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Farmacologia
Autacóides: auto-remédio, significa algo que é produzido pelas células para remediar um problema da própria célula. Ex: histamina, serotonina.
Histamina – origem e metabolismo: produzido pelos mastócitos e basófilos, a partir do aminoácido histidina, sofre descarboxilase. São armazenadas nos mastócitos. Sofre metabolização rápida, e é eliminada pela urina. Localização: pulmão, pele da face, mucosa nasal, estomago, vasos sanguíneos, tem relação com os processos alérgicos. No SNC a histamina é um neurotransmissor, atua no controle da termorregulação, controle neuroendócrino, estado de vigília e regula o sistema cardiovascular. As células enterocromafins do corpo gástrico liberam histamina que estimulam a liberar H+.
Histamina – armazenamento e liberação: Reação imune do tipo I: atua como mediador das reações alérgicas. Ocorre mediante ao sinal de superfície quando o antígeno se liga a IgE, assim promovendo a liberação de histamina.
Histamina – reações:
Efeitos da histamina no processo inflamatório:
· H1: ativação de terminação nervosas sensitivas, dor e prurido
· H2 e H4: vaso dilatação, permeabilidade vascular e edema. Efeito quimiotáxico (Atração de células inflamatórias)
· H3: Liberação de peptídeo pelos nervos em resposta a inflamação.
Ações farmacológicas da histamina:
· Sistema cardiovascular:
Principais receptores: H1 e H2.
Promove vasodilatação intensa: provocando hipotensão acentuada. Ação cronotrópica e ionotrópica positiva, aumentando a frequência cardíaca e força de contração.
Dilatação dos vasos cerebrais: pode causar edema cerebral.
· Musculo liso:
Receptores H1: contração do musculo liso, principalmente nos brônquios, causando broncoconstrição. Reação do sistema imune.
· Secreções exócrinas:
Receptores H2: Liberaçã secreção de H+ no estômago. (células enterocromafins)
Antagonistas Histamínicos:
· Bloqueia os receptores de histamina, H1 ou H2. 
· Impedem a degranulação dos mastócitos. (cromoglicato)
· Anti-histamínicos H1: 
Possuem seletividade para os receptores H1.
Agem sobre os brônquios, impedindo que haja bronconstrição, sem alterar a secreção gástrica e nem a contratilidade do miocárdio.
Divididos em:
1ª geração: primeiros antagonistas H1. Inibem a ação da vigília.
2ª geração: não produzem sedação, não atravessam a barreira hemato-encefálica.
Administrados via oral, e sofrem biotransformação no fígado.
Tem ação anti-emética e anti-cinetósica: 1ª geração. 
Produzem ações anti-muscarínicas (redução do parassimpático), utilizados contra Parkinson mas podem causar como efeitos adversos glaucoma, retenção urinária e constipação.
Antagonistas alfa-adrenérgicos: hipotensão ortostática.
Anestésicos locais: bloqueiam canais de sódio, utilizados principalmente para alérgicos.
Reações adversas - anti-histamínicos com ação antimuscarínica e como anestésicos locais:
- Alterações cardíacas: taquicardia, palpitação, hipotensão, e alterações no ECG.
- Alterações cardíacas mais graves: arritimias, fibrilação venticular, parada cardíaca.
Não são produzidos mais.
· Anti-histamínicos H2:
O bloqueio desses receptores é altamente específico, não há bloqueio de H1. Encontrados principalmente nas células cromafins. Bloqueiam os receptores H2 no estômago e reduzem secreção ácida do estômago. Utilizados principalmente para essa secreção exagerada. Ex: cimetidina, ranitidina.
Serotonina – derivado do aminoácido triptofano. (5-hidroxitriptamina). Metabolização da enzima MAO. Células que produzem serotonina: TGI (enterocromafins), vasos sanguíneos, plaquetas no sangue, SNC (rafe).
Serotonina - efeitos sobre os tecidos e órgãos:
Receptores 5-HT1 e 5-HT2: agem no músculo liso vascular, promove contração vascular.
Receptor 5-HT2: nas plaquetas, fazem agregação plaquetária.
Receptor 5-HT3: no TGI e no centro do vômito promovem ação emética.
Receptor 5-HT3: no nervo vagal, reduz a F.C promovendo bradicardia e hipotensão.
Receptores 5-HT2 e 5-HT4: no TGI aumento do tônus e peristaltismo.
Triptanos: agonistas seletivos de 5-HT1D e 5-HT1B. Ao serem estimulados, promovem vasoconstrição, são encontrados nos vasos sanguíneos cerebrais e das meninges. Indicados para crises de enxaqueca.
Ação curta: tempo de meia vida 2 a 3 horas – Ex: sumatriptano, almotriptano, eletriptano, rizatriptano. 
Ação longa: tempo de meia vida superior 6 horas. – Ex: naraptriptano, frovatriptano.
Antagonistas de receptores serotoninérgicos:
Ondansterona: receptor 5-HT3, encontrado no centro do vômito, usado para pacientes em quimioterapia.
Tecaserode e prucaloprida: antagonistas seletivos de 5-HT4, encontrados no TGI. Aumentam a motilidade, usado na síndrome do intestino irritável.
Autacóides e Antagonistas (derivados lipídicos) – Eicosanóides.
Autacóides derivados de lipídeos – são derivados dos lipídeos de membrana – chamados de Eicosanóides. Possuem 20 átomos de carbono na sua composição. Ex: Prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxano A2, leucotrienos.
Eicosanóides – são derivados de um ácido graxo poli-insaturado, chamado de ácido araquidônico. Tem sua concentração aumentada devido a vários estímulos, inclusive estímulos inflamatórios. Os moduladores inflamatórios podem aumentar a concentração de ácido araquidônico.
Sinais químicos – histamina, bradicinina e citocina se ligam em seus receptores, estimulam para a ativação de PLA2 (fosfolipase 2), que reconhece a fosfatidil-colina, e quebra essa molécula liberando diacil-glicerol e ácido araquidônico. Outro caminho é a ativação da fosfolipase C, também reconhece o fosfatidil-inositol-difosfato, quebrando essa molécula liberando ácido araquidônico.
Metabolismo dos fosfolipídeos – Fosfolipídeos são substratos da fosfolipase-2, que irá produzir o ácido araquidônico. A partir do ácido araquidônico as ciclooxigenases vão produzir prostaglandinas e tromboxano. Também é substrato para a lipoxigenase que promove os leucotrienos.
Síntese das prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos – é necessária uma enzina chamada ciclooxigenase. Possui 3 formas: Cox-1, Cox-2 e Cox-3.
Cox-1: produzida de forma constitutiva, praticamente todas as células expressam essa enzima. É encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e rins.
Cox-2: produzida de forma induzida, possui o gene permanentemente inativo e só aparece com mediadores inflamatórios. É produzida apenas por células com monócitos, macrófagos musculo liso endotélio vascular, epitélio e neurônios. Sua expressão é inibida por corticoides.
Para sintetizar a PROSTAGLANDINA, é produzida a PGG2 e PGH2. A partir da PGH2 são produzidas outras prostaglandinas e prostacicilinas, sob ação de sintetazes específicas, dependendo do tipo de célula ou tecido.
Funções da prostaglandina: controle da pressão arterial, estimulação da contração da musculatura lisa, induzem a resposta inflamatória e inibem agregação plaquetária.
Para sintetizar o TROMBOXANO, são sintetizados a partir da prostaglandina h2 em tecidos que tenham tromboxano-sintase. Presente em plaquetas e pulmão. Produz tromboxano a2 a partir da prostaglandina PH2.
Funções do tromboxano: mobiliza o cálcio intracelular, promove agregação plaquetária, vasoconstrição e contração do músculo liso.
Funções do leucotrienos: estimulação da contração da musculatura lisa, induz a resposta alérgica e induz resposta inflamatórias. A lipo-oxigenase (enzima que produz os leucotrienos) é inibida por corticoides, sendo utilizada no tratamento de asma.
Mecanismo de ação dos Eicosanóides – agem de duas formas diferentes. 
· As prostaglandinas PGD2, PGEi, PGi2 tem a capacidade de se ligar seus receptores e ativam a proteína Gs, aumentam a adenilato ciclase, aumentando o AMPC. Já a PGe2, onde tem o receptor acoplado a proteína Gi, inibindo a adenilato ciclase, diminuindo o AMPC.
· As prostaglandinas PGF2, pgh2, tromboxano, leucotrienos e lipocinas, ativam a fosfolipase C, uma vez que seus receptores estão acoplados a proteína Gq, onde aumentam os níveis de cálcio intracelular.
Anti-inflamatórios Não Estereoidais – AINE
Inflamação – reação protetora, gerada pelo agenteagressor. Ocorre o acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivo de diluir, destruir e isolar os agentes lesivos. São mediados por mediadores inflamatórios.
Sinais cardinais da inflamação – calor, rubor, edema, dor, e perda da função.
Componentes da inflamação aguda:
Resposta imune inata – produzia independente de qualquer agente agressor, não específica. Produzida pela liberação de autacóides, contração das arteríolas, formação de edema, exsudação local rica com mediadores químicos.
Iniciada pelo reconhecimento dos padrões moleculares associados a patógenos (PAMP) se ligam aos receptores de reconhecimento dos macrófagos (toll), e vão iniciar uma sinalização intracelular que culmina com a produção de citoquinas pró-inflamatórias, prostaglandinas e histamina.
Resposta imune adaptativa – ativação de células competentes contra possíveis patógenos na inflamação. A partir da síntese de anticorpos, específica para o agente agressor.
Resposta benéfica x resposta maléfica: se não houvesse inflamação, os microorganismos estariam livres para penetrar nas feridas e mucosas, não havendo cicatrização. Porém a inflamação pode acarretar seriamente na função de um órgão, promovendo uma ameaça maior que a inicial. Ex: cirrose hepática, artrites reumatoides e choque anafilático.
É necessário reduzir a resposta inflamatória em alguns casos.
· 2 isoformas da ciclo-oxigenase: Cox-1 e Cox-2.
Agentes anti-inflamatórios:
Glicocorticóides: Estereoidais.
AINES: Não estereoidais.
· São amplamente utilizados
· Existem mais de 50 tipos
· Nenhum deles atua diretamente sobre os sinais da infamação, inibem a ação da Cox.
· Praticmnte todos eles apresentam algum efeito indesejável
· 3 efeitos “AAA”. Anti-inflamatório, anti-pirético e analgésico.
Precursor: ácido salicílico, sofre metilação para se tornar a Aspirina.
A aspirina inibe a ciclo-oxigenase de forma irreversível.
· Efeito Antipirético: reajustam o termostato hipotalâmico, inibindo a região de prostaglandinas na região do hipotálamo. Redução dos níveis de PGE2.
INFLAMAÇÃO – CITOCINAS INFLAMATÓRIAS – AUMENTAM A SINTESE DE PGE2 – AUMENTA OS NIVEIS DE CAMP – ESTIMULA O HIPOTALAMO A AUMENTAR A TEMPERATURA CORPORAL.
· Efeito Analgésico: diminuem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nocireceptores. Eficaz em bursites, atrites, dente, metástases, dores musculares e vasculares. Em cefaleias, diminuem a vasodilatação cerebral.
ESTIMULO NOCIVO – AUMENTO DAS FIBRAS NOCICEPTORES – DESPOLARIZAÇÃO DESSAS FIBRAS – IMPULSO NERVOSO (CENTRO DA DOR) – ANALGESICOS DIMINUEM PROSTAGLANDINAS NAS FIBRAS CONDUTORAS.
· Efeito anti-inflamatório: reduzem prostaglandinas que atuam promovendo o aumento da vascularização, edema, dor. Variam em potencial de ação.
LESÃO – ACIDO ARQUIDONICO LIBERADO – SOFRE AÇÃO DA COX1 – PRODUÇÃO PROSTAGLANDINAS E PROSTACICLINAS – LIBERA CITOCINAS – SOFRE AÇÃO DA COX2 – PRODUZ PROSTAGLANDINAS PROSTACICLINAS E TROMBOXANOS. 
Cox 1 – efeitos iniciais
Cox 1 e 2 – efeitos iniciais e tardios
Cox 2 – efeitos tardios, mais eficazes.
Anti-Inflamatórios de 1ª Geração: inibidores não seletivos pra Cox, inibe a 1 e 2.
Apresentam como efeitos terapêuticos: anti-inflamatório moderados, analgésico moderado e antipirético forte e capacidade antitrombótica. Porém promovem efeitos adversos como irritação gástrica (mais importante), erosão gástrica, sangramento, lesão renal, eventos cardiovasculares e reações anafiláticas.
Anti-Inflamatórios de 2ª geração: inibidores seletivos de Cox-2.
Apresentam como efeitos terapêuticos: anti-inflamatórios moderados, analgésicos moderados, antipirético, e não possui antitrombótico. Como efeitos adversos não possuem irritação gástrica, porém lesão renal e eventos cardiovasculares e reações anafiláticas.
· Coxib: inibidores seletivos de Cox-2. “ANTI INFLAMATÓRIOS IDEAIS”
Risco tromboembólico:
Cox-2: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária, inibição da proliferação do músculo liso vascular. Dessa forma, o anti-inflamatório que inibe favorece a agregação.
Cox-1: proteção da mucosa gástrica, efeitos vaso oclusivos: agregação plaquetária, vasoconstrição, proliferação do músculo liso vascular.
Promove um desbalanço.
Principais Classes dos AINES:
· Sacililatos (ASPIRINA). Efeito analgésico, anti-pirético, anti-reumático, anti-agregante plaquetário, antri-trombótico e profilático contra infarto e reinfarto do miocárdio. Não é um bom anti-inflamatório pois precisaria de doses altas.
· Derivados do Ácido Propiônico (IBUPROFENO, FLURBIPROFENO, KETOPROFENO). AAA, alivio da dor e inflamação em artrite gotosa, contra disminorreia primária, e fechamento do ducto arterioso.
· Oxicans (PIROXICAM E MELOXICAM). AAA, artrite reumatoide e osteoartrite (alta capacidade de penetração no tecido ósseo), distúrbio musculo esqueléticos agudos. Possui baixo potencial em efeitos no TGI, comparado a aspirina.
· Coxib (TROCOXIL). AAA, inibidores Cox-2, não recomendados para pacientes com insuficiência cardíaca e pressão alta. Pode promover trombose.
· Derivados do Ácido Fenilacético (DICLOFENACO). AAA, tratamento para atrite reumatoide, disminorreia primaria, uso tópico na inflamação do musculo, articulações e tendões.
Glicocorticóides ou Corticosteróides 
Definição: Hormônios produzidos a partir do cortisol (seu precursor é o coslesterol) na glândula supra renal. Dentro do córtex da adrenal existe: a zona glomerulosa onde ocorre a produção de mineralocorticoides como exemplo a aldosterona, a zona fasciculada onde a produção de glicocorticóides e a zona reticulada onde ocorre a produção de hormônios sexuais andrógenos e estrogênios, na medula ocorre a produção das catecolaminas como adrenalina e noradrenalina.
Terapêutica: Principal glicocorticóide endógeno é o cortisol, necessário para a manutenção da vida, regulação do metabolismo intermediário, resposta ao estresse, aspectos do SNC, imunidade.
· Eixo hipotálamo-adrenal: o estresse aumenta o nível do ritmo transmitindo a informação para o hipotálamo que libera acetilcolina que agem na nas glândulas adrenais liberando os hormônios que podem atingir: Sistema imune – alterado, músculos- perda de aminoácidos, fígado - desaminação de aminoácidos e gliconeogênese, adipócitos - mobilização de ácidos graxos, frequência cardíaca- aumentada.
Ações dos glicocorticóides: Promovem o metabolismo intermediário norma (favorecem a gliconeogênese- hiperglicemia, o catabolismo proteico - atrofia e a lipólise - distribuição da gordura) , aumentam a resistência ao estresse, alteram os níveis das células sanguíneas no plasma- aumentam hemoglobina, hemácias e plaquetas/ diminuem eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos, podem causar redução da atividade dos osteoblastos causando osteoporose, menor produção de colágeno e consequente menor cicatrização, ação anti-inflamatória a partir da lipocortina que impede a produção de fosfolipase A2 ou pela inativação da cicloxigenase, aumento de fatores anti inflamatórios como interleucina 10.
Mecanismo de ação: Pode atuar de forma genômica e não genômica.
Genômica: Transsupressão: a molécula de GC, por um processo de por difusão passiva, entra na célula e liga-se a um receptor citoplasmático próprio (GR) que a leva até o núcleo, fazendo a alteração direta da transcrição genes. No interior do núcleo a transcrição de genes vinculados a inflamação e a imunidade é alterada.
Deste modo, os efeitos resultantes são: redução das moléculas pró-inflamatórias (interleucinas, fatores de adesão, fatores de crescimento, proteases, etc); inibição da COX2; aumento das anexinas1 e 2, com consequente inibição da fosfolipase A2 seguida redução da síntese de prostaglandinas e leucotrienos a partir do ácido araquidônico.
Transativação: que ocorre quando o complexo glicocorticoide-receptor se liga a regiões promotoras de certos genes, induzindo a síntese de proteínas antiinflamatórias como a lipocortina-1 e IkB, além de proteínas com atuação sistêmica como as proteínas que provocam gliconeogênese. 
Não genômica: forma mais rápida, sendo basicamente, ligação dos glicorticoides com os receptoresde membrana citoplasmáticos, fazendo com que ocorra alteração nos níveis de cálcio e fosforilação de proteínas. 
Obs: Glicocorticoides de uso prolongados podem causar supressão do eixo HHA, reduzindo a secreção de CRH E ACTH pode ocorrer a atrofia da suprarenal, por isso é realizado um esquema de dosagens para a retirada do fármacos em tratamentos muito prolongados.
Cortisol e cortisona:
Usado em terapias de reposição, sem propriedades anti-inflamatórias, atividade mineralocorticoide alta.
Prednisona, prednisolona, e metilprednisolona:
Primeira escolha de tratamentos anti-inflamatórios e imunossupressores a longo prazo, meia vida plasmática intermediária, atividade mineralocorticoide baixa.
Dexatametasona e betametasona
Usados em terapias agudas como choque séptico e edema cerebral, meia vida plasmática longa e atividade mineralocorticoide baixa, apresenta atividades supressoras de crescimento.
Em geral: tem absorção rápida e fácil pelo TGI, são absorvidos pelos espaços sinoviais e conjuntivo de maneira rápida e lentamente pela pele, seu uso tópico é usado somente para produzir ação local. 
Intra muscular: cortisona, desoxicorticosterona, triancinolona
Intra venoso e IM: dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona
Aerossol: Beclometasona, flunisolina, flucaticasona,triancionolona.
Tópico: Beclometasona, dexametasona, hidrocortisona, triancinolona.
Obs: Todos os corticosteroides podem ser administrados por via oral e seus metabólitos são escretados pela urina. Para serem inativados passam pelo fígado e nos rins por meio de redução ou hidroxilação.
Uso terapêutico: Insuficiência adrenocortical, diagnóstico da síndrome de cushing, alivio dos sintomas inflamatórios, tratamento de alergias, aceleração da maturação pulmonar.
Efeitos adversos: Sindrome de cushing, adenomas adrenais, produção de acetilcolina ectópica, doença de addison, osteoporose, diabetes mellitus, hiperglicemia, desenvolvimento de úlcera péptica, efeitos no SNC , diminuição do crescimento.