Sistema Motor - Aula 4 - Doenças Neurodegenerativas

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Doenças neurodegenerativas 
Distúrbios Neurodegenerativos 
Perda progressiva e irreversível de neurônios 
Ocorrem em regiões específicas do SNC 
Caracterizam-se por desenvolvimento tardio 
 
Exemplos: 
Doença de Parkinson (DP) 
Doença de Alzheimer (DA) 
Doença de Huntington (DH) 
Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL) 
 
Mecanismos de morte neuronal 
1) Excitotoxicidade: 
 
 Lesão neuronal causada por excesso de glutamato no 
encéfalo 
 Envolve principalmente receptores do subtipo NMDA (N-
Metil-D-Aspartato) que permite influxo de Ca++ 
 Resulta de um aumento prolongado de Ca++ intracelular 
 Ocorre em condições patológicas como isquemia 
cerebral e em resposta a certos agentes químicos (ác. 
caínico, ác. domóico) 
Excitotoxicidade pelo 
glutamato 
 Via receptores NMDA e 
metabotrópico 
 Envolve ativação de vários 
mecanismos secundários 
 Principais mediadores: 
 [Ca++i]; 
 Radicais livres. 
2) Estresse Oxidativo: 
 
 Resulta da produção excessiva de radicais livres (R.) - 
espécies altamente reativas: .O2
-, .OH, H2O2 - derivados da 
fosforilação oxidativa mitocondrial 
 R. podem ser gerados como subprodutos da síntese de 
NO e do metabolismo de AA 
 R. podem causar dano ao DNA, peroxidação de lipídeos 
de membrana, alterações de reações enzimáticas, etc 
Mecanismos de morte neuronal 
H2O 
catalase 
3) Apoptose: 
 
 Apoptose é a “morte celular programada”. Distingue-se da 
morte celular por necrose e normalmente é menos danosa 
ao tecido adjacente. 
 O aumento da concentração intracelular de Ca++ e o 
estresse oxidativo aumentam a apoptose. 
 Fatores de crescimento neuronal diminuem a apoptose. 
 Regulam a expressão do Bax (pró-apoptótico) e Bcl-2 
(antiapoptótico) 
Mecanismos de morte neuronal 
Fatores relacionados com a ocorrência de 
doenças neurodegenerativas 
Genética e Fatores Ambientais: 
 
 DH - transmissão por herança autossômica dominante 
 DA, DP, EAL - forma familiar (pequena incidência) 
 Predisposição herdada pode explicar muitos casos 
 Agentes infecciosos e toxinas: encefalite letárgica, MPTP, 
alumínio. 
 
Erros de dobramento protéico (misfolding): 
 Levam a produção de proteínas inativas que se acumulam 
em agregados insolúveis 
 Vulnerabilidade seletiva: especificidade das doenças para 
determinada população neuronal 
Condições 
Ambientais 
Metabolismo 
Neuronal 
Envelhecimento 
Formação de radicais livres, 
estresse oxidativo, excitotoxicidade 
Vulnerabilidade seletiva de 
populações neuronais 
Dano de DNA Peroxidaçaõ Lipídica Dano de proteínas 
Morte Celular 
Doença de Parkinson 
Doença de Parkinson 
•Primeira doença neurológica detectou perda de um 
neurotransmissor correlacionada com sintomas motores 
•Conhecimento da fisiologia dos núcleos da base e DA 
 
•Sintomas clínicos: perda entre 50-60% - SNc; Associada com 
a presença de Corpos de Lewy (McGeer et al., 1988) 
•Associada perda DA 80% -C. Estriado: tremor, rigidez 
bradicinesia e inestabilidade postural (Carlsson, 1993; 
Hornykiewicz, 1993). 
•Estratégia: L-DOPA (precursor DA)-sintomático- não 
direcionado principal causa que é a morte neuronal 
Sintomas comuns 
Tremores 
 Rigidez 
Bradicinesia 
Inestabilidade 
postural 
J. Parkinson 
Sintomas 
não 
motores 
TH 
NADPH-d/nNOS 
DL 
VL 
Esquema de vías Directa, indirecta, hiperdirecta 
Ganglios Basales 
Movimento : 
Equilibrio de 
ambas vías 
 Cx 
Striatum 
GPe 
 
STN 
SNr/GPi 
 
 Th 
hyperdirect 
pathway 
indirect 
pathway 
(GABA) 
(GABA) 
(GABA) 
(GABA) 
(GABA) 
(glu) 
(glu) 
(glu) 
direct 
pathway 
(glu) 
+ 
+ 
+ 
(glu)/outros neurotransmissores 
- 
- 
- 
+ 
- 
- 
Estímulo 
Subtalámico 
Cortex 
•Vía directa: 
Facilita movimento 
•Vía indirecta: 
Inibe movimento 
Ganglios Basales 
Síndrome ou 
doença de 
Parkinson 
Síntomas 
•Tremor em repouso 
•Rigidez em roda 
•Bradiquinesia/Akinesia 
•Inestabilidade postural 
V. Indirecta 
Tálamo 
X 
Doença de 
Parkinson 
Inibe o cortex 
GPi GPe 
Corpos de Lewy 
Dificuldade Motora 
Moore e cols, 2005 
Áreas do controle motor 
Neurodegeneração 
Neuroproteção 
Dauer & 
Przedborski, 
2003 
Dauer & 
Przedborski, 
2003 
ROS (reactive oxygen 
species) 
•Radical Superóxido 
(.O2-) 
•Radical Hidroxyl (.OH) 
 
.ONOO- 
anión peroxinitrito 
Potente radical 
oxidativo 
↓Complexo enzimático Glutatione Peroxidase 
(GPx) 
↓Superoxido dismutasa (SOD) 
Dano noDNA Mitocondrial; Proteinas estructurais; 
 Membrana celular 
 
BH4 
Doença de Huntington 
Doença de Huntington 
 
 
 
 Herança Dominante (gene que codifica proteína huntingtina) 
 Início de incoordenação e declínio cognitivo na meia-idade 
 Movimentos involuntários (Chorea) e/ou mudanças de 
personalidade 
 Incoordenação motora fina 
 Comprometimento do equilíbrio 
 Invariavelmente fatal (complicações de imobilidade) 
 Perda dos neurônios de médio calibre do Caudado/Putamem 
(diminuição GABA) 
 Irritabilidade / ansiedade / depressão / paranóia / psicose 
 
Doença de Huntington 
Estruturas envolvidas com a DH 
Doença de Alzheimer 
Doença de Alzheimer 
 
 
 
 Prevalência 5% aos 65 anos e cerca de 90% aos 95 anos 
 Progressão Gradual ao longo do envelhecimento 
 Perda da memória recente, de habilidades visual-espaciais, de cálculo e 
de uso de objetos e ferramentas comuns 
 Morte ocorre após 6 - 15 anos após início da doença 
 Diagnóstico definitivo post-mortem: 
 Atrofia do córtex cerebral, perda de neurônios corticais e sub-corticais 
 Achados Patológicos: placas senis (A) e emaranhados neurofibrilares 
( - fosforilada) c/ processos degenerativos 
 Depósitos abundantes no hipocampo e regiões do córtex associativo 
(exceto visual e motor) 
  ACh / envolve também sistemas de outros neurotransmissores 
Doença de Alzheimer 
Tratamentos aprovados para a DA: 
 Anticolinesterásicos 
 galantamina 
 rivostigmina 
 donepezila 
 
 Inibidores do NMDA 
 memantina 
 
 Fitoterápicos 
 Ginkgo biloba 
 
Formação das placas β-amilóides 
Emaranhados neurofibrilares ( - fosforilada) 
OBRIGADA!