa o HBV e as proteinas da célula alvo para se replicar 
 
TRANSMISSÃO: 
 Parenteral (transfusão, compartilhamento de agulhas, tatuagem), sexual (IST) ou vertical 
 
ESTRUTURA: 
 Vírus RNA de fita simples de polaridade positiva 
 Circular e em formato de haste 
 Envelope bilipídico contendo as três formas do HBsAg 
 Vírus defectivo (satélite do HBV) 
 Possui genoma muito pequeno 
 Genoma cercado: nucleocapsídeo do antígeno delta 
 
REPLICAÇÃO: 
 O agente delta adere e é internalizado pelos hepatócitos da mesma forma que o HBV 
 A RNA polimerase II do hospedeiro faz uma cópia para replicar seu genoma, formando uma 
estrutura chamada ribozima (cliva RNA circular em RNAm para o antígeno delta pequeno) 
 O gene para o antígeno delta é mutado por uma enzima durante a infecção, possibilitando a síntese 
de um grande antígeno delta 
 A produção desse antígeno limita a replicação viral e associação do genoma + HBsAg (vírion) 
 Em seguida, o vírus é liberado na circulação 
 
PATOGÊNESE: 
 A infecção é dependente do HBV 
 O vírus é altamente patogênico, podendo ser associado a doenças agudas ou crônicas 
 As manifestações clínicas podem ser variadas de assintomático a hepatite fulminante e cirrose 
 A superinfecção por HDV em indivíduos com HBsAg induz elevação rápida das enzimas hepáticas 
 O antígeno delta (HDAg) aparece no soro, seguido de IgM e IgG anti-HDAg 
 A superinfecção aguda pelo HDV é acompanhada por uma redução nos níveis de HBsAg 
 Causa alteração na função cerebral (encefalopatia hepática), icterícia extensa e necrose hepática 
 Fatal em 80% dos casos 
 A infecção crônica pode ocorrer em pacientes com HBV crônico 
 
TRATAMENTO E PREVENÇÃO: 
 Não há tratamento especifico 
 A prevenção da infecção por 
HBV também evita HDV 
 A imunização com a vacina de 
HBV protege contra a infecção 
do vírus delta 
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 VÍRUS DA HEPATITE C (HCV) 
CARACTERISTICAS GERAIS: 
 Família: Flaviviridae 
 Gênero: Hepacivirus 
 7 genótipos (1-7), divididos em subtipos (67 subtipos confirmados e 20 subtipos prováveis) 
 Principal causador de hepatite crônica (70-85% dos casos) 
 Maior causa de cirrose e transplantes hepáticos 
 Causa predominante na infecção pelo vírus NANBH e a principal causa de hepatite pós transfusão 
 Muitos indivíduos infectados por HCV são também infectados por HBV e HIV 
 Período de incubação é em média de 6 a 7 semanas 
 
TRANSMISSÃO: 
 Parenteral: através do sangue 
 Alto risco para indivíduos transfundidos antes de 1993 
 Baixa transmissão sexual (menos de 1% em parceiros estáveis) 
 Baixa transmissão vertical (durante a gestação) 
 
 ESTRUTURA: 
 Vírus Envelopado 
 Vírus RNAde fita simples de polaridade positiva 
 Possui: 
 Proteína do capsídeo (C) 
 Proteínas do envelope (E1 e E2) 
 Proteínas não estruturais: p7, NS2, NS3, NS4A, 
NS4B, NS5A e NS5B (RNA polimerase) 
 
REPLICAÇÃO: 
 Ocorre a ligação das proteínas E1 e E2 aos receptores celulares, possibilitando a entrada do vírus por 
endocitose, o qual ira fundir-se com seu envelope ao endossomo e possibilitar a liberação do genoma 
no citoplasma e sua tradução no reticulo endoplasmático rugoso 
 
PATOGÊNESE: 
 A infecção persistente se dá devido a habilidade do HCV permanecer associado com a célula 
 A capacidade do vírus de influenciar a ação dos interferons ajuda o vírus a provocar cronicidade 
 A resposta imune mediada por células são necessárias para combater a infecção (causam danos) 
 O anticorpo para HCV não é protetor 
 A extensão da infiltração linfocítica, inflamação, fibrose portal e peritoneal e da necrose lobular em 
biopsias hepáticas podem auxiliar na classificação da doença 
 Apesar de os níveis de RNA viral no soro aumentarem rapidamente e alterações nos marcadores 
bioquímicos hepáticos, como a ALT e a bilirrubina, serem indicativas de lesão hepática e observadas nas 
semanas seguintes à infecção, menos de 20% dos indivíduos infectados apresentam sintomas na fase 
aguda e, quando estes existem, raramente são associados com a hepatite C 
 Hepatite C crônica: tempo de viremia maior que seis meses 
 Todas as manifestações de hepatite B crônica podem ser vistas embora com frequência menor 
(como hepatite crônica persistente, hepatite crônica ativa, cirrose e carcinoma hepatocelular 
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