Fisiologia Adrenais

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6º Tutoria de Funções IV
Hormônios Adrenocorticais
· As glândulas adrenais se situam no polo superior dos rins. Ela possui 2 “partes” histologicamente distintas, a medula e o córtex. A medula da adrenal produz os hormônios adrenalina e noradrenalina, ajudando os neurônios adrenérgicos do S.N simpático na resposta simpática. Já o córtex da adrenal produz os hormônios chamados de corticosteroide (os quais tem origem apartir do colesterol e são produzidos no córtex, por isso o nome cortico, vem de córtex e steroide pois vem do colesterol). 
· Os dois principais hormônios adrenocorticais (corticosteroide) são os mineralocorticóides e os glicocorticóides. Além desses 2 o córtex da adrenal também produz alguns hormônios androgênios e estrogênios, mas são em pouca quantidade e não considerados relevantes. 
· Os mineralocorticóides tem esse nome por exercerem função sobre os “minerais” do corpo do líquido extracelular, principalmente Sódio e Potássio, tendo como principal mineralocorticóide a Aldosterona.
· Os glicocorticóides tem esse nome por exercerem seu efeito principalmente sobre a glicose sanguínea, aumentando-a. Além disso possuem efeitos sobre metabolismo de lipídeos e proteínas, além de efeitos anti-inflamatórios. O principal glicocorticóide endogeno é o cortisol. 
Síntese e secreção dos corticosteroide
· Camadas do córtex da adrenal:
a) Zona glomerulosa: É a mais externa, fica logo abaixo da cápsula, possuindo células responsáveis pela síntese de aldosterona (possuem enzima aldosterona sintase). A secreção de aldosterona é estimulada pela angiotensina II e potássio extracelular.
b) Zona Fasciculada: Fica abaixo da glomerulosa, sendo a mais larga, possuindo células responsáveis pela síntese de glicocorticóides (cortisol e corticosterona) e pequena qtidade de estrogênios e androgênios adrenais sendo reguladas pelo hormônio ACTH (hormônio adrenocorticotrópico).
c) Zona reticular: É a camada mais profunda do córtex, secretando os androgênios adrenais desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona e pequena qtidade de estrogênios e glicocorticoides. Essa zona é regulada pelo ACTH e pelo hormônio estimulante do androgênio cortical, ambos liberados pela hipófise. Os mecanismos de regulação dessa área não são bem conhecidos.
· Lembrar: Os 2 corticóides mais importantes (aldosterona e cortisol) são regulados de maneira independente. Lembrar tbm que existem + de 30 corticóides endógenos produzidos, só que aldosterona é responsável por 90% da atividade mineralocorticóide e o cortisol por 95% da atividade glicocorticóide.
Funções dos mineralocorticóides
· O cortisol também possui um efeito mineralocorticóide, entretanto 3000 vezes menor que a da aldosterona, entretanto, sua concentração plasmática é 2000 vezes maior que da aldosterona. O cortisol tem a capacidade de se ligar aos mesmos receptores da aldosterona, o que torna aqui a importância da enzima 11B-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2, a qual está presente nas células tubulares renais. Essa enzima converte o cortisol em cortisona nas células renais, sendo que a cortisona não tem afinidade pelos receptores de mineralocorticóides. Com isso, o cortisol não tem efeito mineralocorticóide significativo. Isso é muito importante para a fisiologia normal do corpo, pois se não tivesse essa enzima, o cortisol ia exercer efeitos mineralocorticóides gigantescos, que é o que ocorre na síndrome do excesso aparente de mineralocorticóide (AME) em que a enzima tem sua atividade diminuida por defeitos genéticos e “parece” que a pessoa tem aldosterona em excesso, mas na verdade é só o cortisol se ligando aos receptores de aldosterona.
Mecanismo ação aldosterona
· A via não-genômica não é bem conhecida, só que é mais rápida. Já a via genômica (demora 45min para começar fazer efeito), consiste nela chegar nas células epiteliais tubulares alvos (principalmente nas células principais do ducto coletor renal) e se liga a receptores mineralocorticóides citoplasmáticos (MR) e com isso são levadas ao núcleo na onde provocam uma expressão gênica que culmina em produzir proteínas que vão constituir a bomba de sódio-potássio (a qual está na membrana basolateral) e canais epiteliais de sódio (EnaC, a qual está na membrana apical das células principais).Com isso ocorre maior atividade da bomba de sódio-potássio das células alvos, além de maior permeabilidade ao sódio para passar da célula principal pro lúmen tubular renal. Isso causa um aumento na reabsorção de sódio e água e um aumento na excreção potássio e de hidrogênio. Isso porque ao se estimular bomba sódio-potássio (que fica na membrana basolateral) você diminui concentração de sódio dentro da célula e aumenta concentração de potássio. Então, por difusão, o sódio do lúmen tubular tende a ser reabsorvido e o potássio que está em alta concentração na célula tende a passar pro lúmen tubular (por difusão) ou ser trocado pelo H+ do lúmen pelo trocador Na+/H+. A água é reabsorvida por osmose por sempre “acompanhar” o sódio. 
· Além disso, ocorre também um deslocamento do potássio para meio intracelular do corpo, diminuindo ainda mais concentração extracelular. Importante lembrar que aldosterona atua também nas glândulas sudoríparas e salivares, formando suas secreções com menores concentração de sódio, por aumentar a reabsorção dele antes dessas glândulas secretarem seus produtos finais. Por fim, as células epiteliais intestinais também são estimuladas a absorverem mais sódio.
Efeitos renais e circulatórios
· Aldosterona em excesso: causa retenção, aumento da volemia (aumenta P.A), hipocalemia (leva fraqueza muscular pois excitabilidade das células nervosas e musculares fica comprometida por dificuldade de ocorrer despolarização) e alcalose, mas a concentração plasmática de sódio se mantém constante pois a água “equilibrou” essa concentração ao ser reabsorvida junto. Essa retenção (líquido extracelular aumentado) dura pouco tempo, de 1 a 2 dias, pois a natriurese por pressão começa a ocorrer, aumento a TFG, o que aumenta a excreção de sódio-água, fazendo com que a reaborsção diminua, normalizando os níveis de ingestão e excreção de sódio-água. Entretanto, mesmo tendo normalizado a excreção, a pessoa continua com a P.A alta, só que não fica mais “retida”. Essa parte da natriuerese por pressão “compensar” os efeitos de mta aldosterona é chamado de escape da aldosterona. 
· Aldosterona em falta: Já quando aldosterona diminui, o volume extra-celular e P.A caem, levando a hipovolemia e o potássio extracelular aumenta, ocorrendo hipercalemia. Com isso, ocorre um choque circulatório hipovolêmico e arritmias cardíacas (devido hipercalemia, que causa uma insuficiência cardíaca) que leva a óbito em poucos dias.
Regulação secreção de aldosterona
· Essa regulação ocorre independentemente da regulação dos hormônios produzidos pela zona fasciculada e reticular. Essa regulação depende principalmente da:
a) Concentração de potássio extracelular: Alta concentração estimula a secreção de aldosterona. 
b) Concentração de angiotensina II: Ela estimula a secreção de aldosterona.
· A aldosterona é regulada secundariamente também por níveis de Na+ extracelular (que se estiver alto diminui secreção aldosterona) e pelo ACTH (tem efeito permissivo para ocorre secreção de aldosterona). 
Funções dos glicocorticóides
Efeitos sobre metabolismo carboidratos
· Estímulo da gliconeogênese: Isso provoca um aumento no glicogênio hepático. O cortisol estimula a gliconeogênese hepática por 2 mecanismos:
a) Sinalização celular nos hepatócitos: Cortisol provoca sinalização celular nos hepatócitos causando uma expressão gênica que culmina em produção maior de enzimas necessárias à gliconeogênese.
b) Mobilização de aminoácidos: cortisol promove uma mobilização de aminoácidos de tecidos extra-hepáticos (musculos) para os hepatócitos para fornecer substrato para gliconeogênese.
· Redução da utilização de glicose: Ele provoca redução da utilização de glicose pelas células do corpo, por mecanismo não muito conhecido. Acredita-se queseja por inibição da oxidação do NADH, impedindo que ocorra a glicólise.
· Elevação da cocentração plasmática de glicose: O cortisol causa uma elevação da concentração de glicose sérica por estimular a gliconeogênese e inibir a glicólise. Além disso o cortisol ele aumenta a Resistência à insulina das células do corpo, diminuindo o efeito da insulina. Logo temos uma alta concentração de glicose no sangue e uma ação de insulina diminuída, agravando o caso. Isso ocorre em alta concentrações de cortisol, levando ao chamado diabetes adrenal.
Efeitos sobre metabolismo de proteínas
· Redução de proteínas nas células extra-hepáticas: O cortisol causa uma redução na síntese proteica das células extra-hepáticas (principalmente músculos), por uma inibição na produção de RNAm. Além disso, ele causa um maior catabolismo sobre o estoque de proteínas celulares nas células extra-hepáticas.
· Aumento proteínas nos hepatócitos: Ao contrário da depleção protéica que ocorre em todo o corpo, no fígado os níveis de proteínas celulares são aumentandos. Isso ocorre pela maior mobilização de proteínas de outros lugares para o fígado para que ocorresse a gliconeogênese e também por um aumento na produção de enzimas hepáticas necessárias para produzir proteínas plasmáticas.
· Devido a esses efeitos, temos uma redução na reserva de proteínas em tecidos extra-hepáticos e um aumento na concentração de proteínas plasmáticas (pois as proteínas estão saindo dos tecidos e caindo na corrente sanguínea para ir pro fígado, além de que o fígado está produzindo mais proteínas plasmáticas). 
Efeitos cortisol sobre metabolismo de lipídeos
· Mobilização de ácido-graxo: Ele promove uma mobilização de ácidos graxos dos adipócitos para a corrente sanguínea (lipólise), aumentando a concentração plasmática de ácidos graxos assim como estimula a beta-oxidação. Com isso, ocorre uma menor necessidade de utilização de glicose pelas células, o que leva a um aumento em sua concentração plasmática.
· Obesidade e cortisol: Apesar do cortisol aumentar beta-oxidação, ele em excesso causa obesidade por acumular gordura no tórax e região da face, gerando a chamada “face em lua cheia”. O mecanismo disto é desconhecido, mas acredita-se que é porque ele causa um aumento de apetite que leva a um maior consumo de alimentos.
Cortisol e o Estresse
· Em situações de estresse físico ou mental, ocorre intensa liberação de ACTH que culmina em liberação intensa de cortisol. Acredita-se que o cortisol seja liberado como um fator “protetor” nessas ocasiões, pois ele estaria “salvando”, armazenando glicóse para ser usada em futuros momentos de necessidade, visto que ela fornece fácil e rápida obtenção de energia para todas células do corpo. Além disso, se acredita que as proteínas sejam deslocadas dos músculos para corrente sanguínea e fígado para que fiquem “a disposição” para as células usarem em momentos importantes de produção de proteínas essenciais para vida celular. Isso tudo é suposição.
Efeitos anti-inflamatórios do cortisol e outros
· Cortisol estabiliza membrana dos lisossomos: Com isso fica difícil romper a membrana dos lisossomos e ocorrer liberação de ERO’s e outros compostos citotóxicos comuns no processo inflamatório, os quais são liberados por leucócitos (macrófagos, linfócitos T CD8 principalmente).
· Cortisol reduz permeabilidade dos capilares: Evita o extravasamento de plasma
· Cortisol reduz liberação de citocinas pró-inflamatórias: Isso leva a uma inibição do recrutamento de leucócitos¸ assim como inibição da inflamação em si, impedindo a febre... 
· Cortisol suprime produção de linfócitos T: Cortisol é um imunosupressor, causam uma diminuição da produção de linfócitos T e anticorpos, o que promove uma menor capacidade de desenvolvimento de uma resposta inflamatória. Essa caracteristica pode ser bom ou ruim dependendo do caso. Em casos em que é necessário uso de glicocorticóide por mto tempo, essa imunosupressão pode levar a complicações por doenças infecciosas oportunistas. Já em casos de transplante, isso pode ser usado a favor de evitar uma rejeição pelo sistema imune da pessoa.
· O cortisol pode também ser usado para evitar complicações de reações alérgicas como um choque anafilático. Ele não impede a reação alérgica de ocorrer, mas impede sua complicação que ocorre por uma posterior processo inflamatório agudo sistêmico. Assim o cortisol impediria essa inflamação aguda sistêmica.
· Cortisol também aumenta número de hemácias por mecanismos desconhecidos.
Mecanismo de ação do cortisol
· O mecanismo de ação é parecido também com a da aldosterona, possuindo via genômica (demora 45-60min) e não-genômica. Ele por ser lipossolúvel assim como a aldosterona, consegue passar pela M.P das células e se liga a receptores intracelulares citoplasmáticos, chamados de receptores de glicocorticóides. Apartir daí, o complexo receptor-glicocorticóide é encaminhado pro núcleo, aonde vai provocar uma expressão gênica, produzindo proteínas que vão provocar todos os seus efeitos já citados (essa é a via genômica). Já a via não-genômica se da por estimular canais iônicos diretamente da membrana plasmática das células.	
Regulação Cortisol
· O cortisol tem sua liberação estimulada pelo ACTH (corticotropina, adrenocorticotropina) que é produzido pela adenohipófise. O ACTH também estimula liberação de androgênios adrenais e torna possível a secreção dos mineralocorticóides.
· A secreção do ACTH é controlada pelo CRF (fator liberador de corticotropina), que é produzido no hipotálamo, mais precisamente por neurônios cujos corpos celulares estão no núcleo paraventricular do hipotálamo (faz conexão com sistema límbico) e secretam o CRF no sistema porta hipotalâmico-hipofisário (fica na eminência mediana), fazendo-o chegar até a adenohipófise.
· Ação ACTH: Ele chega na adrenal e ativa a enzima membranar adenililciclase, causando uma sinalização celular via segundo mensageiro AMPc. Essa sinalização tem um ponto importante que faz com que o ACTH seja necessário para secreção de todos os hormônios da adrenal (apesar de “estimular” mesmo somente a zona faciculada e reticular) que consiste na ativação de uma proteína quinase que converte o colesterol à pregnenolona, sendo essa etapa inicial e necessária para síntese de todos os hormônios adrenais.
· Estresse e liberação de ACTH: A liberação de ACTH no estresse físico ocorre por estímulo direto do tronco cerebral sobre o hipotálamo, aumentando o CRF que aumenta ACTH e cortisol. Já o estresse mental, ocorre participação do sistema límbico (amigdala e hipocampo), que emite sinais pro hipotálamo aumentando igualmente a secreção de CRF que leva ao aumento de ACTH e cortisol.
· O cortisol age sobre a adenohipófise e hipotálamo causando feedback negativo quando este está elevado. 
· Resumo: Cortisol é liberado em condições de estresse com intuíto de alivar a possível lesão que o estresse está causando. Essa secreção no estresse supera o feedback negativo que ele faz, logo, em condições de estresse o cortisol se eleva muito e mesmo com feedback negativo atuando ele não abaixa até que o stress acabe. 
· Ritmo circadiano e secreção cortisol: Os níveis de cortisol variam diariamente conforme o ciclo circadiano de 24 horas. 1 horas antes de acordar apresentamos um pico de cortisol e por volta meia-noite temos a taxa mais baixa de cortisol. Logo, essa oscilação diária de cortisol depende do ciclo de sono-vigília da pessoa, sendo que se a pessoa alterá-lo, essa oscilação altera-se também.
ACTH relacionando-se com outros hormônios
· Quando vai ocorrer secreção de ACTH, ele é produzido apartir de um precursor chamado de POMC (proopiomelanocortina) que é também o precursor de vários outros hormônios. Assim quando ocorre a síntese de ACTH, ocorre também a síntese de outros hormônios, os quais em situações de normalidade não são capazes de alterar significativamente a pessoa, mas em condições de excesso de ACTH alterações podem ocorrer. Essa POMC vai produzir diferentes hormônios conforme o tecido na onde está sendoexpressa, pois é apartir de diferentes enzimas que vão ser formados os diferentes hormônios derivados dela e cada tecido tem enzima diferente. Hipófise tem enzima PC1 e hipotálamo PC2
· Dentre os hormônios que podem ser produzidos apartir do POMC, temos o hormônio melanócito-estimulante (MSH) que é produzido no hipotálamo e age na derme e epiderme sobre os melanócitos, estimulando-os a produzindo pigmento negro melanina.
· Até mesmo o ACTH por ser derivado da POMC possui certa “semelhança” com MSH, possuindo uma capacidade de 1/30 da capacidade do MSH de estimular a produção de melanina também.
Androgênios e estrogênios Adrenais
· Como já falado, a adrenal também produzem hormônios “sexuais”, mas em pouquíssimas quantidades, principalmente o estrogênio que é em bem pouca mesmo. 
· Os androgênios produzidos pelas adrenais tem mais importância no período fetal para desenvolvimento do órgão sexual masculino e caso sejam produzidos mto na infância levam a um desenvolvimento precoce da puberdade masculina. Já no adulto tem efeitos mínimos em relação a quantidade de hormônios produzidos pelas gônadas. Em mulheres os androgênios adrenais tem maior significância, sendo responsável na maioria para crescimento de pêlos pubianos e axilares, já que elas não possuem testículos para produzir testosterona e são mais sensíveis a pequena quantidades de androgênio.
Insuficiência Adrenal
· É uma síndrome clínica caracterizada por deficiência na produção de hormônios adrenocorticais. Essa deficiência pode ser por vários motivos. Quando o problema está na glândula adrenal, chamamos de insuficiência primária (não tem falta de ACTH) e não se produz mineralocorticóides, glicocorticóides e androgênios adrenais. Já quando o problema é mais superior (hipófise e hipotálamo) chamamos de insuficiência secundária (ocorre falta de ACTH, por isso que falta o cortisol) e não se produz somente o glicocorticóide, já que é ele que é estimulado majoritariamente pelo ACTH.
· A insuficiência adrenal primária também é conhecida como doença de addison (ocorre mais em mulheres), tendo causas diversas, divididas entre etiologias adquiridas ou genéticas. As adquiridas são: adrenalite autoimune (principal causa 68-94% dos casos de doença de addison), infecção por tuberculose, fungos ou vírus, neoplasias, hemorragias/trombose de adrenais, granulomas adrenais, drogas que inibem a produção de hormônios pelas adrenais. Já as causas genéticas envolve: hiperplasia adrenal congênita (dentre as causas congênitas, ela é a que mais ocorre), adrenoleucodistrofia, hipoplasia adrenal congênita, deficiência familial de glicocorticóide, síndrome de kearns-Sayre, síndrome de Smith-Lemli-Optiz etc... 
· Depois da adrenalite autoimune, as 2 outras principais causas de doença de addison é infecção por tuberculose e paracoccidioidomicose. Em países como Índia e África a tuberculose é a principal responsável. 
· A sintomatologia de uma insuficiência de adrenal ocorre somente quando as 2 adrenais já estão afetadas e a função glandular já está em 10% ou menos.
· Muitas vezes a insuficiência adrenal primária é considerada doença de addison quando ocorre cronicamente. Já em casos agudos por traumas etc... é chamado de insuficiência adrenal aguda. 
Adrenalite Autoimune
· Ocorre uma destruição de células do córtex da adrenal devido a uma reação de autoimunidade, levando-as a atrofiarem. Geralmente a região medular não é afetada. Em metade do casos de adrenalite autoimune, ocorre também reações autoimune sobre outras glândulas, gerando as síndromes poliglândulares autoimunes. A adrenalite autoimune pode ocorrer isoladamente também.
· Na adrenalite autoimune, são verificados autoanticorpos antienzimas esteroidogênicas (como anti 21-hidroxilase).
· Quando ocorre uma adrenalite autoimune devido a uma síndrome poliglândular autoimune, essa síndrome pode ser de 2 tipos:
a) Síndrome poliglândular autoimune tipo 1 (SPA1 ou APECED): é muito raro de ocorrer, sendo devido a uma mutação no gene AIRE (responsável por expressar autoantígenos no timo para serem reconhecidos pelos linfócitos T) com padrão de herança autossômico recessivo. As manifestação são, na ordem: candidíase mucocutânea, hipoparatireoidismo e doença de adisson. 
b) Síndrome poliglândular autoimune tipo 2 (SPA2 ou síndrome de schmidt): Muito mais frequente que a tipo 1, apresentando herança autossômica dominante e predomina no sexo feminino começando entre 20-40 anos. As manifestação nessa síndrome são: doença de adisson (100% dos casos), tireoidite autoimune e DM1. 
Adrenalite Infecciosa
· A doença de addison pode ser causada por infecções por Mycobacterium tuberculosis e fungos e citomegalovírus. Particulamente predomina a tuberculose (11% dos casos) e a paracoccidioidomicose (28% dos casos), o restante dos casos é por doença autoimune. Já houve tempos em que a tuberculose causava mais doença de adisson que a própria adrenalite autoimune, pois não se tinha fármacos antituberculosos e a incidência da tuberculose era muito alta. A tuberculose alcança as adrenais por disseminação no sangue e leva primeiramente à caseificação, fibrose e posterior atrofia. Geralmente quando ocorre a adrenalite tuberculosa, outros órgãos também estão afetados pela tuberculose, principalmente pulmões.
· Em relação aos fungos, dentre eles o que mais levam a doença de adisson no Brasil é o Paracoccidiodes brasilienses, predominando em homens mais de 30 anos trabalhadores rurais.
· Em casos de pacientes com AIDS, ocorre ainda uma maior chance de ocorrer uma doença de addison por infecção.
Causas genéticas de doença addison
· Adrenoleucodistrofia: É uma doença genética de padrão recessivo ligado ao X, causada por mutações no gene ALD. Acomete principalmente sexo masculino, sendo o femino somente portador assintomático. Essa mutação leva acúmulo de ácidos graxos longos no córtex adrenal (levando a insuficiência adrenal) e também na substância branca cerebral (levando disfunção neurológica progressiva). Essa doença pode-se manifestar desde a infância ou então apartir 20-40 anos. 
· Hipoplasia adrenal congênita: É uma doença genética de padrão ligado ao X causada por mutações, geralmente deleções de genes (DAX1) que promoveriam uma diferenciação das adrenais, levando a uma atrofia das adrenais. Ocorre mais em homens, sendo que as mulheres tem formas mais brandas. Os sintomais de hipofunção adrenal grave ja se manifesta na infância (hiponatremia e hipercalemia) e progride.
· Deficiência familial de glicocorticóide: Doença de padrão autossômico recessivo, causada por mutações genes do receptor de ACTH (MCR2). Manifesta sintomas de hipofunção adrenal desde infancia.
Outras causas
· Neoplasias: Glândulas suprarrenais é um local comum de ocorrer metastases apartir câncer de pulmão e mamas.
· Causas que levam a um quadro de insuficiência adrenal primária aguda: fármacos que inibam a síntese de corticóides ou que aumentem sua depuração (metirapona, cetoconazol, rifampicina, fenobarbital), 	traumas, hemorragias adrenais, sepse (síndrome waterhouse-friderishen).
Quadro clínico
· O quadro clínico depende da intensidade do comprometimento e rapidez do mesmo, podendo se instalar crônicamente ou agudamente. Geralmente quando ocorre crônicamente, primeiro ocorre manifestações anormais quando a pessoa se estressa. Com passar do tempo, as manifestações surgem mesmo na ausência do stress.
· Sintomas inespecíficos: fadiga, astenia, anorexia, perda de peso, tontura, náusea e vômitos.
· Sintomas específicos: Hiperpigmentação (devido acúmulo ACTH e MSH). A deficiência de mineralocorticóides resulta em: hipovolemia, hipotensão postural, desidratação, hiponatremia, hipercalemia e avidez por sal. A falta de cortisol resulta também em hipoglicemia.
· Pode ocorrer a chamada crise addisoniana, caracterizada por uma crise suprarrenal aguda, tanto em pacientes com doença de addison, como em casos agudos mesmos de insuficiência adrenal. Essa crise ocorre geralmente por exposição a estresse intenso desses pacientes com doença de addison,levando a intensificação dos sintomas, levando a quadros graves de hipotensão, hipercalemia, coma e morte se não tratar urgentemente. 
Diagnóstico
· V.R sódio: 135-145 mEq/L. Potássio: 3,5 a 5,5 mEq/L.
· Se baseia nos achados clínicos e laboratoriais, que são: hiponatremia (90% dos casos) e hipercalemia (65%). Pode ocorrer hipoglicemia de jejum, hipercalcemia, aumento AST e ALT.
Testes de função da adrenal
· Dosagem de cortisol sérico: V.R é 5 a 25 mg/dL, dependendo da hora do dia medido. Valor abaixo de 3 mg/dL dosado pela manhã confirma diagnóstico de insuficiência adrenal. Entretanto, por ser um valor de referência muito amplo, ocorre muitos falsos-negativos, sendo importante fazer o teste de estímulo com ACTH (teste da cortrosina). 
· Dosagem de ACTH sérico: V.R é 10 a 60 pg/mL. Na insuficiência adrenal primária o ACTH é maior que 100 pg/mL podendo passar até de 4000 pg/mL.
· Teste da Cortrosina: Consiste na coleta do valor sérico de cortisol do paciente e jejum e depois injetar 250mg de ACTH sintético e medir novamente o cortisol após 30 ou 60 min. O normal de ocorrer é pico de cortisol passar de 18 mg/dL (indicando normalidade da adrenal). Já valores menores que este indicam insuficiência adrenal, que geralmente é primária. Nos casos das secundárias ocorre do valor estar normal, sendo necessário fazer o teste da intolerância à insulina para confirmar diagnóstico de insuficiência adrenal secundária. No caso da insuficiência primária esse valor sempre dá abaixo de 18. 
· Teste intolerância à insulina: É padrão ouro para insuficiência adrenal secundária, consistindo em causar uma hipoglicemia no paciente para estimular a o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal a produzir o cortisol. Logo injeta insulina e coleta dosagem cortisol após 60 e 90 minutos. O cortisol deverá atingir um pico igual ou maior que 18 mg/dL para ser normal, sendo abaixo disso confirmado uma insuficiência adrenal secundária.
· Dosagem de autoanticorpos adrenais: para confirmar presença de adrenalite autoimune.
· Dosagem de ácidos graxos longos: confirmar adrenoleucodistrofia
· Exames de imagens: verificar atrofias e anormalidades nas adrenais ou hipófise e hipotálamo
· Pesquisa de Mycobaterium tuberculosis em escarro: verificar presença de tuberculose.
Tratamento
· O tratamento de casos crônicos é por uso de glicocorticóides e mineralocorticóides sintéticos. Dentre os glicocorticóides usa-se a hidrocortisona (potência similar à do cortisol) dose de 15 a 25 mg por dia, divididas em 2 tomadas, 2/3 de manhã e 1/3 de tarde. Pode usar também a prednisona (4 vezes mais potente que o cortisol) dose 5 a 7,5mg por dia, dose única ou fracionada. Dentre os mineralocorticóides usa-se a fludocortisona na dose de 0,05 a 0,15 mg/dia. 
· Em casos de crises addisonianas usa-se hidrocortisona 100mg I.V, seguida de 50-100mg I.V a cada 6-8 horas. Além disso, usa-se soro glicosado para ajudar a reestabelecer hipotensão e hipoglicemia.