ISTs - Gonorréria, clamídia e sífilis

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Infecções Sexualmente Transmissíveis (ISTs) 
DEFINIÇÃO
As ISTs são transmitidas por relação sexual desprotegida (oral, vagina ou anal) com uma pessoa infectada. A transmissão de uma IST pode acontecer, ainda, da mãe para o bebê durante a gestação, o parto (via transplacentária) ou a até durante a amamentação (como é o caso do HIV). Podem ser causadas por agentes bacterianos, virais, por protozoários ou fungos. 
GONORRÉIA
· Infecção bacteriana frequente;
· Causada pela Neisséria gonorrhoeae, um diplococo gram-negativo, aeróbico, na forma de “grãos de café”.
· Transmissão quase que exclusiva por vai sexual ou perinatal;
· Afeta, primeiramente, as membranas mucosas do trato genital inferior, e mais raramente, as mucosas do reto, orofaringe e conjuntiva. 
FATORES DE VIRULÊNCIA
	Fator de Virulência
	Efeito Biológico
	Pilina
	Proteína que medeia a ligação inicial a células humanas não ciliadas (p.ex., epitélio da vagina, trompas de falópio e cavidade oral); interfere na morte por neutrófilos
	Proteína Por
	Proteína do tipo porina: promove sobrevivência intracelular em neutrófilos através da prevenção da função do fagolisossoma
	Proteína Opa
	Proteína de opacidade: medeia a ligação firme a células eucarióticas
	Proteína Rmp
	Proteína modificada por redução: protege outros antígenos de superfície (proteína Por, lipo-oligossacarídeos) de anticorpos bactericidas
	Proteínas de ligação à transferrina, lactoferrina e hemoglobina
	Medeia a aquisição de ferro para o metabolismo bacteriano
	LOS
	Lipo-oligossacarídeo: tem atividade endotóxica
	IgA1 protease
	Destrói a imunoglobulina A1 (papel na virulência é desconhecido)
	β-Lactamase
	Hidrolisa o anel β-lactâmico da penicilina
PATOGÊNESE E IMUNOGENICIDADE
Os gonococos aderem-se as mucosas celulares, penetram as células, multiplicam-se e passam através das células para o espaço subepitelial, onde a infecções se estabelece. As proteínas da Pili, PorB e Opa medeiam a aderência e a invasão nas células do hospedeiro. Nas células ciliadas, a Neisseria gonorrhoeae adere-se as células ciliadas inicialmente pela ação das fimbrias tipo 4 e posteriormente pela proteína Opa. Já nas células epiteliais não-ciliadas ela adere-se por ação da proteína PorB, multiplicando-se em vacúolos intracelular respiratório. O LOS de gonococo estimula a liberação da citocina pró-inflamatória denominada fator de necrose tumoral-α (TNF-α), levando a inflamação e consequente destruição tecidual que que causa a maioria dos sintomas associados à doença gonocócica. O gonococo é capaz de sobreviver dentro de macrófagos e neutrófilos durante a infecção e modular as propriedades de ativação imunológica das células dendríticas (DCs). Em macrófagos, ela é capaz de sobreviver dentro do fagossomo e modular a apoptose e a produção de citocinas inflamatórias. O gonococo polariza macrófagos, resultando em macrófagos que são menos capazes de ativar de células T e, da mesma forma, DCs expostas ao gonococo e são menos capazes de estimular a proliferação de células T. A infecção pela Neisseria gonorrhoeae não gera memória imunológica, devido à capacidade dessa bactéria em variação antigenicamente e de fase em suas estruturas de superfície, incluindo pili tipo IV, proteínas opacidades (Opa) e LOS. Além disso, N. gonorrhoeae modula a resposta imune adaptativa suprimindo a proliferação de células T helper 1 (TH1) e TH2 e a ativação subsequente influenciando a produção de citocinas.
DOENÇAS CLÍNICAS
1. GONORREIA: Infecção genital em homens que é primariamente restrita à uretra. Tem período de incubação de 2 a 5 dias, e leva a ocorrência de corrimento uretral purulento e disúria. Pode gerar epididimite, prostatite e abscesso periuretral. Em mulheres, não é capaz de infectar as células do epitélio escamoso vaginal, logo, infecta o colo uterino. 
2. GONOCOCCEMIA: Infecções disseminadas com septicemia e infecção da pele e articulações. A maior proporção da doença é disseminada em mulheres e é assintomática. As manifestações clínicas incluem febre, artralgia migratória, artrite supurativa nos punhos, joelhos e tornozelos e exantema pustular de base eritematosa sobre as extremidades.
3. OFTALMIA GONOCÓCCICA NEONATAL: Se a mãe estiver infectada com gonorreia, os olhos do bebê dela podem se tornar infectados à medida que ele passa pelo canal do parto. Essa condição pode resultar em cegueira. Devido a gravidade dessa condição e a dificuldade de diagnóstico materno, um colírio antibiótico é usado nos olhos dos recém-nascidos.
4. INFECÇÃO SISTÊMICA: Em cerca de 0,5% a 3% dos indivíduos com gonorreia assintomática não tratada, o gonococo invade a corrente circulatória dando origem à infecção gonocócica disseminada, manifestada na forma de artrites, endocardites, meningites e lesões cutâneas.
DIAGNÓSTTICO
Em pacientes sintomáticos é diagnosticada pelo achado de gonococos em esfregaço corado de pus da uretra. O diplococo gram-negativo típico no interior de leucócitos fagocíticos é facilmente identificável em meio Thayer-Martin modificado ou ágar chocolate. O teste de ELISA detecta N. gonorrhoeae no pus uretral ou em esfregaços cervicais, em cerca de 3 horas, com alta exatidão.
TRATAMENTO
Atualmente, os Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomendam a terapia dupla com ceftriaxona associada ou à azitromicina ou à doxiciclina. Infelizmente, não está claro por quanto tempo essa abordagem terapêutica será eficaz. Cepas de N. gonorrhoeae com sensibilidade diminuída às cefalosporinas têm sido relatadas com maior frequência em países da Ásia e do Pacífico, assim como na Europa, Canadá e Estados Unidos, e, recentemente, cepas com resistência de alto nível às cefalosporinas foram identificadas na Ásia, África, Europa e América do Norte.
CLAMÍDIA
· Infecção causada pela bactéria Chlamydia trachomatis, um bacilo com características gram-negativas;
· São parasitas intracelulares obrigatórios;
· Transmitida via contato sexual anal, oral ou vaginal e pode ser congênita, ou seja, pode ser passada de mãe para filho durante e gravidez.
· Utiliza o ATP produzido pela célula hospedeira (intracelular obrigatória).
· Fatores de virulência: MOMP (adesão).
PATOGÊNESE E IMUNOGENICIDADE
A relação de células que C. trachomatis pode infectar é limitada. Receptores para os corpúsculos elementares estão restritos principalmente a células epiteliais não ciliadas cuboides, colunares e de transição, que são encontradas, sobretudo, em membranas mucosas da uretra, endocérvice, endométrio, tubas uterinas, reto, trato respiratório e conjuntiva. O clico de crescimento é bifásico e envolve a transformação entre duas formas distintas: o corpúsculo elementar (CE), forma metabolicamente inativa e o corpúsculo reticulado (CR), forma não infecciosa metabolicamente ativa. Os CE são como esporos, e resistem a diversos fatores ambientais. A proteína principal da membrana externa é o MOMP, um componente estrutural importante exclusivo dessa espécie. Regiões variáveis do gene que codifica essa proteína são responsáveis por 18 variantes sorológicas, conhecidas como sorovares.
	Sorovares
	Doenças
	A, B, Ba, C
	Tracoma
	D-K
	Doença do trato urogenital
	L1, L2, L2a, L2b, L3
	Linfogranuloma venéreo
Os CE não podem se replicar, mas são infecciosos, ou seja, eles podem se ligar a receptores nas células hospedeiras e estimular a sua captura pela célula infectada. Nessa localização intracelular, os CE se convertem em CR, a forma replicante e metabolicamente ativa das clamídias. Em decorrência da ausência das proteínas de ligação cruzada, os CR são osmoticamente frágeis; no entanto, são protegidos por sua localização intracelular. O ciclo é iniciado quando os CE infecciosos aderem-se às microvilosidades das células suscetíveis, seguido por uma penetração ativa na célula hospedeira. Depois de internalizadas, as bactérias permanecem dentro dos fagossomos citoplasmáticos, nos quais o ciclo de replicação prossegue. Se a membrana externa do CE estiver intacta, a fusão dos lisossomos celulares com os fagossomos contendo os CE é inibida, prevenindo,assim, a morte intracelular. Entre 6 e 8 horas após a entrada na célula, os CE se reorganizam em CR, metabolicamente ativos. As Chlamydiaceae são parasitas de energia, pois elas utilizam o ATP da célula hospedeira no seu metabolismo. Algumas cepas também podem depender do hospedeiro para o fornecimento de aminoácidos específicos. Os CR se replicam por meio de fissão binária, de maneira similar às outras bactérias, e marcações histológicas podem detectar prontamente o fagossomo contendo CR, chamado de inclusão. Aproximadamente 18 a 24 horas após a infecção, os CR começam a se reorganizar em CE menores, e entre 48 e 72 horas, a célula se rompe e libera as bactérias infecciosas.
DOENÇAS CLÍNICAS
I. Uretrites e cervicites sexualmente transmissíveis;
II. Proctite, faringite, salpingite, epididimite, perihepatite;
III. Linfogranuloma venéreo (LGV): quadro decorrente da drenagem da bactéria até os linfonodos inguinais resultando em um processo inflamatório. Se não tratado pode causar obstrução linfática e edema crônico dos tecidos genitais.
IV. Tracoma: é uma conjuntivite crônica causada por Chlamydia trachomatis e caracterizada por exacerbações progressivas e remissões. É a principal causa de cegueira evitável no mundo. Sintomas iniciais são hiperemia da conjuntiva, edema palpebral, fotofobia e lacrimejamento.
 
DIAGNÓSTTICO
Duas abordagens generalistas têm sido utilizadas para se detectar antigenos clamidiais em amostras clínicas: a coloração de imunofluorescência direta com anticorpos monoclonais conjugados à fluoresceína e ensaio imunoabsorvente ligado à enzima (ELISA).
TRATAMENTO
Recomenda-se que pacientes com LGV sejam tratados com doxiciclina por 21 dias. O tratamento com eritromicina é recomendado para crianças com menos de 9 anos, mulheres grávidas e pacientes intolerantes à doxiciclina. Infecções oculares e genitais em adultos devem ser tratadas com uma dose de azitromicina ou doxiciclina por 7 dias. Recém-nascidos com conjuntivite ou pneumonia devem ser tratados com eritromicina por 10 a 14 dias.
SÍFILIS
· Infecção causada pela bactéria Treponema pallidum, que são espiroquetas anaeróbicas extremamente sensíveis ao oxigênio;
· Normalmente a sífilis apresenta fases distintas com sintomas específicos (sífilis primária, secundária e terciária) que é intercalada por períodos latentes e os sintomas variam conforme cada estágio.
· A transmissão ocorro por sexo vaginal, anal ou oral sem proteção. Por produtos sanguíneos (agulhas contaminadas ou sangue não testado). De mãe para bebê durante a gravidez, parto ou amamentação.
PATOGÊNESE E IMUNOGENICIDADE
A incapacidade de obter grande quantidade de T. pallidum in vitro limita a detecção de fatores de virulência específicos. Embora inúmeras lipoproteínas estejam localizadas na membrana citoplasmática bacteriana, a maioria, ou nenhuma, é exposta na superfície da membrana externa. Assim, a ausência de antígenos espécie-específicos na superfície permite que o espiroqueta escape do sistema imunológico. Ainda que sejam capazes de resistir à fagocitose, as bactérias podem aderir à fibronectina do hospedeiro, possibilitando interação direta com os tecidos. A análise do genoma demonstrou a presença de hemolisinas, que contribuem com o dano tecidual. Além disso, a produção de hialuronidase facilitaria a infiltração perivascular. A maioria dos pesquisadores acredita que a destruição tecidual e as lesões observadas na sífilis são principalmente consequência da resposta imune do paciente à infecção.
DOENÇAS CLÍNICAS
I. Sífilis primária: caracterizada por uma ou mais lesões cutâneas (cancros) no local em que o espiroqueta penetra. A lesão desenvolve-se de 10 a 90 dias após a infecção inicial e começa como uma pápula, mas, em seguida, sofre erosão para tornar-se uma úlcera indolor, com bordas elevadas. O exame histológico da lesão revela endarterite e periarteritis (característica de lesões sifilíticas em todas as fases) e infiltração da úlcera com leucócitos polimorfonucleares e macrófagos. As células fagocíticas ingerem os espiroquetas, mas os organismos frequentemente sobrevivem, com organismos abundantes presentes no cancro. Na maioria dos pacientes, linfadenopatia regional indolor desenvolve-se 1 a 2 semanas após o aparecimento do cancro, o que representa um foco local para a proliferação de espiroquetas e disseminação no sangue. O fato de essa úlcera cicatrizar espontaneamente dentro de 2 meses dá ao paciente uma falsa sensação de alívio.
II. Sífilis secundária: os sinais clínicos da doença disseminada aparecem com lesões cutâneas proeminentes dispersas sobre toda a superfície do corpo. Nesse estádio, os pacientes experimentam um estado semelhante ao de uma gripe, como: dor de garganta, cefaleia, febre, mialgia (dores musculares), anorexia, linfadenopatia (gânglios linfáticos inchados) e exantema mucocutâneo generalizado. Os sintomas semelhantes aos da gripe e da linfadenopatia geralmente se manifestam primeiro, sendo seguidos por erupção disseminada dias mais tarde. O exantema pode variar (macular, papular, pustuloso) e cobrir toda a superfície cutânea (incluindo as palmas das mãos e plantas dos pés). As lesões, denominadas condiloma plano (condilomata lata), podem ocorrer em dobras úmidas da pele, e as erosões podem desenvolver-se na boca ou em outras mucosas. Tal como acontece com o cancro primário, essas lesões são altamente infecciosas. A erupção cutânea e os sintomas desaparecem espontaneamente dentro de algumas semanas e os pacientes podem sofrer remissão espontânea, entrar na fase clinicamente latente ou inativa da doença, ou progredir para a fase tardia da doença.
III. Sífilis terciária: os sintomas clínicos são de uma inflamação crônica difusa e desenvolvem-se após período assintomático de alguns anos a décadas, e podem causar destruição devastadora virtualmente em qualquer órgão ou tecido (p. ex., arterite, demência, cegueira). Lesões granulomatosas (gomas) podem ser encontradas em ossos, pele e outros tecidos. A nomenclatura da sífilis tardia reflete os órgãos envolvidos (p. ex., neurossífilis, sífilis cardiovascular). Os espiroquetas entram no sistema nervoso central durante as fases iniciais da doença, e sintomas neurológicos (p. ex., meningite) podem desenvolver-se nos primeiros meses da doença. Assim, a neurossífilis não é exclusivamente uma manifestação tardia. Infecções intrauterinas (sífilis congênita) podem provocar doença fetal grave, resultando em infecções latentes, malformações em múltiplos órgãos ou morte do feto. A maioria das crianças infectadas nasce sem evidências clínicas da doença, mas desenvolve rinite, seguida por exantema cutâneo maculopapular descamativo disseminado. Malformação de dentes e ossos, cegueira, surdez e sífilis cardiovascular são comuns em crianças não tratadas que sobrevivem à fase inicial da doença.
DIAGNÓSTTICO
	Teste Diagnóstico
	Método ou Exame
	Microscopia
	· Campo escuro.
· Imunofluorescência direta.
	Sorologia
	Testes não treponêmicos
Teste Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) Teste da reagina plasmática rápida (RPR) Teste da reagina sérica a frio (USR) Teste da toluidina sérica vermelha a frio (TRUST)
	
	Testes treponêmicos
Absorção de anticorpos treponêmicos fluorescentes (FTA-ABS) Teste de aglutinação de partículas para Treponema pallidum (TP-PA) Imunoensaio enzimático (EIA)
TRATAMENTO
Uma única dose intramuscular de penicilina G benzatina de ação prolongada é utilizada nas fases iniciais da sífilis e três doses em intervalos semanais são recomendadas para sífilis congênita e tardia. Doxiciclina ou azitromicina pode ser utilizada como alternativa para paciente alérgicos à penicilina. Somente penicilina pode ser administrada para tratamento da neurossífilis; assim, pacientes administrados devem ser submetidos à dessensibilização. Isso também ocorre para mulheres grávidas, que não devem ser tratadas com tetraciclina.
bibliografia
MURRAY, P. Microbiologia Médica. 8ª edição. 2017.
 
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