Absorção e distribuição de fármacos

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FMC- Farmacologia RANG & DALE
Absorção e distribuição de 
fármacos 
Farmacocinética 
- Determina o início, a intensidade e a 
duração da ação do fármaco 
- É o estudo da absorção, distribuição, 
metabolismo e excreção 
Farmacodinâmica 
- Estuda os eventos consequentes á interação 
do fármaco com o seu receptor e outros 
pontos primários de ação 
- É o estudo do local de ação, mecanismos de 
ação e efeitos farmacológicos 
Adme 
- A disponibilização do fármaco é dividida em 
4 estágios denominados ADME :
. Absorção (fármaco vai do local de 
administração para circulação sanguínea)
. Distribuição pelo organismo (fármaco sai da 
circulação sistêmica e vai para os outros 
órgãos e tecidos) 
. Metabolização (fármaco no fígado) 
. Eliminação (fármaco é eliminado) 
* Fármaco que tem ação local não precisa cair 
na circulação sistêmica 
* Fármaco ligado = ligado á proteínas ou 
reservatórios teciduais (não faz ação)
* Fármaco livre = fármaco na circulação 
sistêmica livre de proteínas (faz ação) 
* O fármaco só faz efeito quando se liga á 
receptores
Fatores que influenciam na 
farmacocinética 
- Dentre os fatores que podem influenciar os 
processos farmacocinéticos estão :
. Fatores relacionados ao paciente = idade, 
sexo, tabagismo, consumo de álcool e de outros 
medicamentos, etnia, desnutrição
. Fatores relacionados aos estados 
patológicos = disfunções hepáticas ou renais, 
insuficiência cardíaca, infecções, queimaduras
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Processos farmacocinéticos 
1. Absorção (A) 
- É a passagem de um fármaco de seu local 
de administração para o plasma (circulação 
sistêmica) 
- A passagem do fármaco para o plasma 
envolve alguns tipos de transporte das 
moléculas do fármaco através das barreiras 
celulares (transporte através da membranas 
celulares)
- Em administração via oral o principal local 
de absorção de fármaco ácido e básico é o 
intestino 
Transporte através das membranas celulares 
• Difusão passiva 
. O fármaco é hidrossolúvel e atravessa a 
membrana através de um canal/poro 
aquaporino 
. Ou o fármaco é lipossolúvel e é dissolvido na 
membrana (se liga aos fosfolipídios e atravessa 
a membrana diretamente) 
• Difusão facilitada 
. O fármaco se liga á um transportador para 
atravessar a membrana 
• Endocitose e pinocitose 
. O fármaco é endocitado para atravessar a 
membrana 
• Transporte ativo e passivo 
. O fármaco atravessa a membrana através de 
transportadores como o SLC (transporte 
passivo) e ABC (transporte ativo) 
Transportadores 
. São proteínas transmembrana que regulam a 
entrada e a saída de fármacos e de moléculas 
fisiologicamente importantes (como açúcares, 
aa, neurotransmissores) 
. Superfamílias mais importantes = 
transportadores SLC (fazem transporte 
passivo) e transportadores ABC (fazem 
transporte ativo)
. Os transportadores SLC e ABC são 
encontrados nos rins, no fígado, no cérebro e 
são responsáveis pela absorção do fármaco 
através da membrana celular de cada órgão e 
por controlar o excesso de substâncias 
(regulam a entrada e a saída de fármacos) 
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* Superfamília de transportadores = vários 
subtipos de transportadores que possuem 
características em comum (ex: superfamília 
de transportadores SLC e ABC) 
* Polimorfismos = variantes genéticas que 
influenciam na resposta aos fármacos 
Fatores que influenciam na difusão 
• Lipossolubilidade
. Quanto maior a lipossolubilidade maior vai ser 
a velocidade de difusão (a membrana celular é 
composta por fosfolipídios por tanto quanto 
mais lipossolúvel for o fármaco ais fácil e mais 
rápido ele vai ser dissolvido na membrana) 
. Quanto maior a lipossolubilidade maior vai ser 
a absorção (ou seja, quanto mais lipossolúvel 
for o fármaco mais fácil é para ele atravessar 
a membrana celular e cair na circulação 
sistêmica)
. Quanto maior a lipossolubilidade mais fácil a 
penetração nos tecidos (ou seja, quanto mais 
lipossolúvel for o fármaco mais fácil é para 
ele atravessa a membrana, cair na circulação 
sistêmica e chegar nos órgãos alvo) 
. Quanto maior a lipossolubilidade mais difícil a 
excreção (no tubulo coletor distal se o fármaco 
ainda estiver lipossolúvel, ele será reabsorvido 
e não excretado. Para que o fármaco 
permaneça no filtrado no intuito de ser 
excretado, ele precisa se tornar hidrossolúvel) 
* Lipossolubilidade favorece absorção e 
distribuição mas influência negativamente a 
excreção (para ser excretado o fármaco tem 
que ser hidrossolúvel) 
• Grau de ionização 
. O grau de ionização do fármaco depende do 
PH local e do PKa (ou seja, o fármaco estar na 
forma ionizada ou não ionizada vai depender 
do PH do meio e do valor pKa)
. A maioria dos fármacos é ácido fraco 
(molécula que doa prótons) ou base fraca 
(molécula que recebe prótons) pois se fossem 
ácidos e bases fortes estariam SEMPRE na 
forma ionizada e portanto não atravessariam a 
membrana 
. Para que um ácido e uma base atravessem a 
membrana eles precisam estar sem carga (na 
forma HA e B, pois a forma não ionizada é a 
mais lipossolúvel) 
* Regra do grau de ionização :
-> Quando o PH do fármaco for igual o valor 
de PKa ele estará 50% na forma ionizada e 
50% na forma não ionizada 
-> Quando o PH do fármaco for abaixo do 
valor de PKa terá predomínio de forma não 
ionizada 
-> Quando o PH do fármaco for acima do valor 
de PKa terá predomínio de forma ionizada 
(quanto maior o valor do PH maior vai ser a 
quantidade de forma ionizada)
* Fármaco ácido (ácido fraco) 
. Em PH ácido = tem predomínio de forma não 
ionizada (HA), são lipossolúveis e favorece a 
absorção (ácido + acidez = absorção -> igual 
+ igual = absorção) 
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. Em PH básico = tem predomínio de forma 
ionizada (A-), são hidrossolúveis e favorece a 
excreção (ácido + básico = exceção -> 
diferente + diferente = exceção)
* Fármaco básico (base fraca) 
. Em PH ácido = tem predomínio de forma 
ionizada (BH+), são hidrossolúveis e favorece a 
excreção (base + acidez = excreção -> 
diferente + diferente = excreção) 
. Em PH básico = tem predomínio de forma não 
ionizada (B), são lipossolúveis e favorece a 
absorção (base + básico = absorção -> igual + 
igual = absorção) 
* Exemplos
- Aspirina (ácido fraco) tem PKA = 3,5 e maior 
ionização em PH alcalino (valor de PH mais 
alto)
. No suco gástrico (o qual tem um valor de PH 
= 3) aspirina terá predomínio de forma não 
ionizada 
. No plasma (o qual tem um valor de PH = 7,4) 
a aspirina terá predomínio de forma ionizada 
. Na urina (a qual tem um valor de PH = 8) a 
aspirina estará quase completamente ionizada 
- Petidina (base fraca) tem PKA = 8,6 e maior 
ionização em PH ácido (valor de PH mais baixo) 
. No suco gástrico (o qual tem um valor de PH 
= 3) petidina estará quase completamente 
ionizada 
. No plasma (o qual tem um valor de PH = 7,4) 
a aspirina terá predomínio de forma ionizada 
. Na urina (a qual tem um valor de PH = 8) a 
petidina terá predomínio de forma não 
ionizada 
* Aplicação prática 
. Quando uma criança toma ácido 
acetilsalicílico a forma de tratar essa 
intoxicação é administrar bicarbonato de sódio 
para basificar a urina (diminuindo a absorção 
do ácido e favorecendo a excreção) 
. Ação do bicarbonato de sódio no organismo = 
por ser uma base ele aumenta o PH do 
organismo e portanto o ácido acetilsalicílico 
fica predominante em sua forma ionizada (a 
qual é hidrossolúvel e favorece a excreção) 
• Tamanho das partículas 
. Moléculas pequenas passam mais fácil pela 
membrana
Fatores que interferem na absorção 
- Lipossolubilidade e grau de ionização
- Degradação no estômago 
. Para fármacos VO
- Conteúdo intestinal 
. Se o indivíduo está alimentado ou em jejum
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. Tem fármacos que precisam ser tomados em 
jejum, para evitar que o alimento retarde a 
velocidade da absorção
. Tem fármacos que devem ser tomados junto 
com alimento, para que o fluxo sanguíneo 
aumente e consequentemente a absorção 
aumente- Motilidade gastrointestinal (diarreia X 
estase intestinal) 
. Alimentos e fármacos que retardam o 
esvaziamento gástrico, aumentam o tempo de 
exposição dos fármacos ao pH ácido, alterando 
também a quantidade absorvida
. Pacientes com diarreia absorvem o fármaco 
em menor quantidade e portanto devem tomá-
lo por outra via de administração, ou diminuir o 
espaçamento entre as doses, ou tomar uma 
dose maior 
- Fluxo sanguíneo 
. Quanto maior o fluxo sanguíneo maior a 
absorção 
- Características da formulação 
. Ex: velocidade de desintegração do 
comprimido (um comprido que tem velocidade 
de desintegração rápida também tem uma 
absorção mais rápida) 
- Interações com alimentos 
. Ex: uso de tetraciclina com alimentos ricos 
em cálcio resulta em manchas brancas nos 
dentes (tetraciclina é um medicamento que não 
pode ter interação com cálcio) 
- Condição do indivíduo
. Ex: um indivíduo com infecção, diarreia 
interfere na área absortiva do intestino 
Biodisponibilidade 
- É a fração (F) de uma dose de um fármaco 
que tem acesso à circulação sistêmica 
(quantidade de fármaco que foi absorvido e 
está disponível na circulação sistêmica) 
- A via que tem maior biodisponibilidade é a 
IV (na IV o que foi administrado é 100% 
absorvido imediatamente, já nas outras vias 
ocorre uma perda e o pico de administração 
demora mais) 
- Quanto maior a biodisponibilidade maior a 
concentração plasmática do fármaco em 
determinado tempo 
- Biodisponibilidade = quant de fármaco que 
chega na circulação sistêmica / quant de 
fármaco administrada 
* Biodisponibilidade após administração de 
dose única de um fármaco 
. IV = 100% biodisponível, atinge a 
concentração máxima de forma imediata (a 
concentração máxima vai ser = a quantidade 
administrada) (foram administrados 50ml e os 
50ml chegam imediatamente na circulação 
sistêmica)
. Outras vias, fármaco com ALTA 
biodisponibilidade = pico de concentração 
máxima demora mais (depende do fármaco e 
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da formulação), a concentração máxima nunca 
é igual a de um fármaco aplicado por IV 
(foram administrados 50ml e 35ml chegam na 
circulação sistêmica)
. Outras vias, fármaco com BAIXA 
biodisponibilidade = pico de concentração 
máxima demora mais (depende do fármaco e 
da formulação), a concentração máxima nunca 
é igual a de um fármaco aplicado por IV 
(foram administrados 50ml e 10ml chegam na 
circulação sistêmica)
2. Distribuição (D) 
- É a passagem do fármaco da corrente 
sanguínea (compartimento central) para os 
órgãos e tecidos (demais compartimentos 
corporais) 
Distribuição dos fármacos em diferentes 
compartimentos corporais 
. Os principais compartimentos corporais são: 
plasma, líquido intersticial, líquido intracelular, 
gordura 
. Ao ser administrado, absorvido e distribuído o 
fármaco se liga á alguns reservatórios (ex: 
fármacos como a heparina se ligam no plasma 
sanguíneo)
Distribuição e eliminação dos fármacos após 
administração intravenosa 
. Logo após a administração intravenosa de um 
fármaco, sua concentração plasmática declina 
rapidamente, à medida que o fármaco presente 
no compartimento vascular distribui-se para 
outros compartimentos do corpo
. Se a dose do fármaco não for repetida ou se 
o uso for abolido o fármaco que se distribuiu 
para os outros compartimentos do corpo vai 
começar a ser metabolizado e eliminado devido 
a uma diferença de concentração 
. No entanto, quanto mais o fármaco se ligar á 
outros reservatórios (ex: albumina, tecido 
adiposo e tecido muscular) maior o tempo que 
ele vai levar para ser totalmente excretado/
eliminado
* O tempo de eliminação também vai depender 
da meia vida do fármaco. Por ex : 1 dose de 
um fármaco que possui tempo de meia vida 
de 30h demora 150h para ser totalmente 
excretado (30x5 = 150) 
Fatores que afetam a distribuição 
• 1- Permeabilidade pelas membranas
. Se o fármaco não for lipossolúvel ele não 
conseguirá atravessar as barreiras como a 
hematoencefálica (BHE), hematotesticular 
(BHT), hematoplacentária (BHP) e portanto não 
será distribuído para os tecidos
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• 2- Ligação as proteínas plasmáticas 
. Ligação dos fármacos á proteínas como a 
albumina (para ácidos), alfa-1-glicoproteina 
ácida (para bases) e entre outras (proteínas de 
membranas de eritrócitos, lipoproteínas 
circulantes, leucócitos, plaquetas e 
transportadores específicos como a globulina e 
transferrina) afeta a ação farmacológica e a 
distribuição do fármaco
. O fármaco ligado á proteínas não gera efeito 
farmacológico, a fração livre (fármaco livre) é 
a qual atravessa o endotélio e vai para os 
tecidos para gerar o efeito farmacológico
. Portanto, uma extensa ligação proteica 
retarda a ação farmacológica, a distribuição e 
a eliminação do fármaco (metabolismo e/ou 
filtração glomerular) 
* A quantidade de fármacos que se ligam as 
proteínas são dependentes de 3 fatores:
. Concentração do fármaco, afinidade do 
fármaco pelos locais de ligação e concentração 
das proteínas
* Fármacos que se ligam fortemente á 
proteínas plasmáticas: 
. Anticoagulantes orais, glicocorticoides, 
diazepam, AINES 
* Competição entre 2 fármacos 
. Quando um indivíduo faz uso de 2 fármacos 
que tem alta afinidade á proteínas, ocorre uma 
competição entre os dois fármacos que resulta 
em um aumento da fração livre de um ou 
ambos os fármacos. Resultando na 
intensificação da resposta farmacológica que 
pode chegar é níveis tóxicos.
. Essa interação é relevante para fármacos com 
índice terapêutico estreito pois a dose 
terapêutica é próxima da dose tóxica (ex: dose 
terapêutica é 2 e a tóxica é 4) e também para 
quando o fármaco deslocador (fármaco 2) 
inibir a metabolização/eliminação do fármaco 
deslocado (fármaco 1) (ex: o fármaco 2 é um 
inibidor enzimático e portanto afeta na 
metabolização do fármaco 1)
* Fatores que interferem na disponibilidade 
de proteínas plasmática 
Distúrbios hepáticos 
. Ex: pacientes com hipoalbuminemia (pacientes 
com desnutrição, cirrose) tem pouca albumina 
o que aumenta a fração livre do fármaco (como 
tem pouca albumina o fármaco não terá onde 
se ligar e portanto terá uma maior fração 
livre) 
Distúrbios renais 
. Ex: paciente com proteinúria tem muita 
proteína e portanto devem aumentar a dose do 
fármaco para alcançar a fração livre 
necessária para o efeito (como tem muita 
proteína o fármaco vai ficar muito ligado e 
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portanto terá pouca fração livre para gerar a 
ação farmacológica) 
Distúrbios cardíacos 
. Ex: paciente que teve IAM (ou câncer e 
artrite) tem muita alfa-1-glicoproteína ácida o 
que diminui a fração livre de fármacos básicos 
(fármacos básicos se ligam com muita finidade 
a essa proteína e portanto ele ficará muito 
ligado á ela e terá sua fração livre reduzida) 
• 3- Fármacos em deposito 
. Fármacos lipofílicos e grande parte dos 
psicofármacos, acumulam-se em tecido adiposo 
sendo liberados para distribuição mais 
lentamente 
. Por esse motivo, indivíduos obesos podem ser 
sedados com alguns anestésicos por um 
período maior do que um indivíduo magro (o 
anestésico se acumula no tecido adiposo, como 
indivíduo obesos possuem maior quantidade de 
tecido adiposo o efeito dura mais tempo) 
* Ex: tetraciclina (se acumula nos ossos) e 
cloroquina (se acumula na retina) 
• 4- Fluxo sanguíneo 
. Órgãos com maior fluxo sanguíneo (ex: 
cérebro, coração, rins) recebem o fármaco 
antes de órgãos que tem fluxo sanguíneo 
menor (ex: pele, músculo, tecido adiposo)
* Distribuição dos fármacos em quatro 
compartimentos 
. Após a administração, o fármaco é liberado 
em vários tecidos a partir da circulação 
sistêmica
. No início o pico de concentração máxima do 
fármaco é no sangue, mas logo em seguida o 
fármaco se distribui para os outros 
compartimentos teciduais (CAV -> músculo -> 
tecido adiposo)
. Ao ser distribuído o fármaco se acumula 
primeiro nos CAV (compartimentos altamente 
vascularizados) e depois vai se acumulando nos 
compartimentos menos vascularizados(músculo 
e tecido adiposo) 
. CAV = o fármaco se acumula rapidamente 
porém é eliminado mais rapidamente também 
(muito fluxo sanguíneo) 
. Tecido adiposo e músculo = o fármaco demora 
mais tempo para se acumular mais também 
demora para ser excretado (por conta do fluxo 
sanguíneo)
. Quanto maior o acúmulo nesses reservatórios 
maior o tempo que o fármaco vai agir em 
nosso organismo 
Volume de distribuição 
- Descreve a proporção de fármaco que se 
divide entre o plasma e os compartimentos 
teciduais 
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- Quando o fármaco possui um VD baixo 
(volume de distribuição baixo), significa que 
ele ficará muito tempo retido em um 
compartimento vascular e será distribuído 
mais lentamente 
- Quando um fármaco possui um VD alto 
(volume de distribuição alto), significa que 
ele ficará pouco tempo retido em um 
compartimento vascular e será distribuído 
rapidamente 
* Vd é baixo para fármacos principalmente 
retidos no compartimento vascular 
* Vd é alto para fármacos que sofrem ampla 
distribuição em músculo, tecido adiposo e 
outros compartimentos não vasculares
Referência 
- Rang & Dale; 7ª ed.; 2012; Capítulo 8.
- Farmacologia Ilustrada; Karen Whalen; 6ª 
ed.; 2016; Capítulo 1.