Ereção peniana fisiológica e farmacológica

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Pênis
O pênis contém a uretra e é uma passagem para a ejaculação do sêmen e a excreção de urina. Ele tem uma forma cilíndrica e é composto por um corpo, uma glande e uma raiz.
O corpo do pênis é constituído por três massas cilíndricas de tecido, cada uma circundada por tecido fibroso chamado de túnica albugínea. As duas massas dorsolaterais são chamadas de corpos cavernosos do pênis. A massa médioventral menor, o corpo esponjoso do pênis, contém a parte esponjosa da uretra e a mantém aberta durante a ejaculação. A pele e uma tela subcutânea envolvem todas as três massas, que consistem em tecido erétil. O tecido erétil é composto por diversos seios sanguíneos (espaços vasculares) revestidos por células endoteliais e circundados por músculo liso e tecido conjuntivo e elástico.
A extremidade distal do corpo esponjoso do pênis é uma região um pouco aumentada, em forma de bolota, chamada de glande do pênis; a sua margem é a coroa. A uretra distal aumenta no interior da glande do pênis e forma uma abertura terminal em forma de fenda, o óstio externo da uretra. Recobrindo a glande em um pênis não circuncidado está o frouxamente ajustado prepúcio do pênis.
A raiz do pênis é a porção de inserção (porção proximal). Consiste no bulbo do pênis, a continuação posterior expandida da base do corpo esponjoso do pênis, e o ramo do pênis, as duas porções separadas e cônicas do corpo cavernoso do pênis. O bulbo do pênis está ligado a face inferior dos músculos profundos do períneo e é fechado pelo músculo bulboesponjoso, um músculo que auxilia na ejaculação. Cada ramo do pênis se dobra lateralmente para longe do bulbo do pênis para se inserir no ísquio e ramo púbico inferior, e é circundado pelo músculo isquiocavernoso.
O peso do pênis é suportado por dois ligamentos que são contínuos com a fáscia do pênis. (1) O ligamento fundiforme do pênis surge a partir da parte inferior da linha alba. (2) O ligamento suspensor do pênis surge a partir da sínfise púbica.
Artérias do pênis
O pênis é irrigado pelas duas artérias pudendas internas, ramos da artéria ilíaca interna. Depois de enviar vários ramos perineais, passa a ser chamada de artéria comum do pênis, que envia três ramos: artéria dorsal do pênis, artéria bulbo-uretral e a artéria cavernosa – a cavernosa fica no interior do corpo cavernoso, a bulbo-uretral é responsável pela irrigação do corpo esponjoso e da uretra e a dorsal do pênis fica entre a fáscia de Buck e a túnica albugínea.
Veias do pênis
A drenagem venosa dos corpos eréteis penianos originasse em pequenas vênulas oriundas dos espaços perissinusoidais situados abaixo da túnica albugínea, que desembocam nas veias circunflexas e drenam para a veia dorsal profunda do pênis, que desemboca no plexo periprostático.
Drenagem linfática
Pele e prepúcio drenam para linfonodos superficiais da região inguinal, situados acima da fáscia lata. Glande e restante do pênis drenam para linfonodos inguinais profundos, situados profundamente na fáscia lata, e para linfonodos ilíacos externos.
Nervos do pênis
Nervos dorsais do pênis, que são ramos do nervo pudendo, inervam a pele e principalmente a glande. Ramos profundos dos nervos perineais entram no bulbo e inervam principalmente a uretra. Nervos cavernosos do pênis são ramos do plexo hipogástrico inferior, responsáveis pela inervação autonômica do pênis, e inervam os corpos eréteis penianos.
Após a estimulação sexual (visual, tátil, auditiva, olfatória ou imaginada), fibras parassimpáticas da porção sacral da medula espinal iniciam e mantêm uma ereção, o alargamento e o enrijecimento do pênis. As fibras parassimpáticas produzem e liberam óxido nítrico (NO). O NO faz com que o músculo liso das paredes das arteríolas que irrigam o tecido erétil relaxe, o que possibilita que estes vasos sanguíneos se dilatem. Isso, por sua vez, faz com que grandes volumes de sangue entrem no tecido erétil do pênis. O NO também faz com que o músculo liso do tecido erétil relaxe, resultando em dilatação dos seios sanguíneos. A combinação de fluxo sanguíneo aumentado e dilatação dos seios sanguíneos resulta em uma ereção. A expansão dos seios sanguíneos também comprime as veias que drenam o pênis; a desaceleração do fluxo de saída do sangue ajuda a manter a ereção.
O termo priapismo se refere à ereção persistente e geralmente dolorosa do pênis que não envolve desejo ou excitação sexual. A condição pode durar várias horas e é acompanhada por dor espontânea e à palpação. É decorrente de anormalidades nos vasos sanguíneos e nervos, geralmente em resposta à medicação usada para produzir ereções em homens que de outro modo não são capazes de alcançá-las.
Outras causas incluem transtornos da medula espinal, leucemia, anemia falciforme ou um tumor pélvico.
A ejaculação, a poderosa liberação do sêmen pela uretra para o ambiente externo, é um reflexo simpático coordenado pela parte lombar da medula espinal. Como parte do reflexo, o músculo liso do esfíncter na base da bexiga urinária se fecha, impedindo que seja expelida urina durante a ejaculação, e a entrada de sêmen na bexiga urinária. Mesmo antes de a ejaculação ocorrer, contrações peristálticas no epidídimo, no ducto deferente, nas glândulas seminais, nos ductos ejaculatórios e na próstata impulsionam o sêmen para a parte peniana (esponjosa) da uretra.
Normalmente, isso leva à emissão de um pequeno volume de sêmen antes da ejaculação. A emissão também pode ocorrer durante o sono (polução noturna). A musculatura do pênis (músculos bulboesponjoso, isquiocavernoso e transverso superficial do períneo), que é irrigada pelo nervo pudendo, também se contrai durante a ejaculação. 
Quando a estimulação sexual do pênis termina, as arteríolas que irrigam o tecido erétil do pênis se estreitam e a musculatura lisa no interior do tecido erétil se contrai, tornando os seios sanguíneos menores. Isso alivia a pressão sobre as veias que irrigam o pênis e possibilita que elas drenem o sangue. Consequentemente, o pênis volta ao seu estado flácido.
A ejaculação precoce é ejaculação que ocorre demasiadamente cedo, como por exemplo antes, durante ou logo após a penetração. Geralmente é causada por ansiedade, outras causas psicológicas ou por um prepúcio ou glande do pênis anormalmente sensível. Para a maior parte dos homens, a ejaculação precoce pode ser superada por meio de várias técnicas (como comprimir o pênis entre a glande e o corpo do pênis conforme a ejaculação se aproxima), terapia comportamental ou medicação.
ESTÍMULO NEURONAL PARA O DESEMPENHO DO ATO SEXUAL MASCULINO
A fonte mais importante de sinais sensoriais neurais para iniciar o ato sexual masculino é a glande do pênis. A glande contém um sistema de órgãos terminais sensoriais especialmente sensível que transmite modalidade especial de sensação, chamada sensação sexual, para o sistema nervoso central. A massagem da glande estimula os órgãos terminais sensoriais, e os sinais sexuais, por sua vez, cursam pelo nervo pudendo e, então, pelo plexo sacral para a região sacral da medula espinal, finalmente ascendendo pela medula para áreas não definidas do cérebro.
Os impulsos podem também entrar na medula espinal a partir de áreas adjacentes ao pênis, contribuindo para estimular o ato sexual. Por exemplo, a estimulação do epitélio anal, do saco escrotal e de estruturas perineais, em geral, pode enviar sinais para a medula espinal que aumentam a sensação sexual.
As sensações sexuais podem até mesmo se originar em estruturas internas, tais como as áreas da uretra, bexiga, próstata, vesículas seminais, testículos e canal deferente. De fato, uma das causas do “impulso sexual” é o enchimento dos órgãos sexuais com secreções. Inflamação e infecção suaves desses órgãos sexuais, algumas vezes, provocam um desejo sexual quase contínuo, e algumas drogas “afrodisíacas”, como cantaridina, irritam a bexiga e a mucosa uretral, induzindo inflamação e congestão vascular.
Elemento Psíquico do Estímulo Sexual Masculino.
Estímulos psíquicos apropriados podem aumentar, consideravelmente, a capacidade de a pessoa realizar o atosexual. O simples pensamento em sexo, ou mesmo sonhar que está participando de relação sexual, pode iniciar o ato sexual masculino, culminando com a ejaculação. De fato, as emissões noturnas, os chamados “sonhos úmidos”, ocorrem em muitos homens durante alguns estágios da vida sexual, especialmente durante a adolescência.
Integração do Ato Sexual Masculino na Medula Espinal.
Embora os fatores psíquicos geralmente tenham papel importante no ato sexual masculino, podendo iniciá-lo ou inibi-lo, a função cerebral provavelmente não é necessária para a sua realização, uma vez que a estimulação genital apropriada pode provocar a ejaculação em alguns animais e, às vezes, em humanos, mesmo após suas medulas espinais terem sido seccionadas acima da região lombar. O ato sexual masculino resulta de mecanismos reflexos inerentes, integrados na medula espinal sacral e lombar, e esses mecanismos podem ser iniciados por estimulação psíquica proveniente do cérebro ou estimulação sexual real dos órgãos sexuais, mas, geralmente, é uma combinação de ambas.
ESTÁGIOS DO ATO SEXUAL MASCULINO
Ereção Peniana — O Papel dos Nervos Parassimpáticos.
A ereção peniana é o primeiro efeito do estímulo sexual masculino, e o grau de ereção é proporcional ao grau de estimulação, seja psíquico ou físico.
A ereção é causada por impulsos parassimpáticos que passam da região sacral da medula espinal pelos nervos pélvicos para o pênis. Essas fibras nervosas parassimpáticas, ao contrário da maioria das outras fibras parassimpáticas, parecem liberar óxido nítrico e/ou peptídeo intestinal vasoativo, além da acetilcolina.
O óxido nítrico ativa a enzima guanilil ciclase, causando maior formação de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc). O GMPc, em especial, relaxa as artérias do pênis e as malhas trabeculares das fibras musculares lisas no tecido erétil dos corpos cavernosos e corpos esponjosos na haste do pênis. Quando os músculos lisos vasculares relaxam, o fluxo sanguíneo para o pênis aumenta, causando a liberação de óxido nítrico das células endoteliais vasculares e posterior vasodilatação.
O tecido erétil do pênis consiste em grandes sinusoides cavernosos que, normalmente, não contêm sangue, mas se tornam tremendamente dilatados quando o fluxo sanguíneo arterial flui rapidamente para ele sob pressão, enquanto a saída venosa é, parcialmente, ocluída. Os corpos eréteis também são envolvidos por camada fibrosa espessa, especialmente os dois corpos cavernosos; portanto, a pressão elevada dentro dos sinusoides provoca o enchimento do tecido erétil em tal extensão, que o pênis fica duro e alongado, o fenômeno chamado ereção.
Lubrificação é Função Parassimpática.
Os impulsos parassimpáticos durante a estimulação sexual, além de promover a ereção, induzem a secreção mucosa pelas glândulas uretrais e bulbouretrais. Esse muco flui pela uretra, auxiliando a lubrificação durante a relação sexual. Entretanto, a maior parte da lubrificação do coito é fornecida pelos órgãos sexuais femininos, muito mais do que pelos masculinos. Sem lubrificação satisfatória, o ato sexual masculino dificilmente é satisfatório, porque o intercurso não lubrificado produz sensações dolorosas e irritativas, que inibem as sensações sexuais, em vez de excitá-las.
Emissão e Ejaculação São Funções dos Nervos Simpáticos.
A emissão e a ejaculação são o clímax do ato sexual masculino. Quando o estímulo sexual fica extremamente intenso, os centros reflexos da medula espinal começam a emitir impulsos simpáticos, que deixam a medula, pelos níveis T-12 a L-2, e passam para os órgãos genitais por meio dos plexos nervosos simpáticos hipogástrico e pélvico, iniciando a emissão precursora da ejaculação.
A emissão começa com a contração do canal deferente e da ampola, promovendo a expulsão dos espermatozoides para a uretra interna. Em seguida, as contrações da camada muscular da próstata, seguidas pela contração das vesículas seminais, expelem os líquidos prostático e seminal também para a uretra, forçando os espermatozoides para frente. Todos esses líquidos se misturam, na uretra interna, com o muco já secretado pelas glândulas bulbouretrais, formando o sêmen. O processo até esse ponto é chamado emissão. 
O enchimento da uretra interna com sêmen provoca sinais sensoriais que são transmitidos pelos nervos pudendos para as regiões sacrais da medula espinal, dando a sensação de plenitude súbita aos órgãos genitais internos.
Além disso, esses sinais sensoriais promovem as contrações rítmicas dos órgãos genitais internos e contrações dos músculos isquiocavernoso bulbocavernoso, que comprimem as bases do tecido erétil peniano.
Esses efeitos associados induzem aumentos rítmicos e ondulatórios da pressão do tecido erétil do pênis, dos ductos genitais e da uretra, que “ejaculam” o sêmen da uretra para o exterior. Esse processo final é chamado ejaculação.
Ao mesmo tempo, contrações rítmicas dos músculos pélvicos, e mesmo de alguns músculos do tronco, causam movimentos de propulsão da pélvis e do pênis, que também auxiliam a propelir o sêmen para os recessos mais profundos da vagina e, talvez, mesmo levemente, para o colo do útero.
Esse período todo de emissão e ejaculação é chamado orgasmo masculino.
No final, a excitação sexual masculina desaparece, quase inteiramente, em 1 a 2 minutos, e a ereção cessa, processo chamado resolução.
Sildenafila
Classe terapêutica
	Inibidor da 5-fosfodiesterase
Mecanismo de ação
	Inibe a enzima 5-fosfodiesterase, responsável pela degradação do monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). O aumento da concentração de cGMP resulta em relaxamento da vasculatura pulmonar, bem como relaxamento da musculatura peniana e entrada de sangue no corpo cavernoso
Pico de concentração e meia-vida
Pico: 30 – 60 min
Meia-vida: 4h
Tipo de receituário
Receituário simples
Apresentações
	Comprimido revestido: 20, 25, 50, 100 mg
Formas de administração
	Comprimido: administrar via oral com um copo d’água, com ou sem a presença de alimentos
Indicações
	Disfunção erétil, hipertensão arterial pulmonar
Contraindicações
	Hipersensibilidade à sildenafila ou a componentes da fórmula; uso de nitratos; uso de estimuladores de guanilato ciclase
Posologia adultos
	Disfunção erétil: 50mg dose única uma hora antes da atividade sexual. Se necessário, pode-se aumentar a dose para até 100mg ou reduzir para 25mg
	Hipertensão arterial pulmonar: 50mg a cada 8h
Posologia em crianças
	Medicamento não indicado para menores de 18 anos
Ajuste da dose
	Hepático: insuficiência hepática moderada a grave: iniciar com 25mg
	Renal: clearence de creatinina < 30mL/min: iniciar com 25mg
Esquecimento de dose
	Nos casos de hipertensão arterial pulmonar, pular a dose esquecida e tomar a de horário. Não dobrar a dose para compensação
Interações medicamentosas
	Álcool: pode aumentar os efeitos hipotensivos
		Conduta: uso com cautela e monitorização. Interromper a associação se necessário
	Cetoconazol, claritromicina, eritromicina: pode aumentar as concentrações séricas de sildenafila
		Conduta: considerar não associas as drogas, preferir outras opções
	Fluconazol, itraconazol: pode aumentar as concentrações séricas de sildenafila
		Conduta: uso com cautela e monitorização. Interromper a associação se necessário
	Inibidores de fosfodiesterase: pode aumentar os efeitos hipotensivos
		Conduta: não associar as drogas
	Isossorbida, nitratos: pode aumentar o efeito vasodilatador
		Conduta: não associar as drogas
	Sinvastatina: pode aumentar o risco de rabdomiólise
		Conduta: uso com cautela e monitorização. Interromper a associação se necessário
Interações com alimentos
	A concentração da sildenafila pode aumentar a níveis tóxicos com suco de toranja
Uso na gestação
	Prescrição Categoria B: prescrição com cautela. Não há evidências de risco em humanos; ou há estudos em animais que demonstraram riscos, mas em humanos não; ou não há estudos em humanos, e os estudos em animais não demonstraram riscos
	Pode ser utilizado com a devida cautela, sempre avaliando o risco-benefício
Uso na lactação
	Uso compatível com aamamentação: a sildenafila e seu metabólito são excretados no leite materno em quantidades clinicamente insignificantes, muto inferiores à dose utilizada em recém-nascidos e bebês
Uso geriátrico
	Uso com cautela. Iniciar com doses de 25mg
Uso perioperatório
	Não há dados na literatura que suportem a necessidade de suspender o uso
Uso em sonda nasogástrica
	Comprimido revestido: permitido. Para administração, pausar dieta enteral, irrigar a sonda com cerda de 10-30ml de água ou soro fisiológico, e administrar o comprimido triturado em 10ml de água. Terminando, fazer nova irrigação com 10-30ml de água ou soro fisiológico. Caso o paciente receba mais de uma droga no horário, administrar separadamente com irrigação de 5-10ml de água ou soro fisiológico entre as administrações
Efeitos colaterais
	Rubor, dor de cabeça, dispepsia, distúrbios visuais, epistaxe, insônia, parestesia, eritema, cianopsia, sonolência, taquicardia, hipotensão, vômitos, diarreia, gastrite, náusea, infecções do trato urinário, mialgia, dor nas costas, congestão nasal, rinite, sinusite, boca seca, convulsão, febre
	Alterações laboratoriais: aumento das enzimas hepáticas
Vardenafila e tadalafila
Ereção
O pênis é composto por três estruturas cilíndricas sendo duas delas os corpos cavernosos e um corpo esponjoso, este último envolve a uretra e forma a glande peniana na porção distal. A parte proximal do pênis encontra-se ancorada no osso pélvico, sendo esta região denominada crura dos corpos cavernosos, enquanto a parte proximal do corpo esponjoso forma o bulbo peniano. Tanto a crura quanto o bulbo estão conectados aos músculos estriados. O bulbo peniano está circundado pelo músculo bulbo cavernoso (ou bulbo esponjoso), ao passo que a crura peniana está circundada pelo músculo isquiocavernoso.
A glande peniana apresenta uma aparência de esponja devido a um vasto plexo venoso com um grande número de anastomoses. Os corpos cavernosos estão circundados por um tecido fibroso e compacto, a túnica albugínea, constituída por fibras de colágeno e elastina, que confere grande rigidez, flexibilidade e resistência ao tecido do pênis, sendo divididos por um septo perfurado, incompleto no humano, que os permite funcionar como uma unidade.
O tecido erétil dos corpos cavernosos é composto de múltiplos espaços lacunares interconectados, revestidos por células endoteliais, além das trabéculas, que formam as paredes dos espaços sinusoidais, e consistem em bandas espessas de músculo liso e de uma estrutura fibroelástica formada por fibroblastos, colágeno e elastina.
A ereção é um evento neurovascular reflexo, sujeito a modificações pelo sistema nervoso central e fatores endócrinos. A experiência sexual satisfatória é percebida pela mente, sendo subjetiva e modificada através de processos conscientes e inconscientes. As percepções do homem de suas necessidades de parceiros e expectativas também têm influência. Assim, a ereção é essencialmente um reflexo espinhal que pode ser iniciado por recrutamento de impulsos aferentes do pênis, mas também por estímulos visuais, olfativos e imaginários como resultado final de uma integração complexa de sinais.
O pênis no estado flácido está sob contração moderada, sofrendo retração em temperaturas mais frias. A estimulação sexual causa a liberação de neurotransmissores dos terminais de nervos cavernosos, o que resulta no relaxamento do músculo liso com dilatação das arteríolas, causando assim o aumento do fluxo sanguíneo. Ocorre então o aprisionamento do sangue recebido através da expansão dos sinusóides e compressão dos plexos venulares subtunicais entre a túnica albugínea e os sinusóides, reduzindo o fluxo venoso. A túnica albugínea se alonga, aumentando a compressão, levando à oclusão das veias emissárias entre a camada circular interna e a longitudinal, o que reduz o retorno venoso a um mínimo.
Acontece um aumento da PO2 (até cerca de 90 mmHg) e da pressão intracavernosa (cerca de 100 mmHg), que eleva o pênis para o estado ereto (fase de ereção total). Além disso, há um acréscimo dessa pressão ocasionado pela contração dos músculos isquiocavernosos (fase da ereção rígida).
O ângulo do pênis ereto é determinado pelo seu tamanho e ligação ao ramo puboisquial (a crura) e a superfície anterior do osso púbico (os ligamentos suspensórios e funiformes). Em homens que têm um pênis longo, pesado ou ligamentos suspensórios fracos, o ângulo geralmente não ultrapassa os 90 graus mesmo com rigidez completa.
Inervação do pênis
A inervação do pênis é autonômica (simpática, responsável pela ejaculação e detumescência, e parassimpática, responsável pela ereção) e somática (sensorial e motora). A partir de neurônios da medula espinhal e dos gânglios periféricos, as inervações simpáticas e parassimpáticas se fundem para formar o nervo cavernoso, o qual penetra nos corpos cavernosos e esponjosos para promover os eventos neurovasculares durante a ereção e detumescência. Os nervos somáticos são primariamente responsáveis pelas sensações e pela contração dos músculos bulbocavernoso e isquiocavernoso.
A via simpática origina-se a partir do 11º segmento torácico e do 2º lombar, passando através do ramo ventral do nervo espinhal (ramo branco) para a cadeia ganglionar simpática. Algumas fibras trafegam através dos nervos esplênicos para os plexos hipogástrico superior e mesentérico inferior, através do nervo hipogástrico, em direção ao plexo pélvico.
Em humanos os segmentos de T10 ao T12 frequentemente dão origem às fibras simpáticas e a cadeia de células ganglionares que se projetam para o pênis estão localizadas nos gânglios sacral e caudal.
A via parassimpática origina-se de neurônios da coluna de células intermediolateral do 2º, 3º e 4º segmentos sacrais. As fibras pré-ganglionares passam pelo plexo hipogástrico superior para o plexo pélvico. Os nervos cavernosos são ramificações do plexo pélvico em direção ao pênis. Outras ramificações do plexo pélvico inervam o reto, a bexiga, a próstata e esfíncteres. Os nervos cavernosos são facilmente danificados durante a excisão desses locais. A estimulação do plexopélvico e do nervo cavernoso induz ereção, enquanto que a estimulação do tronco simpático causa detumescência.
A via somatossensorial origina-se de receptores sensoriais localizados na pele do pênis, glande, uretra e no interior do corpo cavernoso. Na glande do pênis humano há inúmeras terminações aferentes (terminações nervosas livres e receptores corpusculares numa relação de 10:1). 
As fibras nervosas que partem dos receptores convergem para o nervo dorsal do pênis que se unem a outros nervos formando o nervo pudendo. Este último penetra na coluna espinhal via segmentos S2 a S4 para terminais nos neurônios espinhais e interneurônios na região cinzenta central do segmento lombo-sacral.
A ativação destes nervos sensoriais envia mensagens de dor, temperatura e toque pelas vias espinotalâmicas e espinoreticular para o tálamo e córtex sensorial desencadeando a percepção sensorial.
O núcleo de Onuf, no 2º ao 4º segmento sacral, é o centro da inervação somatomotora do pênis. Estes nervos seguem através dos nervos sacrais para o nervo pudendo para inervar os músculos ísquio e bulbo cavernosos. A contração do músculo isquiocavernoso causa a fase rígida da ereção. Contrações rítmicas do músculo bulbocavernoso são necessárias para a ejaculação. Dependendo da intensidade e da natureza da estimulação genital, vários reflexos espinhais podem ser causados pela estimulação dos órgãos genitais.
Via NO-GMPc
A via NO-GMPc desempenha um importante papel na ereção peniana. A importância biológica da via óxido nítrico (NO) – monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) – proteína cinase dependente do GMPc (PKG) foi avaliada por promover o relaxamento do músculo liso vascular e pelo efeito antiagregante plaquetário.
Além disso, os efeitos dessa via na diferenciação e proliferação celular em resposta a fatores de crescimento, peptídios vasoativos, danos físicos e outros estímulos tem sido claramente demonstrados. No entanto, esses efeitos são pouco compreendidose parecem variar conforme o tipo de vaso do qual a células se originam, de acordo com as condições como os estudos são conduzidos, estágio de diferenciação celular e estímulo/desafio utilizados.
O NO é o primeiro mensageiro na via de sinalização NO/GMPc/PKG, iniciando a cascata de reações de fosforilação, na qual cada passo é enzimaticamente amplificado, um processo que é crítico para que resultem efeitos fisiológicos.
O NO é sintetizado a partir da Larginina pela ação catalítica da sintase do NO (NOS). As isoformas da NOS incluem a endotelial (eNOS), a neuronal (nNOS) e a induzível (iNOS). A NOS transfere elétrons da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH), via flavinas (flavina-adenina-dinucleotídeo e flavina-mononucleotídeo) do seu domínio carboxiterminal redutase para o grupo heme no domínio oxigenase aminoterminal. Essa reação requer ainda o cofator tetra-hidrobiopterina.
O NO formado interage diretamente com a enzima ciclase de guanilil solúvel (CGs) para ativá-la. Mesmo com níveis normais de NO gerado de células endoteliais e/ou neuronais, um desequilíbrio na relação de síntese e degradação do GMPc, pela disfunção ou redução dos níveis de proteínas que medeiam os passos na via de sinalização deste nucleotídeo, pode alterar a resposta fisiológica.
Várias evidências clínicas e experimentais indicam que a redução da biodisponibilidade e/ou responsividade ao NO produzido contribuem para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, pulmonares, renais, hepáticas, bem como a disfunção erétil (DE). Algumas dessas patologias são tratadas com nitratos orgânicos, como o trinitrato de glicerila e outros doadores de NO ou drogas nitrovasodilatadoras que liberam NO por decomposição espontânea ou bioconversão para ativar a CGs. Entretanto, o uso desses compostos é limitado por uma perda potencial de resposta devido ao biometabolismo insuficiente, desenvolvimento de tolerância, causada pela administração prolongada, e por interações não específicas do NO com outras moléculas biológicas, incluindo a nitração da tirosina mediada pelo peroxinitrito e reações com resíduos sulfidrilas.
As reações tardias são difíceis de controlar devido à liberação espontânea do NO dos nitrovasodilatadores e sua livre difusão nos sistemas biológicos. Além disso, apesar da melhora sintomática dos pacientes com doenças cardiovasculares tratados com nitratos orgânicos, não há evidências de que o tratamento reduza a mortalidade.
Portanto, compostos que ativem diretamente a CGs de maneira independente de NO ou que prolonguem a ativação de sua via metabólica podem oferecer vantagens consideráveis sobre as terapias atuais.
A síntese de GMPc na maioria dos tecidos musculares lisos ocorre, principalmente, pela ação da CGs. Entretanto, uma porção está associada com a fração particulada em certas células e geram primariamente, mas não exclusivamente, “pools” de GMPc.
Os níveis de GMPc na célula isolada ou em “pools” intracelulares específicos são determinados primariamente pelo balanço entre CG e pela fosfodiesterases (PDEs), que hidrolisam o GMPC.
Diante da importância dessa enzima duas novas classes de fármacos se destacam: os ativadores e os estimuladores da CGs. Essas últimas formas de compostos estimulam a CGs diretamente ou aumentam a sensibilidade da enzima reduzida para os baixos níveis de NO biodisponíveis.
Por outro lado, ativadores da CGs ativam a enzima com o grupo heme livre ou oxidado não responsiva ao NO. Clinicamente a principal razão para esses novos princípios terapêuticos baseia-se tanto sinalização NO-CGs-GMPc insuficiente, frequentemente associada ao uso convencional de doadores de NO, e nas condições clínicas associadas ao estresse oxidativo (em que há redução da disponibilidade de NO) que necessitam de tratamento.
Proteínas celulares que são alvos diretos do GMPc e participam na via de sinalização incluem PKG, canais catiônicos dependentes de GMPc, PDEs que hidrolisam GMPc e PDEs que contêm sítios alostéricos para GMPc. As afinidades desses sítios pelo GMPc variam e, em muitos casos, são moduladas por fosforilação ou outras modificações.
Os sítios de ligação do GMPc nas PKGs e canais iônicos são homólogos aos sítios de ligação do AMPc nas proteínas ativadoras de genes de catabólitos (catabolite gene-activator protein - CAP), das proteínas cinases dependentes de AMPc (PKA) e proteínas trocadoras ativadas por AMPc (EPACs), enquanto que os sítios catalíticos e alostéricos de ligação do GMPc nas fosfodiesterases (PDE) não são evolutivamente relacionados aos CAP ou qualquer outro dos citados.
Assim, ressaltando o contexto da terapêutica e farmacodinâmica, cada tipo de sítio molecular tem distintas topografias estruturais e afinidades ao GMPc, o que tem fomentado o desenvolvimento de ativadores e inibidores cada vez mais seletivos.
As PDE são uma família de enzimas que catalisa a hidrólise de AMPc e GMPc nos seus monofosfatos de nucleotídeos correspondentes. Onze diferentes PDEs (PDE 1-11) têm sido caracterizadas de acordo com suas diferentes seletividades para nucleotídeos cíclicos, sensibilidade para inibidores e ativadores, papéis fisiológicos e distribuição nos tecidos. Ao longo dos últimos anos, moléculas que inibem seletivamente a atividade catalítica de PDEs têm sido desenvolvidas para o tratamento de diversas doenças, mas somente os inibidores de PDE-5 têm alcançado ampla aplicação clínica mundial, predominantemente para tratamento da DE e da hipertensão pulmonar.
A PDE-5 é a principal fosfodiesterase específica para GMPc em humanos e é expressa em vários tecidos incluindo pâncreas, músculo esquelético, músculo liso e corpo cavernoso.
Os inibidores de PDEs também exercem vários efeitos na vasculatura incluindo vasodilatação, inibição da proliferação do músculo liso e prevenção da agregação plaquetária.
Disfunção erétil
Incapacidade de um homem para alcançar e manter a ereção do pênis o suficiente para permitir uma relação sexual satisfatória. Os primeiros registros de DE foram descritos no Papiro de Eber em cerca 1600 aC no antigo Egito.
Cerca de 150 milhões de homens em todo o mundo são afetados pela disfunção erétil em algum grau e esse valor pode dobrar em 2025.
A DE é uma doença predominantemente vascular. Várias condições que envolvem anormalidades vasculares, como diabetes, envelhecimento, hipercolesterolemia, hipertensão, sedentarismo e fumo, estão associadas com o prejuízo da função vascular peniana, causando a chamada DE vasculogênica no homem e em modelos animais.
Além disso, a DE pode ter origem iatrogênica como em procedimentos de prostatectomia radical, sendo um efeito colateral comum nesse tipo caso.
Trabalhos mostram que a DE é um fator preditivo para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, podendo ser um potente marcador para a triagem de doenças coronarianas silenciosas. Esta prevalência aumentou com a idade e na presença concomitante de problemas como hipertensão arterial, diabetes e alterações na próstata, dentre outros critérios.
Os homens com DE referiram com mais frequência repercussões negativas em diversas situações, tais como baixa autoestima, problemas no relacionamento com a parceira, com os filhos e os amigos, no trabalho e no lazer, quando comparados a homens com outras disfunções sexuais, tais como ejaculação precoce, falta de desejo sexual e disfunção orgásmica.
Terapias para a disfunção erétil
A introdução da terapia oral com os inibidores de PDE-5, no final da década de 1990 e começo dos anos 2000, revolucionou o campo da medicina sexual. Os inibidores de PDE-5 são atualmente a primeira linha de tratamento com monoterapia da DE. Entretanto, uma porção significante dos pacientes com DE não tem uma resposta terapêutica com essa terapia.
A eficácia dos inibidores de PDE-5 em homens diabéticos é de aproximadamente 65% quando comparada com a população em geral. A eficácia é menor no diabético por vários fatores como a redução da formação e biodisponibilidade de NO. Os inibidores de PDE-5 não têm efeitos relaxantes diretos no corpo cavernoso humano isolado. Quandoo estímulo sexual causa a liberação local de NO, a inibição da PDE-5 causa o aumento dos níveis de GMPc no corpo cavernoso. Os níveis aumentados de GMPc ativam PKG causando vários efeitos, como a abertura de canais para potássio, hiperpolarização, sequestro do cálcio para o retículo endoplasmático e inibição do influxo de cálcio, culminando com a diminuição desse íon no meio intracelular e com o relaxamento do músculo liso.
Sildenafila, vardenafila e tadalafila são os principais fármacos que obtiveram sucesso no tratamento da DE. Os efeitos adversos mais comuns são cefaleia, rubor, dispepsia, congestão nasal, anormalidades da visão e diarreia. Os pacientes devem ingerir o medicamento entre 1-2 h antes da atividade sexual. Apesar dos avanços na terapia da DE, os diferentes tratamentos não eficazes em 100% dos pacientes. Deste modo, a investigação de novas alternativas terapêuticas é imprescindível, sendo uma área em expansão na atualidade.