Desenvolvimento Sexual normal e anômalo

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Fonte: Dra. Virginia, Medcurso 2019, Artigo 
Introdução 
 Sexo genético: determinado na fertilização. 
 Sexo gonadal: determinado pelo sexo genético. 
 Sexo genotípico: determinado pelo sexo gonadal. 
 Sexo psicológico: adquirido após o nascimento, 
pelo desenvolvimento social da pesonalidade, 
influências hormonais e identificação sexual pós-
natal. 
 O caminho para que se chegue a um 
desenvolvimento sexual normal é longo e sujeito a 
erros. 
 Não é necessário somente a presença de estímulos, 
mas a cronologia é absolutamente fundamental. 
 É necessário que tudo ocorra no tempo e ordem 
corretos. 
 O desenvolvimento embriológico sexual normal 
consiste de três processos sequenciais 
relacionados: 
1. Estabelecimento do sexo cromossômico na 
fertilização, com XY como masculino e XX como 
feminino. Nos dois primeiros meses de 
gestação, os dois sexos se desenvolvem de 
maneira exatamente idêntica; 
2. Determinação do sexo gonadal, quando as 
gônadas indiferenciadas se desenvolvem em 
ovários ou testículos a partir de oito semanas de 
gestação; 
3. Desenvolvimento dos fenótipos sexuais, 
quando as estruturas precursoras sexuais 
indiferenciadas dão origem às estruturas 
caracteristicamente masculinas ou femininas. 
Este processo se completa por volta de 12 
semanas nos fetos do sexo masculino e um 
pouco mais tarde nos do sexo feminino. 
 Genitália interna 
→ O trato urogenital interno é derivado de dois 
conjuntos de ductos, os ductos de Wolff 
(mesonéfricos) e ductos de Müller 
(paramesonéfricos), os quais estão presentes 
precocemente em ambos os sexos. 
→ Sexo feminino 
▪ Ductos de Müller originam as trompas de 
Falópio, útero e vagina superior (2/3 
superiores). 
▪ Ductos de Wolff persistem na forma vestigial, 
podendo originar os cistos de Gartner, 
remanescentes residuais dos ductos 
mesonéfricos que podem ser encontrados 
entre os folhetos do ligamento largo, ao 
longo das paredes laterais do útero e da 
vagina. 
▪ Fragmentos do ducto mesonéfrico, 
correspondentes aos ductos deferentes e 
ejaculatório, podem persistir. 
→ Sexo masculino 
▪ Ductos de Wolff originam o epidídimo, vaso 
deferente, vesicular seminal. 
▪ Ducto ejaculatório e os ductos de Müller 
regridem. 
 Genitália externa 
→ A genitália externa se desenvolve de precursores 
comuns a ambos os sexos: tubérculo genital, 
protuberância genital (eminências 
labioescrotais), dobras urogenitais (pregas 
urogenitais) e seio urogenital. 
→ Sexo feminino 
▪ Tubérculo genital origina o clitóris; 
▪ Protuberâncias originam os grandes lábios; 
▪ Dobras urogenitais os pequenos lábios. 
→ Sexo masculino 
▪ Protuberâncias se fundem para originar o 
escroto; 
▪ Dobras urogenitais se alongam e se fundem 
para formar o corpo peniano e uretra 
peniana, a qual termina na glande, formada 
pelo tubérculo genital. 
▪ A próstata se forma a partir do seio 
urogenital. 
▪ A formação do fenótipo masculino está 
praticamente completa com 12 semanas de 
gestação, exceto pela falta de descida do 
testículo para a bolsa escrotal, a qual ocorre 
em estágio mais avançado da gravidez. 
Determinação gonadal 
 É quando a gônada bipotencial/indiferencial se 
desenvolve e se transforma em ovário ou testículo. 
 Ela se inicia na quinta semana de gestação, com a 
formação de protuberâncias denominadas crista 
genital, que se situam medialmente ao ducto 
mesonéfrico (Wolff). 
 Em torno da quarta a sexta semana, ocorre a 
migração das células germinativas, originadas do 
endoderma da vesícula vitelina, para próximo 
destas protuberâncias. 
Caso não ocorra este processo de aproximação, 
haverá uma falha do desenvolvimento gonadal, o que 
se denomina disgenesia gonadal. 
 O cromossoma Y possui um papel fundamental, 
mais especificamente a região SRY (sexy 
determination region on the Y chomossome). 
 A diferenciação sexual genética masculina começa 
no fim da 6 a semana, quando um gene específico 
no cromossoma Y (SRY) é expresso nas células 
somáticas de sustentação. 
Embriões nos quais este gene não é expresso se 
desenvolvem como femininos. 
 O produto deste gene, denominado proteína SRY, 
inicia uma cascata de desenvolvimento que conduz 
à formação dos testículos, dos ductos genitais 
masculinos e glândulas associadas, dos genitais 
externos masculinos e de toda a constelação de 
características sexuais secundárias masculinas 
 É possível detectar a presença de outros genes 
nesse processo, como DAX-1, WT-1, SOX-9, no 
cromossomo X ou em autossomos. 
 Já o processo de desenvolvimento do sexo 
feminino é autônomo e passivo, isto é, não requer 
a presença de gônadas nem de hormônio algum. 
Desenvolvimento sexual 
 Nas mulheres, por volta da nona semana de vida 
embrionária, devido à ausência do hormônio ou 
fator ou substância inibidora Mülleriana (SIM) - 
Müller inhibiting substance (MIS), os ductos de 
Müller se desenvolvem e apresentam como 
fimbrias, trompas de Falópio, útero e terço 
proximal da vagina. Além disso, há regressão 
completa dos ductos de Wolff. 
 Nos homens, os ductos de Wolff dão origem aos 
ductos deferentes, epidídimo, vesículas seminais e 
ductos ejaculatórios. 
 Essa diferenciação sexual ocorre a partir da gônada 
diferenciada e é o que leva o indivíduo ao seu 
fenótipo final, diferenciação dos ductos internos e o 
aparecimento da genitália externa. 
 Existe uma tendência intrínseca das estruturas de 
seguir o caminho para o sexo feminino. 
 A diferença para o sexo masculino exige atuação 
mais ativa em momentos decisivos. 
 O sexo gonadal é traduzido em sexo fenotípico 
pela secreção hormonal dos testículos fetais. 
 Três hormônios são responsáveis pelo fenótipo 
masculino: Hormônio Antimülleriano (AMH) 
(também denominado Hormônio Inibidor 
Mülleriano – MIH), testosterona e di-
hidrotestosterona. 
O efeito final destes três hormônios é a regressão dos 
ductos de Müller e promoção do desenvolvimento da 
genitália masculina. 
 A partir da diferenciação testicular, as células de 
Sertoli secretam o hormônio anti mylleriano 
(AMH) da 8ª-12ª semana, provocando apoptose 
das células do ducto de Muller. 
 As células de Leyding produzem testosterona, 
responsável pelo desenvolvimento dos ductos de 
Wolff. 
 Existe uma transformação da testosterona em DHT 
pela 5-alfa-redutase II, o que leva a masculinização 
da genitália externa. 
 A partir da diferenciação ovariana, a falta de AMH 
permite o desenvolvimento dos ductos de Muller. 
 Na falta da testosterona, os ductos de Wolff não se 
desenvolvam, sofrendo atrofia. 
 Ainda, não existe a conversão de testosterona em 
di-hidrotestosterona, a genitália externa irá seguir 
seu curso normal para o sexo feminino. 
Isso tudo ocorre na 6ª semana de gestação no feto do 
sexo masculino e até a 12ª semana no sexo feminino. 
 
 
Conclusões importantes 
1. O sexo genético determina o sexo gonadal, e este o 
sexo fenotípico; 
2. A masculinização fetal é determinada por hormônios 
produzidos nos testículos em desenvolvimento; 
3. Na ausência dos testículos, o desenvolvimento 
fenotípico é feminino, mesmo na ausência dos ovários; 
4. Alterações neste desenvolvimento podem levar a 
quadros de amenorreia, como a síndrome de Morris, 
síndrome de Rokitansky, disgenesia gonadal, e outros. 
Alterações 
 Malformações da genitália interna 
→ Anomalias Mullerianas 
 Malformações da genitália externa/complexas 
→ Anomalias do seio urogenital 
→ Distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS) 
 População geral: 0,16 a 10%. 
 Pode estar presentes nas perdas gestacionais 
recorrentes não investigadas em 8-10% dos casos. 
 Elas são divididas em: vaginais, cervicais e uterinas. 
 Classificação (American Fertility Society) 
Agnesia ou 
hipoplasia 
Ausência ou hipoplasia de vagina, 
colo, útero e tubas. 
Utero 
unicorno 
Com ou sem corno acessório, 
comunicante ou não, com ou sem 
cavidade. 
Úterodidelfo Duplicação parcial ou completa da 
vagina, colo e útero. 
Útero bicorno 
(parcial ou 
completo) 
Completo: septo do fundo até o 
colo. 
Parcial: septo no fundo. 
Útero septado Septo parcial ou completo na linha 
média. 
Útero 
arqueado 
Pequeno septo no fundo uterino. 
 
Malformações vaginais 
 Agenesia vaginal 
→ É mais comumente associada a agenesia do 
corpo uterino e 2/3 superiores da vagina. 
 
→ É uma amenorreia primária, porém com 
desenvolvimento dos caracteres sexuais 
secundários normais. 
→ Exame físico: canal vaginal ausente ou curto (até 
2cm). 
→ Diagnóstico: exame físico + USG pélvica e RNM 
(avaliar malformações urinárias ou útero 
rudimentar). 
→ Também é importante pedir o cariótipo e 
exames hormonais. 
→ Diagnóstico diferencial: DDS 46 XY 
(insensibilidade androgênica), agenesia cervico-
vaginal, septo transverso e hímen perfurado. 
→ Conduta: orientações e aconselhamento, 
tratamento clínico ou cirúrgico (a recomendação 
é que inicialmente o tratamento seja não 
cirúrgico). 
→ O tratamento recomendado é a dilatação 
perineal progressiva. 
 Septos vaginais 
→ Transversos: falha de 
reabsorção do tecido 
entre a placa vaginal e os 
ductos mullerianos. 
▪ Mais frequente nos 
1/3 médio e superior, 
podendo ser 
perfurado ou 
imperfurado. 
▪ Clínica: inicia após a menarca. 
▪ Diagnósticos: US e RNM. 
▪ Tratamento: retirada do septo. 
→ Longitudinais 
▪ Raramente ocorre isoladamente. 
▪ Acompanha 75% dos úteros didelfo. 
▪ Normalmente é um achado no exame. 
▪ Pode obstruir uma hemivagina (6%). 
▪ Síndrome Herlyn Werner Wunderlich: 
correspondia a útero rudimentar sólido 
associado à agenesia de vagina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Hímen imperfurado 
→ Raro 1:2000 
→ Clínica: dor cíclica, massa abdominal, com 
ausência de menarca em menina com caracteres 
sexuais secundários presentes. 
→ No exame físico, há uma membrana himenal 
abaulada. 
→ Diagnóstico: é clínico, com a visualização direta 
da malformação e, quando há sangue retido, 
pela presença de hematocolpo, hematométrio e 
até mesmo hematoperitônio. 
→ Tratamento: incisão em U no hímen e posterior 
drenagem. 
 
Malformações cervicais 
 Colo uterino septado 
 
 Dois colos unidos 
 
 Aplasia cervical total (normalmente associado a 
agenesia de vagina) 
→ Não existe colo do útero. 
Malformações uterinas 
 Útero dismórfico 
→ A cavidade uterina está em formato de T. 
 
 
 
 
 Útero septado 
→ Representa a reabsorção incompleta das 
paredes adjacentes dos ductos de Muller, 
podendo variar de uma divisão completa da 
cavidade até a persistência de um pequeno 
septo na região fúndica uterina. 
 
 
 
 
 Útero unicorno/ hemiútero 
→ Corresponde à falha de desenvolvimento de um 
dos ductos paramesonéfricos ou do 
desenvolvimento deficiente de um corno. 
→ Dessa forma, é possível encontrar o útero 
unicorno sem corno rudimentar, ou ainda um 
corno rudimentar (comunicante ou não, coberto 
por endométrio ou não). 
 
 
 
 Úteros bicorno: corresponde à fusão incompleta 
dos ductos de Müller. Apresenta-se como um útero 
com único colo, mas que pode ser apresentar com 
diversos graus de separação entre os dois cornos. 
 
 
 Útero aplásico ou displásico: não existe, não foi 
formado ou é um útero rudimentar (não 
funcionante). 
 São condições congênitas onde o desenvolvimento 
do sexo cromossômico, gonodal ou anatômico é 
atípico. 
 As ambiguidades genitais podem estar presentes, e 
se configuram um problema que exige manejo 
complexo, ágil e eficaz, pois podem se configurar 
uma emergência médica, já que algumas etiologias 
colocam a vida das crianças em risco (como 
síndrome perdedora de sal). 
 A ambiguidade genital também é uma situação de 
longo prazo, já que é uma definição de sexo mal 
resolvida, podendo acarretar em prejuízos 
irreparáveis para o paciente e sua família. 
 A partir da constatação de uma anomalia sexual, 
deve ser realizado um trabalho exaustivo para 
educação etiológica, culminando numa conduta 
quando ao seco de criança e um tratamento da 
condição quando necessário. 
 Uma das questões mais importantes é a escolha do 
sexo de criação. 
Anamnese 
 Interrogar a mãe sobre: uso de medicamentos na 
gestação, ingestão de hormônios (testosterona), 
principalmente entre 8ª e 14ª semana de gestação. 
 História de tumor adrenal ou ovariano na mãe. 
 História familiar materna, paterna, 
consanguinidade, esterilidade, ocorrência de óbito 
em partos prévios. 
 
Exame físico 
 Estado geral: hidratação, pilificação corpórea, 
presença de malformações anorretais e coluna 
termina. 
 Gônadas: localização, tamanho e consistência. 
 Falo: caracterização do tamanho em relação as 
medidas normais para idade. 
 Posicionamento do meato uretral (importante 
relação ao sexo de criação). 
 Critérios de Prader para caracterizar a genitália 
externa, de acordo com os graus de virilização. 
Prader 
I 
Aumento isolado do clítoris 
- Virilização por volta da 20ª semana de 
gestação (tardia) 
Praser 
II 
Aumento do clítoris, introito vaginal em 
forma de funil 
- Virilização no máximo até a 19ª semana 
Prader 
III 
Aumento do clítoris, introito vaginal 
profundo, em forma de funil, uretra 
esvaziando-se na vagina, pseudo seio uro-
genital, graus diferentes de fusão lábio 
escrotal. 
- Até 15ª semana 
Prader 
IV 
Clitóris fálico, abertura urogenital em forma 
de fenda na base do falo. 
- Até 13ª semana 
Prader 
V 
Fusão lábio escrotal completa e uretra 
peniana. 
- Virilização até 11ª semana de gestação. 
 
 
Critérios de ambiguidade genital 
A. Numa genitália de aspecto masculina 
- Gônadas não palpáveis; 
- Tamanho peniano esticado de -2,5 desvios-padrão da 
média de tamanho peniano normal para a idade; 
- Gônadas pequenas, maior diâmetro inferior a 8 mm; 
- Presença de massa inguinal; 
- Hipospadia. 
B. De aspecto feminino 
- Diâmetro clitoriano superior a 6mm; 
- Gônada palpável m=em bolsa labioescrotal; 
-Fusão labial posterior; 
- Massa inguinal que possa corresponder a testículos. 
Avaliação complementar 
 Cromatina sexual com as células da mucosa oral. 
 Cariótipo: determina o sexo genético e 
cromossômico. 
 Dosagens hormonais: 17 OHP, ACTH, LH, FSH. 
 Ultrassonografia 
 RMN pélvica 
 Laparoscopia e Urografia excretora dependendo da 
suspeita diagnóstica. 
Hermafroditismo Verdadeiro 
 Presença, no mesmo indivíduo, de tecido testicular 
e tecido ovariano em qualquer combinação - 
ovotéstis (44-66%). 
→ Ovário + testículo (forma lateral); ovário + 
ovotéstis ou testículo + ovotéstis (forma 
unilateral); ovotéstis bilaterais (forma bilateral). 
Ovotéstis: é uma das gônadas tanto com aspectos 
testiculares como ovarianos. 
 Um dado que não pode ser esquecido é que a 
caracterização de tecido testicular e de tecido 
ovariano deve ser clara do ponto de vista 
histológico. 
 Assim, os critérios mínimos para HV são: folículos 
ovarianos ou presença de corpora albicantia para 
definir estrutura ovariana; túbulos seminíferos ou 
espermatozóides definem a existência de tecido 
testicular. 
 Podem não apresentar ambiguidade na genitália 
externa e a degeneração maligna desse tecido 
gonadal testicular é frequente. 
 Corresponde a 10% dos estados intersexuais. 
 O cariótipo é 46, XX em 60% dos pacientes. 
 75-80% apresentam ginecomastia na puberdade, 
virilização insuficiente e mais de 50% menstruam. 
 A conduta é laparoscopia para avaliação histológica 
das gônadas. 
 
Disgenesia Gonadal Pura 
 Entidade rara, com presença de duas gônadas em 
fita ou displásicas ou tumor. 
 Útero rudimentar. 
 Genitália externa hipoplástica, com ou sem 
cliteromegalia e raramente ambígua. 
 Cariótipos 
→ 46 XX: transmissão autossômica recessiva ou 
esporádica 
→ 46 XY: transmissão autossômica limitada ao sexo 
masculino 
→ 46 XY: forma completa – síndrome de Sways – ou 
incompleta– genitália ambígua. 
 LH e FSH elevados, com testosterona baixo em 46 
XY e estradiol baixo em 46 XX. 
 Na puberdade apresentam amenorreia primária, 
mamas hipoplasticas, infantilismo genital, escasso 
desenvolvimento de pelos axilares e pubiano. 
 Presença de genitália externa normal, se diferencia 
da S. Turner pro não apresentar os estigmas. 
Disgenesia gonadal mista/assimétrica 
 Cursa com ambiguidade da genitália externa com 
presença de um testículo com graus variáveis de 
disgenesia/aplasia germinativa de um lado e uma 
gônada em fita ou tumor do outro. 
 Cariótipo: 45 X, 46 XY ou cromatina negativa. 
 Possui um grau variável de desenvolvimento dos 
ductos de Wolff e Muller. 
 Pode apresentar um útero em corno. 
 Se faz necessário laparotomia para definição 
diagnóstica. 
 O testículo e banda fibrótica tem potencial 
malignidade. 
 LH e FSH estão elevados. 
 
Homem XX 
 Incidência de 1:20.000 
 Individuo com sexo genético 46 XX, que 
desenvolve testículos com capacidade de 
produção de testosterona e virilização da genitália 
externa. 
 Na puberdade, há distribuição pilosa pubiana em 
geral é do tipo feminino. 
 1/5 desses homens apresentam ambiguidade de 
genitália externa, facilitando o diagnóstico e 
também poderiam ser classificados com PHM. 
 Todos são inférteis, por isso seus diagnósticos 
acabam sendo realizados quando da procura de 
clínicas de infertilidade. 
 O SRY está presente e o cromossomo Y ausente. 
Pseudohemafroditismo 
 Ocorre quando a gônada está diferenciada e a 
genitália é ambígua. 
 PH masculino 
→ Cariotipo 46 XY; 
→ Possui testículos bilaterais, mas alguns dos 
passos para o desenvolvimento da genitália 
externa não aconteceu de forma adequada. 
→ O fenótipo gemino externo, sem útero, vagina 
hipoplástica com fundo cego. 
→ A herança é recessiva ligada ao cromossomo X 
ou autossômica domintante ligada ao sexo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 PH feminino 
→ Cariótipo 46 XX, ovários bilaterais 
→ Ocorre virilização de um feto programado para 
evoluir para o sexo feminino. 
→ É uma herança autossômica recessiva e é 
representado principalmente pela hiperplasia 
congênita da adrenal em 80-90% dos casos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tratamento 
 O tratamento pode requerer intervenção 
medicamentosa, como reposição hormonal e 
intervenção cirúrgica no sentido de adaptar, da 
melhor forma possível, o aspecto fenotípico ao sexo 
de criação escolhido. 
 A questão de maior importância no tratamento de 
crianças com diferenciação sexual anômala é a 
escolha do sexo de criação e, a partir daí, todas as 
outras condutas terapêuticas, no que concerne ao 
tratamento clínico e ao tratamento cirúrgico, são 
decorrência da opção tomada.