13 Nutrientes imunomoduladores e suas aplicações(1)

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1
INTRODUÇÃO
Os nutrientes farmacológicos são caracterizados
não só por prevenirem e/ou corrigirem deficiências
nutricionais, mas também por produzirem efeitos
farmacológicos. (Chemin)
As recomendações diárias diferem das usuais, de
forma que os objetivos nutricionais e farmacológicos sejam
atingidos. As pesquisas põem em evidência alguns
nutrientes, como: (Chemin)
 Proteínas: arginina, glutamina, aminoácidos
ramificados e ácidos nucléicos;
 Lipídeos: gorduras da série ômega-3 e 6,
triacilgliceróis de cadeia curta;
 Vitaminas A, C, E e os elementos-traço zinco e
selênio.
Apesar disso, os nutrientes terapêuticos mais
comumente utilizados são os ácidos graxos ômega 3,
(EPA, DHA), antioxidantes, glutamina, arginina e
nucleotídeos. (Dan, 2009)
Esses nutrientes através da terapia nutricional
parecem atuar farmacologicamente tanto na gênese como
no tratamento clínico de algumas situações clínicas, de
forma a: (Chemin)
 Potencializar ou minimizar a produção de radicais
livres;
 Corrigir o perfil aminoacídico em doenças como
as hepáticas e no trauma;
 Modular a resposta inflamatória no câncer,
doenças auto-imunes e nos transplantes;
 Auxiliar na manutenção da integridade da mucosa
intestinal e consequentemente prevenir a sepse
de origem intestinal.
Os nutrientes imunomoduladores atuam na resposta
imunológica, estimulando-a ou suprimindo-a, dependendo
da quantidade ingerida e/ou administrada desses
nutrientes. Entretanto, a imunosupressão é de origem
multifatorial, e diversas situações como desnutrição,
infecção, cirurgias, tumores e etc. promovem
imunosupressão. (Chemin)
A maioria dos estudos com terapia nutricional
imunomoduladora é heterogênea, mas mesmo assim
evidenciou benefícios claros em termos de redução do
tratamento intensivo e do tempo de internação hospitalar,
diminuição de antibióticos e redução da freqüência de
infecções. Os resultados tendem a ser positivos em
pacientes cirúrgicos, pacientes de UTI e clínicos. (Dan,
2009)
ESTADO NUTRICIONAL E RESPOSTA IMUNOLÓGICA
(Chemin)
O estado nutricional pode influenciar na resposta
imunológica. A deficiência protéica por si só pode acarretar
na redução:
 Na formação de anticorpos;
 Na responsividade das células T, na mitogênese
e identificação de antígenos específicos;
 Na resposta do Teste de hipersensibilidade tardia;
 Nas funções dos macrófagos, ação dos linfócitos
T e na produção de IL-1;
 No timo – deficiência das células T;
 Nas células T auxiliares e aumento nas T
supressoras;
 Do epitélio intestinal.
A deficiência de piridoxina, ácido pantotênico, ácido
glutâmico bem como as demais vitaminas do complexo B
acarreta na supressão da formação de anticorpos. Há
concordância que a desnutrição grave resulta em prejuízos
tanto nas respostas imunológicas mediadas pelas células
como nas humorais.
NUTRIENTES IMUNOMODULADORES
A imunossupressão é multifatorial, sendo a
desnutrição um dos fatores. A reversão da
imunossupressão pode ocorrer com a melhora do estado
nutricional, geralmente às custas de dietas hipercalóricas e
hiperprotéicas. (Chemin)
O fornecimento de calorias não protéicas em
quantidades suficientes, em geral 35 a 55 kcal/kg de peso
atual/dia e proteínas de 1,5 a 2g/kg de peso atual/dia
tem sido suficientes para reverter a imunocompetência
causada pela desnutrição. Porém, na prática clínica nem
sempre correção da deficiência nutricional é suficiente para
reverter o quadro de imunossupressão. Tem sido proposto
também o uso de nutrientes de ação farmacológica para
auxiliar na resposta imunológica. (Chemin)
1 – GLUTAMINA
Prof. Cristina Fajardo Diestel
cristinadiestel@nutmed.com.br
NUTRIENTES IMUNOMODULADORES E SUAS
APLICAÇÕES
2
- aminoácido condicionalmente essencial – torna-se
essencial em situações de estresse (hipercatabolismo,
câncer, politraumatismos, queimaduras) devido a sua
grande utilização.
No estresse prolongado, o intestino exige maiores
quantidades deste aa, que não conseguem ser atendidas,
acarretando queda de substrato energético e morte das
células intestinais. A falência da barreira intestinal então
favorece a translocação bacteriana, quem tem sido
considerada a causa número 1 de infecções hospitalares.
No jejum digestivo alterações semelhantes são
observadas. (Chemin)
- aminoácido mais abundante no organismo (60% dos
aminoácidos intracelulares).
- combustível primário para muitas células de replicação
rápida – mucosa do intestino, linfócitos e macrófagos.
- age mantendo o equilíbrio ácido-básico, é precursora de
amônia urinária e também de nucletídeos, arginina,
glutationa (substrato para síntese da enzima antioxidante
glutationa peroxidase) e glicosamina.
- estimula e regula a síntese protéica, colaborando para a
retenção nitrogenada.
- pode fornecer esqueleto de carbono para a
gliconeogênese e é substrato básico para a
gliconeogênese renal.
Suplementação: (Dan, 2009 e Cuppari 2014)
- a maior parte da glutamina administrada por via enteral,
estimada em 70-80%, é metabolizada nas vísceras, com
apenas uma fração dela chegando a circulação sistêmica.
Alguns estudos optam por fazer glutamina parenteral,
porém existe efetividade de sua suplementação por via
enteral.
- Vantagens da suplementação:
- parece ajudar a manter a espessura da mucosa
do TGI.
- manter o conteúdo de DNA e de proteínas.
- reduzir a bacteremia e a mortalidade após a
quimioterapia e após a sepse e a endotoxemia.
- aumenta a síntese de glutationa, o principal
antioxidante produzido endogenamente.
- expressão induzida de proteínas de choque
térmico (HSP) que são envolvidas na proteção celular
durante diversos estresses celulares.
- reduz a gravidade da estomatite em pacientes
submetidos a transplante de medula óssea.
Na prática, a suplementação deste aa está indicada:
(Chemin e Cuppari, 2014)
 Jejum digestivo – Suplementação via parenteral;
 Doenças inflamatórias intestinais e fases adaptativas
pós-ressecções maciças;
 Hipercatabolismo: Câncer, choque, sepse,
queimaduras severas;
 Transplantes, em especial, no de medula óssea;
O uso da glutamina parenteral tem se mostrado eficaz
na redução da translocação bacteriana como no aumento
dos níveis de Ig A. Entretanto, resultados são
contraditórios em relação a melhora da sua absorção
intestinal e alertam para a hepatotoxicidade desse
aminoácido. (Chemin)
Alguns cuidados devem ser tomados para não inativar
a glutamina: (Chemin)
 Administrar como medicamento;
 10g em 3 vezes;
 Diluir em 30 ml de água ou em fluido isotônico;
 Misturar, apenas, em alimentos que não sofreram
cocção;
 Não usar em alimentos ou bebidas quentes;
 Nas fórmulas enterais que já possuírem,
suplementar apenas se não tiver atingido o
recomendado;
 Preferencialmente infundir a glutamina em bollus;
 Atenção, pois dietas enterais com glutamina
possuem uma vida útil menor.
Doses recomendadas: (Chemin)
Suplementação com finalidade imunoestimulante, tem
sido recomendada:
 Adultos: 0,2 a 0,57g/kg peso atual/dia
 Crianças: 0,5g/kg peso atual
Em 24h as quantidades indicadas variam entre 12 e 40g
de glutamina/dia.
ATENÇÃO: Para pacientes com problemas renais e/ou
hepáticos a suplementação não deve ultrapassar 15g/dia
(Recomendação somente para ADULTOS)
2 – ARGININA
- aminoácido condicionalmente essencial – tem um papel
importante no metabolismo intermediário de pacientes
críticos,
- suas fontes alimentares são: carnes em geral,
leguminosas (feijão, ervilha, lentilha, soja e grão-de-bico),
oleaginosas (nozes, castanha e amendoim) e chocolate;
(Chemin)
- a L-arginina está disponível ao hospedeiro por síntese
endógena (por conversão da citrulina no rim), por
decomposição de proteínas e a partir de fontes alimentares
(a dieta contribui com 20-25% do suprimento total de
arginina).
- a ingestão normal de arginina para uma dieta ocidental
está entre 5 e 7 g ao dia, enquanto a produção endógena é
estimada como sendo 15 a 20 g.
- Funções:
- intermediário proeminente na síntese de
poliaminas (crescimento e proliferação celular)
- participa na síntese de prolina (consolidação de
feridase síntese de colágeno)
- é o único substrato biossintético para a produção
de óxido nítrico
- é um modulador potente da função imune
(efeitos sobre a proliferação e diferenciação dos linfócitos)
- aumenta a liberação de hormônios – prolactina,
insulina e hormônio do crescimento, insuline growth fator 1
(IGF-1). Além de glucagon, segundo a Cuppari 2014.
- favorece o balanço nitrogenado em pacientes
com câncer gastrointestinal e aumenta o número de
linfócitos T-CD4 (Cuppari, 2014)
- a demanda aumentada da arginina em pacientes graves
ocorre por suprarregulação da arginase produzindo uréia e
ornitina e pelo óxido nítrico induzida (iNOS) produzindo
óxido nítrico e citrulina. (a suprarregulação da arginase
reduz potencialmente os níveis de ON) (Dan, 2009 e
Cuppari, 2014)
- o conceito teórico de que a arginina pode constituir um
risco para pacientes em estado crítico se baseia
principalmente na percepção de que pacientes em estado
crítico e encontram freqüentemente hemodinamicamente
instáveis, com a atividade da enzima iNOS suprarregulada.
– em conseqüência disso vai haver um aumento do óxido
nítrico à administração de arginina suplementar em
estados metabólicos de suprarregulação de iNOS. Esse
aumento do ON pode induzir então vasodilatação e
hipotensão, ocasionando uma instabilidade hemodinâmica
ainda maior. Isso ainda é controverso. (Dan, 2009)
3
- uso de 15-30g de arginina ao dia é segura e com poucos
efeitos colaterais GI. (>30g ao dia pode causar diarréia)
(Dan, 2009)
- é muito complicado determinar o nível apropriado e
seguro em pacientes críticos e hipermetabólicos, como
colocado acima. (Dan, 2009)
- A arginina parece ser segura e potencialmente benéfica
nas doses administradas em formulações
imunomoduladoras a muitas populações de UTI
hemodinamicamente estáveis e capazes de tolerar
alimentação enteral. Isto incluiria pacientes clínicos e
cirúrgicos, pacientes submetidos a grandes cirurgias,
pacientes pós-infarto do miocárdio e aqueles apresentando
hipertensão pulmonar. (Dan, 2009)
Segundo a Chemin, apesar dos possíveis problemas
com a suplementação de arginina em paciente críticos, a
grande preocupação deve ser com a dose utilizada e deve-
se ter em consideração que a situação de deficiência em
arginina desencadeia a resposta inflamatória e imunológica
perniciosa ao organismo aumentando o risco de
complicações infecciosas.
Benefícios da suplementação da arginina na sepse:
(Chemin)
 Enzima Arginase: Estimulada pela suplementação de
arginina disponibilizando substrato para o crescimento
e diferenciação celular. Como resultado estimula a
cicatrização e diminui o risco de úlceras de pressão;
 Enzima Óxido nítrico sintetase: A suplementação em
doses favoráveis (4 a 6% do VET) permite sua ação
como antibacteriano e melhorando a microcirculação.
 Estimula o síntese protéica: Favorece a síntese de
proteínas de fase aguda e de enzimas para melhor
defesa do organismo e resposta imunológica;
 Estímulo hormonal: Por estimular a secreção de
insulina parece melhorar o controle glicêmico,
reduzindo as taxas de complicações.
Doses recomendadas: (Chemin)
 300 a 500mg/kg/dia ou;
 Acima de 4 a 6% do VET ou;
 Acima de 10 a 12g/dia tolerando até 30 a 60g/dia;
ATENÇÃO: Cautela em pacientes com insuficiência renal e
hepática.
Veja no quadro abaixo do Dan (2009), as
vantagens e desvantagens do uso da arginina:
Efeitos citotóxicos de NO e arginina Efeitos protetores de NO e arginina
- Inativação de vias metabólicas
- Lesão de estruturas celulares
 Peroxidação lipídica
 Nitração de tirosina
 Oxidação de grupos sulfidrila
 Mutações do DNA
 Ruptura da hélice de DNA
 Ativa PARP
 Alterações na expressão de genes
- Potencializa possivelmente a hipotensão na sepse e em
estados inflamatórios
- Efeitos protetores notados em:
 Danos hepáticos após lesões sépticas
 Lesões GI e permeabilidade esplâncnica
 HTN pulmonar
 Infiltração de neutrófilos no pulmão
 Isquemia miocárdica
 Infecções secundárias dos seios da face
- Inibe a apoptose
- Mediador anti-inflamatório
 Sub-regulador de ICAM
 Diminui a aderência de neutrófilos
 Inibe a ativação de NFҡB
 Impede danos endoteliais
 Agregação plaquetária
 Aderência de leucócitos
 Removedor de radicais livres
- Estimula a consolidação de anastomoses
- Inibição de iNOS na sepse é prejudicial
3 – NUCLEOTÍDEOS
Os nucleotídeos estão presentes na nossa
alimentação através de boas fontes protéicas, como
carnes e derivados, leguminosas, leite, principalmente o
materno, e outros alimentos. Sua importância está
relacionada ao amadurecimento do sistema imune das
crianças e na homeostasia nos adultos.
Definições:
 Nucleotídeo dietético: Adição de fontes pré-formadas
de purinas e/ou pirimidinas a uma dieta, que
participarão da produção endógena de DNA e RNA;
 Nucleotídeo (NT): Uma base nitrogenada (purina e/ou
pirimidina) + um açúcar (pentose) + um ou mais
 Grupos fosfato. O nucleotídeo pode então ocorrer na
forma de mono, di ou trifostato.
 Nucleosídeo (NS): Purina ou pirimidina ligada ao
açúcar (pentose).
DNA e RNA
São polímeros lineares formados por quatro diferentes
nucleotídeos ligados por cadeias de 5-3 fosfodiester.
Esses nucleotídeos compõe o material genético que
indicam síntese protéica e controla atividades celulares. O
DNA serve de modelo para formação do RNA.
Os precursores do RNA são:
 ATP (adenosina trifosfato);
 CTP (citosina trifosfato);
 GTP (guanina trifosfato) e;
 UTP (uracil trifosfato).
Os precursores do DNA são:
 dATP (desoxirribose adenina trifosfato);
 dCTP (desoxirribose citosina trifosfato);
 dGTP (desoxirribose guanna trifosfato);
 dTTP (desoxirribose timina trifosfato).
Os nucleotídeos além de servirem de unidade
estrutural do DNA e RNA, participam de várias reações
metabólicas:
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- ATP, maior substância de transferência química é uma
adenina nucleotídeo,
- a adenina também está presente em coezimas como:
nicotinamida-adenina dinucleotídeo (NAD), flavina-adenina
dinucleotídeo (FAD) e coenzima-A (CoA) - essas
coenzimas são importantes na síntese de carboidratos,
proteínas e lipídeos.
- mediadores fisiológicos: adenosina é um vasodilatador e
ADP (adenosina difosfato) é crítica para agregação normal
de plaquetas;
- intermediário ativo para inúmeras reações – parte de
coenzimas envolvidas na síntese de glicogênio e
glicoproteínas;
- regulação de várias vias metabólicas
- combatente celular - disparando sinal intracelular de
transdução em cascata incluindo a via do AMP cíclico e
cálcio-inositol;
Os nucleotídeos são sintetizados
endogenamente, podem se tornar essenciais quando o
suprimento endógeno não é suficiente, porém a ausência
na dieta não leva a uma síndrome de deficiência
específica. São classificados em condicionalmente
essenciais, portanto podem tornar-se essenciais em:
certos estágios de doenças, períodos de ingestão limitada
de nutrientes ou rápido crescimento e a presença de
fatores de desenvolvimento ou regulatório que interfiram
na capacidade de síntese endógena.
ABSORÇÃO E METABOLISMO
Existem duas vias de biossíntese para o metabolismo
dos nucleotídeos: de novo e a via de recuperação.
- A síntese de novo - Utiliza pequenos precursores para a
síntese de nucleotídeos; é um processo de alto custo
metabólico.
- Via de recuperação- Utiliza bases pré-formadas de purina
e pirimidina e nucleosídeos para formação de
nucleotídeos; os nucleotídeos dietéticos contribuem para
esta via;
Os adultos ingerem em torno de 1 a 2g de NT/dia.
Alguns autores sugerem que a suplementação exógena de
NT tem importante papel na resposta imunológica.
Verificaram ainda que dietas com baixo teor de NT oprime
o sistema imune, entretanto esse déficit pode ser revertido
pela suplementação com NT, mais especificamente com
RNA de levedura purificada e uracil. Logo, o RNA de
levedura e nucleosídeos (pirimidinas) podem ter um papel
importante na manutenção e restauração da resposta
celular imune. (Chemin)
O leite humano (LH) é a única fonte de NT para os
neonatos durantes os primeiros meses de vida, estima-se
queo LH forneça 1/3 do requerimento de NT do neonato.
Já o leite de vaca possui um perfil de NT diferente do LH e
específico para cada espécie. Diante da impossibilidade de
alguns neonatos receberem o LH, a União européia
reconhece os NT como componentes semi-essenciais em
fórmulas iniciais e específicas e estabeleceu normas para
suplementação desse nutriente em fórmulas infantis.
(Chemin)
Efeitos benéficos dos nucleotídeos DIETÉTICOS:
Chemin
 Influencia a resposta imune e o reparo intestinal após
lesão, diarréia crônica e radiação;
 Aumento da atividade de células natural killer e
produção de IL-2 em bebês alimentados com fórmulas
contendo NT ou leite humano;
 Aumento de IgG em bebês com fórmulas infantis com
NT;
 Os NT compõem cerca de 5% do total de nitrogênio
do LH, ajudando no desenvolvimento e maturação do
intestino humano e sistema imune;
 Aumentam o crescimento das bifidobactérias no
intestino.
Dan e Cuppari, 2014
 melhoram a imunidade humoral mediada por células T
auxiliares.
 melhoram a capacidade de dos macrófagos em matar
as bactérias englobadas pela produção de superóxido
 aumento da espessura e do conteúdo de proteínas no
intestino
 transdução de sinais a nível do sistema de sinalização
purinérgico regulando a hemodinâmica em diversos
leitos teciduais.
 Atua na recuperação de hepatócitos em pacientes
com esteatose hepática ou decorrentes de outros
comprometimentos hepáticos. (Cuppari, 2014)
A maioria das fórmulas enterais e parenterais são
desprovidas de NT. Alguns estudos utilizando fórmulas
acrescidas de NT demonstraram: melhora da resposta
imune e úlcera de pressão e diminuição da permanência
hospitalar. Um estudo experimental também concluiu que a
suplementação dietética com RNA ou uracil mostra o
aumento da resistência e que sua adição a dieta pode ter
aplicação terapêutica em pacientes no desenvolvimento de
complicações infecciosas seguidas de adaptação a dieta
enteral ou parenteral que são livres de NT. (Chemin)
Os NT tem sido incorporados em fórmulas com 2
outros substratos imunopotente (óleo de peixe e arginina).
Nas comparações da melhora dos efeitos imunológicos, o
óleo de peixe e RNA dietético parecem ser equivalentes na
manutenção da resposta proliferativa. No entanto quando
combinados com arginina parecem ser aditivos benéficos
para o sistema imune. (Chemin)
Fontes naturais de nucleotídeos: (Chemin)
Os NT são componentes da fração de nitrogênio não
protéico do LH. Essa fração equivale a 25% do total do
nitrogênio no LH e inclui compostos como aminoaçúcares
e carnitina. Já o leite de vaca possui apenas 2% do total de
nitrogênio não protéico e menos de 20% na maioria das
fórmulas infantis baseadas em leite de vaca. Os NT
contêm de 2 a 5% do nitrogênio não protéico do LH.
4 – LIPÍDEOS
Os lipídeos foram citados por muito tempo apenas
como fornecedores de energia, e os ácidos graxos
essenciais deveriam representar no mínimo de 3 a 4% do
VET. (Chemin)
Recentemente, pesquisas têm demonstrado que as
gorduras dietéticas têm participação ativa na resposta
imunológica por serem precursores das prostaglandinas. O
ácido graxo ômega-6 é precursor do ácido araquidônico,
que por sua vez é metabolizado pela via da ciclooxigenase
produzindo prostaglandinas do tipo E2 com ação
imunossupressora e que causam agregação plaquetária e
vasoconstrição. Já as citoquinas produzidas pelo ácido
graxo ômega-3 são da série E3 e I3, imunoestimuladoras.
A presença do ômega-3 pode modular a resposta
imunológica. (Chemin)
5
Fontes alimentares de Ômega-3 e Ômega-6 (Chemin)
A composição de AG da membrana celular é afetada
pela composição da dieta, portanto a quantidade de  - 3 e
 -6 ingerida modula suas quantidades na parece celular.
O óleo de peixe apresenta 22 a 35% de seu lipídeos
na forma de  - 3, o de canola 10% e o de soja 8%. Como
fontes de  -6: óleo de açafrão, o de soja (54%), milho
(61%) e girassol (69%).
Os peixes também são fonte de  - 3, incluindo os
peixes equatoriais de água doce e salgada.
Doses recomendadas:
Chemin
 Relação entre  -3 e  -6: razão de 50/50;
 Cotas de 10 a 18g de óleo de peixe são necessárias
para ter alteração na resposta imunológica;
 Quantidade de  -6 e  -3 para pacientes críticos: 1:1
a 1:4.
Cuppari, 2014:
 Obtenção de benefício clínico com 1,5 a 3 g/dia de EPA
e DHA.
Ácidos graxos ômega 3 (Dan, 2009)
O óleo de menhaden (peixe semelhante ao arenque)
constitui a mais concentrada fonte comercialmente
disponível de EPA e DHA.
Os ácidos ômega 3 de 18 carbonos são alongados
aos ácidos graxos ômega 3 de 20 e 22 carbonos, ácido
eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexaenóico
(DHA), respectivamente que tem efeitos diretos sobre a
fluidez, estrutura e a função das membranas celulares. O
ser humano adulto converte apenas 8-13% dos AG ômega
3 de 18 carbonos ao EPA de 20 carbonos.
Um aumento na disponibilidade do EPA age como um
inibidor competitivo, impedindo que o ácido araquidônico
entre na cascata e produza produtos finais pró-
inflamatórios.
Alterando-se a proporção de lipídios de ômega 6 para
ômega 3 na dieta pode-se otimizar a provisão destes
produtos pró-inflamatórios para a resposta imune e de
consolidação necessária e atenuar-se ao mesmo tempo o
estado inflamatório.
Além de influenciar o estado inflamatório pela
regulação de genes e a disponibilidade de substratos ao
nível da ciclooxigenase, o produto final da cascata do EPA
inibe o precursor do ácido araquidônico liberado pelos
fosfolipídeos da membrana, num mecanismo clássico de
inibição por feedback.
O EPA estimula o sistema do receptor Ativado pelo
Proliferador de Peroxissoma (PPAR), que é um substrato
molecular anti-inflamatório. Os ácidos graxos ômega 3
também estabilizam o sistema NFkB, que age basicamente
como interruptor “liga/desliga” para a célula gerar
mediadores inflamatórios como o TNF, IL-6 e interferon-
gama. Ao ser estabilizado no citoplasma com seu
complexo inibidor, limita a quantidade de NFkB livre que é
translocada ao núcleo e inicia a cascata inflamatória. Os
outros mecanismos de ação anti-inflamatória do EPA
podem ser observadas no quadro abaixo.
Quadro 119.1 – MECANISMOS GERAIS DE AÇÃO DO EPA SOBRE A INFLAMAÇÃO
- Alterações nos fosfolipídios da membrana
 Diminuição nos metabólitos pró-inflamatórios do AA
 Inibidor da liberação de AA pelos fosfolipídios da membrana
 Age como substrato para COX/LOX e inibe competitivamente a oxigenação do AA por COX
- Alterações na expressão de genes
 Estimula PPAR
 Estabiliza NFҡB
- Diminuição da resposta dos linfócitos Th1
- Diminuição de ICAM-1, Selectina-E e CD54
 Diminuição da fixação e da migração transepitelial de neutrófilos
- Nova série de compostos anti-inflamatórios
 Resolvinas, Neuroprotexinas, Docosatrienos
Abreviações: AA, ácido araquidônico; COX, ciclo-oxigenase; LOX, lipo-oxigenase; PPAR, receptores peroxissômico proliferativo ativado;
NFҡB, fator nuclear kappa B.
Parece que são necessários 3-5 dias de terapia
nutricional enteral com DHA e EPA numa quantidade
adequada e um aporte calórico para se observar uma
resposta clínica ao EPA e ao DHA. Quando eles são
administrados por via intravenosa, essa resposta benéfica
pode ser vista em até 3 horas.
A quantidade total de lipídios ômega 3 fornecidos
como EPA e DHA que é necessária para a obtenção de
um benefício clínico em geral fica entre 1,5-3 g/dia.
5 – FIBRAS (Chemin)
O uso das fibras pode ser tanto na presença de
diarréia como na obstipação, visando a normalização do
trânsito intestinal. Em geral recomenda-se o uso de fibras
solúveis (goma guar hidrolisada, pectina) ou então
insolúvel (da soja).
As fibras possuem 2 tipos de ação:
 Local: Decorrente da presença da fibra no tubo
digestivo e de suas características como: tamanho de
suas partículas, capacidade de fixação de água e sais
biliares, viscosidade; influencia o tempo de
esvaziamento gástrico, intestinal e a velocidade de
absorção dos nutrientes.
 Sistêmica: Decorrente da fermentação das fibras pelas
bactérias colônicas e pela produção dos ânions
acetato, butiratoe propionato. Estes depois de
absorvidos serão metabolizados no fígado, entram na
6
circulação atuando sobre a integridade dos
colonócitos, evitando a translocação bacteriana,
principalmente em situações de queimaduras,
radioterapia na região abdominal e estresse
metabólico. Os subprodutos das fibras colaboram na
resposta imunológica, garantindo a integridade da
barreira intestinal.
Doses recomendadas:
 Indivíduos sadios: 10g/1000kcal;
 Terapia enteral não tem recomendação;
6 – VITAMINAS E MINERAIS (Chemin)
O quadro abaixo sumariza os principais efeitos
das carências vitamínicas sobre a resposta imunológica.
7 – SELÊNIO (Chemin)
Sua absorção varia de 35 a 85% do total ingerido.
Essa absorção ocorre no duodeno sendo dependente da
solubilidade deste elemento-traço. Circula ligado a proteína
plasmática, sua concentração varia de 100 a 130 ng/ml e
sua excreção é feita principalmente pela urina, embora
também seja observada nas fezes.
A função do selênio na resposta imunológica não está
esclarecida, porém alguns estudos observaram melhora da
resposta imunológica em animais com aumento as sua
ingestão.
O selênio é um componente importante da enzima
glutationa peroxidade, potente antioxidante. É possível que
na deficiência de selênio haja uma dificuldade das células
de se protegerem contra os elementos oxidantes,
decorrente da disfunção desta enzima.
8 – ZINCO (Chemin)
Sua absorção varia entre 10 e 40% do ingerido, esta
absorção ocorre principalmente no duodeno e jejuno
proximal, mas também pode acontecer no estômago e em
outros locais do intestino delgado. Influenciam nessa
absorção:
 Certos aminoácidos das carnes, ovos e frutos do
mar – Melhoram a solubilidade do zinco e sua
absorção;
 Cisteína e Histidina formam complexos estáveis
com zinco facilitando sua absorção;
 Grãos integrais e outro vegetais por conterem
ácido fítico diminuem a absorção do zinco.
Também a fermentação de pães produz este
ácido e os cereais matinais, alimentos
industrializados pelo processo de extrusão,
diminui a degradação do ácido fítico levando a
menor biodisponibilidade deste metal;
 A ingestão desarmônica de cobre, ferro e cádmio
diminui a biodisponibilidade de zinco por
competirem pela mesma proteína carreadora;
 A vitamina D aumenta a biodisponibilidade do
zinco;
 As prostaglandinas PGE2 favorecem a absorção
do zinco, enquanto as do tipo PGF2 diminuem.
Doses recomendadas
 Adulto: 15mg zinco/dia procedente da
alimentação;
 Maiores fontes: produtos animais, em especial,
carne vermelha, fígado, miúdos de vaca e de
aves, ostra, vegetais integrais. EX: Ovo – 0,02mg
zinco/100g, ostras – 75mg/100g;
 O zinco circula ligado a albumina, transferrina,
ceruloplasmina e gamaglobulina;
 Presença de fístulas no TGI inferior e diarréias –
Perdas acima de 25% sobre as perda diárias;
 Deficiência pode ocasionar: atrofia do tecido
linfóide e produzir anormalidades tanto na
resposta imunológica celular como na humoral.
O zinco também tem função:
 Estabilizar os grupos tióis e fosfolipídios da
membrana;
 Ocupar locais na membrana que poderiam ser
ocupados por metais com potencial redox (ferro);
 Evitar a produção de radicais livres;
 Auxiliar na estabilização de estruturas do DNA,
RNA e ribossomos.
9- ANTIOXIDANTES (Dan, 2009)
A capacidade dos mecanismos endógenos do
organismo em desintoxicar as espécies de oxigênio
reativas produzidas pela exposição aos elevados níveis de
oxigênio é sobrepujada durante o aporte de uma elevada
FiO2 ventilatória, a reperfusão de uma isquemia, estados
de baixo fluxo, e alguns estados hiperdinâmicos. Espécies
reativas de oxigênio não eliminadas e outras radicais livres
de oxigênio podem produzir danos oxidativos a
praticamente todos os componentes celulares, incluindo
proteínas, ácidos graxos poliinsaturados, polissacarídeos e
ácidos nucléicos, causando a morte celular e danos
subseqüentes aos órgãos. Os danos celulares foram
demonstrados como ativando o NFkB, causando a
expressão de produtos genéticos e exacerbando o
desencadeamento e a perpetuação da resposta
inflamatória sistêmica.
Com a suplementação de antioxidantes é
demonstrado nos estudos uma tendência a diminuição na
7
mortalidade, uma diminuição na ventilação mecânica e
uma diminuição nos dias de permanência na UTI.
O foco dos estudos é em 3 antioxidantes-chave:
selênio, vitamina C e vitamina E. O selênio é um
oligoelemento essencial que serve como co-fator para a
glutationa peroxidase, um importante removedor
enzimático endógeno de resíduos.
A literatura médica atua varia muito quanto á
combinação de antioxidantes administrada, a dose, os
níveis usados, a via de administração e o momento do
aporte da suplementação. Não há, no momento, um
consenso em relação à combinação e dose ótima de
antioxidantes.Uma variável chave na suplementação é o
momento da intervenção – deve ser iniciada logo de início
antes da lesão oxidativa estabelecida.
PERSPECTIVAS DA TERAPIA NUTRICIONAL
ENTERAL A BASE DE NUTRIENTES
IMUNOMODULADORES
Que doentes se beneficiam?
- Doentes submetidos a cirurgia GI eletiva
Dan(2009)
 Cirurgia esofágica, pancreática, gástrica,
hepatobiliares maiores.
Chemin – seguir critérios abaixo
 Com desnutrição moderada ou severa e submetidos a
grandes cirurgias eletivas do trato digestório alto;
 Com desnutrição severa submetidos a cirurgias do
trato digestório baixo.
- Doentes com trauma abdominal pérfuro-penetrante: (Dan
e Chemin)
 Portadores de trauma com escore de severidade
maior ou igual a 18; índice de trauma abdominal maior
ou igual a 20; ou combinação de ferimentos graves e
não graves em múltiplos órgãos;
Doentes que podem se beneficiar com terapia nutricional
imunomoduladora enteral:
 Cirurgia eletiva de grande porte (Dan, 2009)
 Cirurgia eletiva de reconstrução aórtica com doença
pulmonar obstrutiva crônica à ventilação mecânica
prolongada.
 Ventilação pós-operatória esperada (Dan, 2009)
 Grandes cirurgias de cabeça e pescoço, com
desnutrição preexistente;
 Traumatismo craniano grave;
 Queimados – terceiro grau (superior a 30%);
 Pacientes de UTI sépticos não dependentes do
aparelho ventilação (Dan, 2009)
 Dependentes de ventilação mecânica, clínicos não
sépticos ou cirúrgicos com risco de morbidade
infecciosa; (Chemin)
 Doentes com sepse grave  < taxa de ventilação
mecânica, < tempo de CTI, melhora da taxa de
morbidade e < custo. (Chemin)
Os seguintes doentes não são considerados candidatos
para uso imediato de terapia nutricional com ou sem
fórmula imunomoduladora:
 Aqueles em que se espera o uso de alimentação via
oral no prazo de até 05 dias após o evento agressor;
 Em terapia intensiva, apenas para acompanhamento e
estabilização;
 Com obstrução intestinal distal;
 Com ressuscitação incompleta ou hiperfusão
esplâncnica;
 Com hemorragia digestiva alta causada por varizes ou
úlceras pépticas.
Quando Iniciar a Terapia de Nutrição com Fórmula
Imunomoduladora?
Sempre que possível iniciar antes da lesão ou do evento
desencadeador da resposta imunossupressora. Sugere-se:
 Em cirurgias eletivas de grande porte: preparo
nutricional imunomodulador iniciando 5 a 7 dias antes
da cirurgia; (Chemin e Cuppari, 2014)
 No seguimento pós-operatório: jejunostomia intra-
operatória para TNE precoce imunomoduladora no
pós-operatório; (Chemin)
- deve-se iniciar nutrição enteral imediatamente após a
internação na UTI (primeiras 24-48 horas), usando-se
fórmula imunomoduladora por 7-10 dias. (Dan, 2009)
- parece que a combinação de nutrientes (fórmula
imunomoduladora) e não um imunonutriente isolado é
que é responsável pelos resultados. (Dan, 2009)
Qual a Dose, Duração e Forma de Administração de
Fórmula Imunomoduladora? (Chemin e Cuppari, 2014)
 Dose: 1200 a 1500ml ao dia ou até atingir 50 a 60%
das necessidades nutricionais;
 Duração: sugere-se no mínimo 05 dias e no máximo
10 dias ou até a saída da UTI ou até redução significativa
do risco ou da complicação infecciosa;
 Forma de administração: infusão gástrica deve ser a
1ª escolha, o volume gástrico podeser aumentado em
25ml/hora a cada a 12h até atingir a taxa ideal. A
administração deve ser diminuída ou suspensa se o
resíduo gástrico for > que 200ml.
Que resultados esperar com o uso de dietas
imunomoduladoras? (Chemin)
 Redução de complicações infecciosas;
 Menor utilização de recursos de pessoal e financeiros;
 Redução no tempo de internação;
 Menor tempo de ventilação mecânica;
 Menor risco para falência de múltiplos órgãos;
 Menor duração de antibióticoterapia.
Como acompanhar a Tolerância à Terapia Precoce
Imunomoduladora: (Chemin)
 Os sintomas de intolerância são: náuseas, cólicas,
distensão abdominal ou diarréia. Esses sintomas não
são específicos das fórmulas imunomoduladoras, mas
comumente acompanham o paciente grave.
 Doentes com perfusão marginal devem ter
alimentação em posição jejunal iniciada com
15ml/hora até a ressuscitação completa;
 Diarréia no paciente grave, por si, não tem correlação
direta com intolerância à fórmula. Investigar: possível
colite pseudomembranosa induzida por antibióticos,
uso de agentes ativadores da motilidade (sorbitol),
medicamentos contendo magnésio ou uso abusivo de
agentes pró-motilidade.
Condutas sugeridas: (Chemin)
 Para casos de diarréia, considerar o uso de fibras;
 Evitar medicamentos que retardam o esvaziamento
gástrico;
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 Elevação da cabeceira a 30-40°;
 Agentes estimuladores da motilidade podem ser
adotados já no início da terapia;
 Administrar preferencialmente por infusão contínua.
Cuppari, 2014
Recomendações de alguns guias internacionais a
respeito do uso de imunomoduladores
Guia Canadense para Nutrição em Pacientes Criticamente
Enfermos
- Dieta suplementada com arginina não deve ser utilizada
por pacientes críticos.
- Dieta suplementada com óleo de peixe, óleo de borragem
e antioxidantes deve ser usada para pacientes com lesão
pulmonar aguda e com síndrome da angústia respiratória
do adulto.
- Dietas suplementadas com glutamina devem ser usadas
em pacientes com trauma e queimados. Não há dados
suficientes que suportam o uso rotineiro de glutamina
enteral em outros pacientes criticamente enfermos.
Guia da Associação Dietética Americana (ADA)
- Dieta imunomoudladora não é recomendada para uso
rotineiro em pacientes criticamente enfermos de UTI. Seu
uso pode estar associado com aumento de mortalidade
nesse grupo de pacientes.
Guia da Sociedade Americana de Nutrição Parenteral e
Enteral (ASPEN) e da Sociedade Médica de Pacientes
Críticos (SCCM)
- Dieta imunomoduladora suplementada com arginina,
glutamina, nucleotídeos, ácidos graxos ômega 3 e
antioxidantes deve ser usado para pacientes com cirurgia
eletiva, trauma, queimados, câncer de cabeça e pescoço,
pacientes criticamente enfermos sob ventilação mecânica.
Precaução para pacientes com sepse severa.
- Pacientes cirúrgicos – grau de recomendação A
- Pacientes clínicos – grau de recomendação B
- Pacientes com lesão pulmonar aguda e com síndrome
da angústia respiratória devem receber dietas
suplementadas com óleo de peixe, óleo de borragem e
antioxidantes – grau de recomendação A
- Dieta suplementada com glutamina deve ser utilizada em
pacientes queimados, trauma e outros pacientes
criticamente enfermos – grau de recomendação B
Associação Médica Brasileira – Projeto Diretrizes
- Há subgrupos de pacientes graves que se beneficiam do
uso de soluções enriquecidas com arginina glutamina,
ácido nucleico, ácidos graxos ômega 3 e antioxidantes.
Dentre eles, estão os pacientes em pós-operatórios de
grandes cirurgias abdominais eletivas, trauma abdominal
com trauma índex (escore>20), queimados com superfície
corporal>30%, pós-operatório de câncer de cabeça e
pescoço e pacientes graves sob ventilação mecânica,
desde que não estejam sépticos.
- Em pacientes com lesão pulmonar aguda ou síndrome do
desconforto respiratório agudo, sob ventilação mecânica, o
tempo de internação na UTI, tempo de ventilação
mecânica e a ocorrência de novas disfunções orgânicas
estão reduzidas com a utilização de dietas enriquecidas
com ácidos graxos ômega 3 e antioxidantes. Ainda é
necessária a determinação de dose e do tempo de
utilização ótimos para essas dietas – grau de
recomendação A
- Os benefícios clínicos da farmaconutrição são maiores
quando 50% ou mais das metas nutricionais são
alcançadas
- Pacientes queimados, traumatizados e pacientes graves
sob ventilação mecânica podem beneficiar-se de doses
maiores de vitaminas antioxidantes (C e E) e elementos-
traço (zinco, selênio e cobre). Ainda são necessários
estudos para determinar doses e períodos de tratamento,
além de combinações adequadas. Recomenda-se evitar
reposições maiores em pacientes com insuficiência renal –
grau de recomendação A
- Pacientes queimados ou vítimas de trauma devem ter
associados ao regime de TNE 0,3 a 0,5g/kg/dia de
glutamina suplementar divididos em 2-3 doses.