Doenças da vulva, vagina e colo do útero

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Process�� fisiopatológic��
Doenças da vulva, vagina e colo do útero.
Visã� ���al
* Sistema reprodutor feminino
- Ovários, tubas uterinas, útero, vagina e pudendo;
- Glândulas mamárias e placenta funcionalmente associados;
Vul��
* As doenças da vulva em conjunto constituem apenas uma pequena fração da prática ginecológica.
* Histologicamente
- Tegumento = epiderme possui estrato córneo, estrato granuloso, estrato espinhoso e
estrato basal;
- Derme papilar;
- Derme reticular
* Os distúrbios mais frequentes são inflamatórios = * A vulva é mais propensa a infecções cutâneas, porque é exposta constantemente
a secreções e umidade.
* Vulvites
1. Inflamação reativa
● Irritante = dermatite irritante de contato
● Alérgica = dermatite alérgica de contato;
● Um trauma físico causado por um prurido pode agravar a condição primária.
2. Infecção: sexualmente transmissível ou não
● HPV = condiloma acuminado e neoplasia intraepitelial vulvar;
● Herpes simples (HSV 1 e 2) = erupção vesicular;
● Neisseria gonorrhoeae = infecção supurativa das
glândulas vulvovaginais;
● Treponema pallidum = cancro (sífilis primária = local
da inoculação ou condiloma lata sífilis secundária);
● Candida.
● A obstrução de ductos excretores das glândulas de Bartholin (cistos de bartholin e formação de abcessos). Os cistos
resultantes são revestidos por metaplasia e/ou epitélio escamoso ductal e podem produzir dor e desconforto local.
3. Distúrbios epiteliais não neoplásicos:
Um grupo heterogêneo de lesões da vulva se apresenta como espessamentos da mucosa opacos, brancos, semelhantes a uma placa,
que podem produzir coceira (prurido) e descamação.
a) Líquen escleroso
- Esta lesão é caracterizada por adelgaçamento da epiderme e desaparecimento das cristas interpapilares,
degeneração hidrópica das células basais, hiperqueratose superficial e fibrose dérmica, com um escasso
infiltrado perivascular de células inflamatórias mononucleares.
- As lesões aparecem clinicamente como pápulas ou placas lisas e brancas que, com o tempo, podem se
prolongar e coalescer. A superfície é alisada e algumas vezes tem. aspecto de pergaminho.
- Quando toda a vulva é afetada, os lábios se tornam um pouco atróficos e enrijecidos e o orifício vaginal
é contraído. Isto ocorre em todos os grupos etários, mas é mais comum em mulheres
após a menopausa. Também pode ser encontrado em qualquer outro lugar da pele.
- A patogenia é incerta, mas a presença de células T no infiltrado inflamatório
subepitelial e a maior frequência de distúrbios autoimunes nestas mulheres sugerem
que uma reação autoimune possa estar envolvida.
- Embora a lesão no líquen escleroso não seja pré-maligna, mulheres com líquen
escleroso sintomático têm possibilidade um pouco maior de desenvolver carcinoma de
células escamosas durante a vida.
b) Espessamento hiperplásico
- Anteriormente chamada de distrofia hiperplásica, ou líquen simples crônico, a hiperplasia de células
escamosas é uma condição inespecífica resultante da fricção ou arranhadura da pele para aliviar o
prurido.
- Ela é acentuada por espessamento epitelial, expansão do estrato granuloso e hiperqueratose superficial
significativa. Aparece clinicamente como uma área de leucoplasia.
- O epitélio pode aumentar a atividade mitótica tanto no estrato basal quanto no espinhoso. A infiltração
leucocitária da derme algumas vezes é pronunciada. As alterações epiteliais hiperplásicas não exibem atipia.
- Em geral não há maior predisposição ao câncer, porém, de modo suspeito, o líquen simples
crônico frequentemente está presente nas margens de um câncer de vulva estabelecido.
4. Lesão exofítica benigna;
- Condições elevadas (exofíticas) ou semelhantes a verrugas benignas da vulva podem ser causadas por uma infecção ou
apresentar etiologia desconhecida. O condiloma
acuminado, uma lesão induzida pelo papilomavírus,
também chamada de verruga genital.
- Apresentam um aspecto macroscópico verrucoso
característico. Embora possam ser solitários,
frequentemente são multifocais: podem envolver
regiões vulvares, perineais e perianais, como a vagina e, menos comumente, o colo uterino.
- As lesões são idênticas àquelas encontradas no pênis e ao redor do ânus em homens. Ao exame
histológico, encontra-se em centros ramificados, arborizados de estroma, cobertos por epitélio
escamoso com alterações citopáticas virais características citadas como atipia coilocítica.
- Geralmente ocasionados por HPV 6 e o HPV 11 de baixo risco;
- O ciclo de vida do vírus é completado em células superficiais maduras, o que resulta em alterações citológicas características
– atipia coilocitótica – caracterizada por aumento nuclear e atipia assim como um halo perinuclear citoplasmático Os
Condilomas acuminados não são considerados lesões pré-cancerosas.
5. Carcinoma de vulva
- 3% cânceres do trato genital feminino;
- Ocorre principalmente em mulheres maiores de 60 anos;
- 90% dos carcinomas são de células escamosas (30% carcinoma basalóides e verrucosos e 70% carcinoma de células
escamosas queratinizantes);
- Risco de metástase = tamanho do tumor e profundidade da invasão;
● Carcinoma basalóides e verrucosos:
➔ Associadas ao HPV de alto risco (16 e 18);
➔ Fatores de risco = mulheres de meia idade fumantes;
➔ Precedida por alterações pré cancerosas no epitélio = neoplasia
intraepitelial vulvar;
➔ Lesões distintas brancas (hiperqueratósicas), de cor carne e pigmentadas,
discretamente elevadas;
➔ Exofíticos ou endofíticos com ulcerações;
➔ HPV + = tumores multifocais, verrucosos carcinoma de células escamosas pouco diferenciado;
● Carcinoma de células escamosas queratinizantes:
➔ Associadas ao líquen escleroso, hiperplasia de células escamosas e neoplasia intraepitelial vulvar.
➔ Interpretação errônea de leucoplasia, dermatite.
➔ Ocorre desconforto local, coceira e exsudação devido a infecção secundária.
➔ HPV = tumor unifocal, carcinoma de células escamosas queratinizados bem diferenciados.
6. Adenocarcinoma de vulva
- Tecido semelhante a mama (mama ectópica).
- Glândulas sudoríparas apócrinas:
● Hidradenoma papilar.
● Doença de paget extramamária.
Vag���
* A vagina é uma porção do trato genital feminino que é notavelmente livre de doenças primárias.
* Em adultos, inflamações frequentes afetam a vulva e as estruturas perivulvares e se disseminam para o colo uterino sem
envolvimento significativo da vagina. As lesões primárias da vagina são raras; a mais séria é o carcinoma
vaginal primário.
* A parede da vagina é formada por três camadas:
- Mucosa = epitélio estratificado pavimentoso + tecido conjuntivo frouxo.
● Estrógenos estimulam o epitélio vaginal sintetizar e acumular glicogênio.
● Bactérias metabolizam o glicogênio das células que descamam e glicose e ácido lático.
● pH vaginal < 4,5.
● Lactobacillus - vantagem seletiva - espécie microbiana mais frequente.
● Ácidos lático, peróxido de hidrogênio = inibem o crescimento de patógenos oportunistas.
- Muscular = músculo liso.
- Adventício = tecido conjuntivo denso.
- Lâmina basal = tecido conjuntivo frouxo rico em fibras elástica.
* Componentes vaginal - microbiota normal:
- Manutenção do estado de saúde da mulher - redução do risco de DSTs.
- Conteúdo x corrimento.
● Produção de 2 a 5 gramas/dia.
● Transparente ou branco, inodoro, mucóide e homogêneo.
● Varia com a idade, estresse, fase do ciclo menstrual e gestação.
● Influência hormonal: estrógeno.
* Vaginite:
- Condição comum, geralmente transitória sem consequências clínicas.
- Corrimento vaginal (leucorreia).
- Grande variedade de microrganismos envolvidos.
- Comensais que se tornam patogênicos devido um desequilíbrios da microbiota.
1. Vaginose bacteriana.
● Definição = síndrome polimicrobiana, depleção da flora lactobacilar
● Crescimento excessivo de outras bactérias: Gardenella vaginallis, megasphaera phylotype 1,
mobiluncus sp, bacteroides sp, prevotela spe atopobium sp.
2. Candidíase
● Infecção endógena por espécies de candida.
● Principal agente etiológico: candida albicans, crescimento
anormal de leveduras comensais.
● Situações normais - sistema imune impede crescimento
excessivo.
● Modificações no meio - favorecimento ao crescimento de leveduras.
3. Tricomoníase
● Infecção pelo Trichomomas vaginais.
● Protozoário com 4 flagelos e uma membrana ondulante nutrição através da fagocitose de outros
microrganismos da microbiota vaginal.
● Cofator - transmissão e aquisição de HIV.
● Parasita recobre-se proteínas do hospedeiro = evasão mecanismos de defesa adesão às células da
mucosa.
● Colpitis macularis = colo uterino com aspecto de morango.
4. Neoplasias malignas.
● Carcinoma de células escamosas
➔ Extremamente raro.
➔ Mulheres >60 anos.
➔ Carcinoma de células escamosas associados ao HPV.
➔ 1º carcinoma metastático do colo útero.
➔ 2º carcinoma de células escamosas -neoplasia intraepitelial vaginal (lesão precursora).
➔ Carcinoma de células escamosas invasivo → 50% HPV e presumivelmente derivado de NIV.
● Adenocarcinoma de células claras:
➔ 1970 identificado em mulheres jovens cujas mães usaram dietilestibestrol durante a
graidez para previnir o aborto.
➔ 33% mulheres expostas = pequenas inclusões glandulares e microcísticas na mucosa
vaginal.
➔ Adenose vaginal = lesão precursora.
Col� ��e��n�
* O colo uterino é tanto uma sentinela para infecções potencialmente sérias do trato genital superior quanto um alvo de vírus e
outros carcinógenos que podem levar a um carcinoma invasivo.
1. Cervicites
- No início da menarca, a produção de estrógenos pelo ovário estimula a maturação da mucosa escamosa cervical e vaginal
e a formação de vacúolos de glicogênio intracelular nas células escamosas. À medida que estas células são eliminadas, o
glicogênio fornece um substrato para aeróbios e anaeróbios vaginais endógenos, incluindo estreptococos, enterococos,
Escherichia coli e estafilococos; contudo, a flora vaginal e cervical normal é dominada em grande parte por lactobacilos.
- Os lactobacilos produzem ácido láctico, que mantém o pH vaginal abaixo de 4,5, suprimindo o crescimento de outros
organismos saprófitas e patogênicos. Além disso, em baixo pH, os lactobacilos produzem peróxido de hidrogênio (H2O2)
bacteriotóxico.
- Em um pH mais alto e mais alcalino causado por sangramento, relação sexual, duchas vaginais, como durante tratamento
antibiótico, os lactobacilos diminuem a produção de H2O2, permitindo o crescimento excessivo de outros microorganismos,
o que pode resultar em cervicite ou vaginite clinicamente aparente. Algum grau de inflamação cervical pode ser
encontrado em virtualmente todas as mulheres, e geralmente tem poucas consequências clínicas.
- Morfologia:
● Hiperplasia.
● Alterações na mucosa escamosa ou colunar.
● Metaplasia escamosa.
- Contudo, infecções por gonococos, clamídia, micoplasma e vírus herpes simples podem produzir cervicite aguda ou crônica
significativa e sua identificação é importante devido a sua associação com doenças do trato genital superior, complicações
durante gravidez e transmissão sexual.
- Uma inflamação cervical pronunciada produz alterações reparadoras e reativas no epitélio e o desprendimento de células
escamosas de aparência atípica e, portanto, podem causar um resultado anormal e inespecífico no teste de Papanicolaou.
2. Neoplasias
- Lesões pré-cancerosas estão associadas a anormalidades celulares que podem ser detectadas antes de anormalidades
macroscópicas.
- Detecção precoce de alterações displásicas - teste de papanicolau
- LIEBG - tratamento concervador (acompanhamento).
- LIEAG - excisão cirúrgica e acompanhamento por toda vida.
- Estudo morfológico de alterações celulares (epitélio escamoso e epitélio granular):
● Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG) = NIC I.
● Lesão intraepitelial escamosa de alto grau (LIEAG) = NIC II e NIC III.
● Células escamosa de significado indeterminado (ASC-US).
● Células escamosas atípicas (ASC-H).
3. Infecção por HPV
- A maioria dos tumores é de origem epitelial e é causada por cepas oncogênicas do HPV.
● Epitélio colunar mucossecretor da endocérvice é contínuo ao epitélio escamoso da ectocérvice na abertura do colo do útero.
● Quando ocorre alterações hormonais há a eversão da junção escamocolunar com exposição do epitélio colunar.
● Essas células para suportarem o ambiente ácido sofrem metaplasia escamosa = zona de transformação.
- A infecção pelo papilomavírus humano (HPV), é a ISt viral mais comum no mundo entre mulheres sexualemnte ativas.
- De aproximadamente 200 genótipos de HPV 40 deles infectam o trato ano-genital e 15 deles são efetivamente
oncogênicos.
- Fatores de risco
● Múltiplos parceiros sexuais.
● Parceiro do sexo masculino com múltiplas parceiras sexuais prévias ou atuais.
● Idade precoce na primeira relação sexual.
● Alta paridade.
● Infecção persistente por um HPV de alto risco oncogênico, por exemplo, HPV 16 ou HPV18.
● Imunossupressão.
● Certos subtipos de HLA.
● Uso de contraceptivos orais.
● Uso de nicotina.
- Alto pico de prevalência - aproximadamente 20 anos.
- A maioria das infecções é transitória e eliminada pela resposta imune.
- 50% das infecções são eliminadas em 8 meses.
- 90% das infecções são eliminadas em 2 anos.
- Cepas de alto risco oncogênico levam mais tempo para serem eliminadas.
- Infecção persistente - risco aumentado para o desenvolvimento de lesão cervical e carcinoma.
- Patogenia:
● HPVs infectam as células basais imaturas do epitélio escamoso em áreas de ruptura epitelial ou células escamosas
metaplásicas imaturas presentes na junção escamocolunar. Os HPVs não infectam as células superficiais escamosas maduras
que cobrem o ectocérvix, a vagina ou a vulva. A infecção por HPV nestes locais requer lesão do epitélio superficial,
permitindo o acesso do vírus às células imaturas da camada
basal do epitélio. O colo uterino, com suas áreas relativamente
grandes de epitélio metaplásico escamoso imaturo, é
particularmente vulnerável à infecção por HPV quando
comparado, por exemplo, com a pele e a mucosa da vulva, que
são cobertas por células escamosas maduras. Esta diferença na
suscetibilidade epitelial à infecção por HPV explica a
acentuada diferença na incidência de cânceres relacionados a
HPV originados em diferentes locais, e explica a alta frequência
de câncer cervical em mulheres ou câncer anal em homens homossexuais e a frequência relativamente baixa de câncer
vulvar e peniano.
● Embora o vírus possa infectar apenas as células escamosas imaturas, a replicação de HPV ocorre nas células escamosas em
maturação resultando em um efeito citopático, “atipia coilocítica” que consiste em atipia nuclear e um halo citoplasmático
perinuclear. Para que ocorra a replicação, o HPV precisa induzir a síntese de DNA nas células hospedeiras. Uma vez que
o HPV se replica em células escamosas em maturação e não
proliferativas, ele deve reativar o ciclo mitótico nestas células. Estudos
experimentais demonstraram que o HPV ativa o ciclo celular interferindo
com a função de Rb e p53, dois importantes genes supressores de tumor.
● As proteínas virais E6 e E7 são críticas para efeito oncogênico de HPV.
Eles podem promover o ciclo celular pela ligação a RB e
suprarregulação de ciclina E (E7); interromper as vias de morte celular
pela ligação a p53 (E6); induzir a duplicação de centros- somos e a
instabilidade genômica (E6, E7); e prevenir a senescên- cia replicativa
pela suprarregulação da telomerase (E6). O E6 do HPV induz a
degradação rápida de p53 por proteólise dependente de ubiquitina,
reduzindo os níveis de p53 em duas a três vezes. O E7 forma complexo
com a forma hipofosforilada (ativa) de RB, promovendo sua proteólise pela via proteossômica. Uma vez que o RB
hipofosforilado normalmente inibe a entrada na fase S pela ligação ao fatorde transcrição de E2F, os dois oncogenes
virais cooperam para promover a síntese de DNA ao mesmo tempo que interrompem a parada de crescimento mediada por
p53 e a apoptose de células geneticamente alteradas. Consequentemente, os oncogenes virais são críticos para prolongar o
ciclo de vida de células epiteliais – um componente necessário para o desenvolvimento do tumor.
● O estado físico do vírus difere nas diferentes lesões, estando integrado ao DNA hospedeiro no câncer e presente como DNA
viral livre (epissomal) nos condilomas e na maioria das lesões pré-cancerosas. Algumas anormalidades cromossômicas,
incluindo deleções em 3p e amplificações de 3q, foram associadas ao câncer contendo papilomavírus específicos
(HPV-16).
● Embora o HPV tenha sido firmemente estabelecido como fator causador de câncer do colo uterino, a evidência não implica
o HPV como único fator. Uma alta porcentagem de mulheres jovens é infectada por um ou mais tipos de HPV durante
seus anos reprodutivos e apenas algumas desenvolvem câncer. Outros cocarcinógenos, o estado imunológico do indivíduo,
influências hormonais e outros fatores influenciam se a infecção por HPV regredirá ou persistirá e eventualmente
progredira para câncer.
● Além de infectar as células escamosas, os HPVs também podem infectar células glandulares ou células neuroendócrinas
presentes na mucosa cervical e se tornar maligna, resultando em adenocarcinomas e carcinomas adenoescamosos e
neuroendócrinos; estes subtipos de tumor, porém, são menos comuns, uma vez que células glandulares e neuroendócrinas não
suportam a replicação efetiva do HPV.
- A classificação de lesões pré-cancerosas cervicais evoluiu ao longo do tempo e os termos de diferentes sistemas de
classificação atualmente são usados de modo intercambiável. Portanto, uma breve revisão da terminologia se justifica. O
sistema de classificação antigo classificava lesões como apresentando displasia leve em uma extremidade e displasia
grave/carcinoma in situ na outra.
- Isto foi seguido pela classificação de neoplasia intraepitelial cervical (CIN), com a displasia leve chamada de CIN I, a
displasia moderada de CIN II, e a displasia grave chamada de CIN III. Já que a decisão relativa à conduta para a
paciente tem dois níveis (observação versus tratamento cirúrgico), o sistema de classificação de três níveis foi simplificado
recentemente para um sistema de dois níveis, com CIN I renomeada para lesão intraepitelial escamosa de baixo grau
(LSIL) e CIN II e CIN III combinadas em uma categoria citada como lesão intraepitelial escamosa de alto grau
(HSIL).
4. Carcinoma cervical
- O carcinoma de células escamosas é o subtipo histológico mais comum de câncer cervical, representando aproximadamente
80% dos casos. O HSIL é um precursor imediato do carcinoma de células escamosas cervical.
- O carcinoma cervical invasivo pode se manifestar
como um câncer de crescimento exuberante (exofítico)
ou infiltrativo.
- Ao exame histológico, os carcinomas de células
escamosas são compostos por ninhos e projeções de
epitélio escamoso maligno, queratinizado ou não
queratinizado, invadindo o estroma cervical
subjacente.
- Os adenocarcinomas são caracterizados pela proliferação de epitélio glandular composto por células endocervicais
malignas com núcleos grandes, hipercromáticos e citoplasma relativamente depletado de mucina, resultando em um aspecto
escuro das glândulas, em comparação ao epitélio endocervical normal.
- Os carcinomas adenoescamosos são tumores compostos por epitélio glandular maligno e escamoso maligno, misturados entre
si. Os carcinomas cervicais neuroendócrinos tipicamente têm um aspecto semelhante aos carcinomas de células pequenas do
pulmão; contudo, em contraste ao tumor pulmonar, que não está relacionado à infecção por HPV, carcinomas de células
pequenas cervicais são positivos para HPVs de alto risco oncogênico.
- O carcinoma cervical avançado se estende por disseminação direta para envolver tecidos contíguos, incluindo os tecidos
paracervicais, a bexiga urinária, os ureteres, o
reto e a vagina. Linfonodos locais e distantes
também são envolvidos. Metástases distantes
podem ser encontradas no fígado, pulmões,
medula óssea e outras estruturas.
- O câncer cervical é estadiado da seguinte forma:
- Estágio 0 = Carcinoma in situ (CIN III,
HSIL)
- Estágio I = Carcinoma confinado ao colo uterino
● Ia = Carcinoma pré-clínico, ou seja, diagnosticado apenas por microscopia
➔ Ia1 = Invasão do estroma não mais profunda que 3 mm e não mais larga que 7 mm (o chamado carcinoma
microinvasivo).
● Ia2 = Profundidade máxima de invasão do estroma acima de 3 mm e não mais
profundo que 5 mm, conside- rado a partir da base do epitélio; invasão horizontal de no
máximo 7 mm
➔ Ib = Carcinoma histologicamente inva- sivo confinado ao colo uterino e maior que o
estágio Ia2
- Estágio II = Carcinoma se estende além do colo uterino, mas não até a parede pélvica.
O carcinoma envolve a vagina, mas não o terço inferior.
- Estágio III = O carcinoma se estende para a parede pélvica. Ao exame retal não existe um espaço sem câncer entre o
tumor e a parede pélvica. O tumor envolve o terço inferior da vagina.
- Estágio IV = O carcinoma se estende além da pelve real ou envolve a mucosa da bexiga ou do reto. Este estágio também
inclui câncer com disseminação metastática.
Ref��ê�c�a: Pat����i� – Bas�� Pat��ó��ca� da� Do�nç��; Rob���s & Cot���; 9ª ed.;
2016; Cap��� 22.