Glicocorticoides: Múltiplas Funções e Uso Medicamentoso

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GLICOCORTICÓIDES
Os glicocorticoides fazem parte de uma classe medicamentosa que apresenta múltiplas funções, sendo que seu uso está presente em diversas especialidades da medicina. Um único mecanismo de ação gera uma cascata de resposta.
Para estudá-los devemos entender o que existe em nosso organismo que é responsável pelo funcionamento desse tipo de medicamento, que foram desenvolvidos a partir das substâncias endógenas.
Caso clínico
· ID: JNF, 19 anos, masculino, estudante, evangélico
· QP: “pressão baixa”
· HMA: Paciente refere que há 12 horas começou a sentir fraqueza, náuseas e tontura. Ao aferir a pressão notou que estava 90x60mmHg e veio procurar ajuda no PA. Paciente refere que estava em tratamento de rinite alérgica com prednisona (20mg) há mais de um mês (por indicação de seu vizinho) e parou ontem já que havia melhorado do quadro.
· HMP: Rinite alérgica; Nega HAS; Nega DM; Nega dislipidemia, Nega internações prévias, cirurgias ou alergia a medicamentos
· O que este paciente tem?
No organismo humano há uma grande produção de hormônios denominados corticoides, os quais são representados por uma substância chamada cortisol. Toda essa síntese hormonal, está relacionada ao índice lipídico. 
Os hormônios corticoides tem um arcabouço básico formado por 4 anéis totalizando até o final da cadeia lateral, 21 átomos de carbono. Todos os hormônios derivados do cortisol têm esta estrutura básica
Glândula suprarrenal
· No córtex da suprarrenal há 3 camadas de tipos celulares distintos capazes de produzir substâncias fisiológicas diferentes
 
Córtex suprarrenal: 
1. Zona glomerulosa – camada mais externa 
1. Zona fasciculada - camada intermediária 
1. Zona reticular – camada mais próxima a medula 
Cada uma dessas camadas celulares tem uma função específica dentro da ação do córtex da suprarrenal. Essas células são capazes, a partir de um estímulo, de produzir 3 tipos de hormônios 
· A zona glomerulosa sofre a ação da angiotensina II, dessa forma no final da cadeia há a formação de uma enzima oxidativa, que são as enzimas do citocromo P, permitindo a formação da aldosterona. A aldosterona é responsável por promover o equilíbrio hidroeletrolítico absorvendo água a nível dos túbulos renais, sendo que esse hormônio faz parte do grupo denominado mineralocorticoides A angiotensina II atua nas células da zona glomerulosa através da enzima angiotensina sintase que é uma espécie de citocromo P 11β do tipo II na produção de aldosterona 
· A zona fasciculada corresponde a uma zona maior, dessa forma a produção hormonal também é mais elevada. Essa região sofre ação do ACTH proveniente da hipófise que tem por função fazer o controle da produção hormonal dessa zona intermediária. Quando o ACTH é estimulado irá fazer com que as células, a partir de um tipo mais importante de enzimas que é a do citocromo P 11β do tipo I, produzam uma substância denominada cortisol. O cortisol é a substância fisiológica representante dos hormônios corticoides, sendo assim o próprio organismo é capaz de produzir essa forma hormonal 
· A zona reticular também sofre infra-regulação pela ação do ACTH, contudo o diferencial dessas células a partir do estímulo do ACTH sofre a ação de outra enzima A citocromo P 17 ocorrendo a produção de um hormônio intermediário DHEA dehidroepiandrosterona (DHEA) que originará ao estrógeno e a testosterona 
Resumindo:
· Zona glomerulosa mineralocorticoides
· Zona fasciculada Glicocorticoides 
· Zona reticular hormônios sexuais androgênicos 
Produção e regulação:
· Se tivermos uma produção excessiva desses hormônios ocorrerão respostas que não são equilibradas. 
· A produção de cortisol e hormônios androgênicos é feita pelo ACTH. Existem certas situações patológicas que fazem o organismo ter um estímulo de ACTH, e como a camada da zona fasciculada é muito maior que a da zona reticular, a produção irá ser maior, quando temos um estímulo de ACTH teremos uma maior produção daquele hormônio resultante que nesse caso é o cortisol. Algumas situações de estresse, tanto o estresse emocional quanto traumático, fazem com que muito cortisol seja produzido, pela maior liberação de ACTH.
· Durante as 24h de funcionamento do organismo existem horários em que a quantidade de cortisol é maior do que outros horários, isso deu origem a uma regulação metabólica estudada cientificamente denominada ciclo circadiano.
· O ciclo circadiano tem 2 picos de cortisol durante as 24h do dia. O primeiro pico é as 8h da manhã, que é maior pico, e o segundo é durante a hora do almoço. Dessa forma, durante o período matutino a concentração de cortisol começa a reduzir e sofre um aumento no período de almoço, sendo que ao final do dia a concentração sérica de colesterol é baixa. Isso ajuda a regular o funcionamento metabólico do organismo.
Objetivos da produção do cortisol
· Quando falamos de cortisol da zona fasciculada, fisiologicamente existem dois grandes objetivos pelo qual o cortisol é produzido. 
· O primeiro é o controle metabólico das proteínas, carboidratos e lipídios. O cortisol tem a capacidade de agir nos tecidos que controlam o metabolismo dos macronutrientes fazendo com que o metabolismo acelere ou reduza a partir da sua presença ou ausência. 
· A segunda grande função da produção do cortisol é uma resposta anti-inflamatória natural no sentido de responder imunologicamente a uma agressão, a presença de um agente externo que está desenvolvendo um processo infeccioso e dando o início a uma resposta imunológica. 
Criação dos fármacos
· O cortisol é uma substância de arcabouço básico com 21 átomos de carbono. Todos os medicamentos que foram propostos a partir do entendimento do cortisol, tem pequenas modificações com relação a estrutura natural desse hormônio com objetivo de conseguir um hormônio mais efetivo e que causasse menos efeito colateral
Efeito colateral de um hormônio glicocorticoide
· Há no córtex suprarrenal 3 camadas, dos mineralocorticoides, dos glicocorticoides e dos hormônios androgênicos. Todos eles que são produzidos tem uma característica química que mantem os 21 átomos de carbono do arcabouço básico dos hormônios da suprarrenal. 
· O efeito que não queremos do corticoide é de mineralocorticoide nem de hormônio androgênico. A ideia depois que se intendeu que existia um sistema hormonal responsável pela ação do cortisol que ele tinha fisiologicamente um potencial importante tentou-se desenvolver substâncias que mantivessem só a ação glicocorticoide e não retesem líquido e sódio e não tivessem efeitos androgênicos que mudassem o perfil hormonal do paciente
Como o cortisol funciona nesse metabolismo?
· Existem 2 tipos de mecanismo de ação do cortisol
· O cortisol age no controle do metabolismo de macronutrientes e possui efeito anti-inflamatório
· O cortisol depende do estímulo do ACTH da hipófise
· O cortisol produzido sofre infra-regulação. Uma delas é a partir do ACTH, já que quando os níveis de cortisol estão elevados o ACTH para de ser liberado pela hipófise. 
· Um segundo tipo de infra-regulação é denominado “Liga/desliga’’. 
· Duas enzimas são responsáveis por esse mecanismo, essas são capazes de metabolizar o cortisol de sua forma ativa para sua forma inativa. Essa característica é importante já que é usada na farmacologia. Uma das enzimas é responsável por ligar e a outra por desligar. 
· Nos 21 átomos de carbono, o da posição 11 é onde ocorre o ‘’Liga- Desliga’’. Quando o cortisol é produzido pode ter uma pequena modificação na estrutura somente no carbono 11. Se no carbono 11 tivermos uma ligação de uma hidroxila OH temos um cortisol ligado, ativo que será responsável por alterar o metabolismo e ativar a resposta anti-inflamatória
· Se nessa posição ao invés da hidroxila, nós tivermos uma dupla ligação acetona (dupla O) nós teremos, não mais um cortisol, mas sim uma uma substância chamada cortisona que é desligada ou inativa, que não possui a capacidade de obter as respostas do cortisol. 
· Fisiologicamente possuímos dois controles, o controle via hipófise e o controle liga desliga.Quem faz isso são duas enzimas, extremamente semelhantes, quase idênticas: A 11 B- Hidroxiesteroidedesidrogenase do tipo I e a do tipo II.
· A enzima do tipo I é responsável por converter a cortisona em cortisol, ou seja, ela tem a função de ativar o hormônio 
· A enzima do tipo II tem ação oposta, faz a conversão do cortisol em cortisona, dessa forma atua inativando o hormônio 
· A enzima do tipo I coloca uma hidroxila na posição 11 e a enzima do tipo II coloca uma cetona na posição 11, esta única modificação faz com que o hormônio fisiológico seja ativo ou seja inativo, sendo que essas reações ocorrem no próprio organismo 
· Algumas pesquisas foram realizadas para se elaborar, ou entender farmacologicamente o funcionamento desses hormônios com o objetivo de aumentar a quantidade, fazer reposição em casos de deficiência causada por alterações nas suprarrenais e na hipófise ou promover o efeito anti-inflamatório
· Essas pequenas modificações deram origem à alguns fármacos que são extremamente importantes. Esses fármacos são inúmeros, contudo, alguns deles possuem melhor custo-benefício, uma melhor resposta e assim são mais utilizados.
Corticoesteroides- Fármacos
Introdução
· A farmacologia teve 2 objetivos em produzir uma substancia farmacologicamente igual ao cortisol. Existem, na verdade, aqueles fármacos que tem um tempo de meia vida diferente do cortisol, agindo por mais tempo, dessa forma os medicamentos foram classificados pelo tempo de meia vida como:
· Fármacos com efeito de curta duração: efeito menor que 12h 
· Fármacos de Duração intermediária: efeito de 12-36h
· Fármacos de longa duração: efeito maior que 36 horas
· A outra característica analisada pelos farmacologistas foi a potência, ou seja, quantas vezes o fármaco produzido é mais potente que o cortisol. 
Primeiro fármaco:
· O primeiro fármaco desenvolvido for chamado de hidrocortisona – é um fármaco ativo e exatamente igual ao cortisol, sem nenhuma modificação química, ou seja, tem uma potência de 1:1 para como o cortisol.
· O tempo de meia-vida é de curta duração, assim como o cortisol fisiológico (tempo de meia-vida de 90 minutos) 
Segundo grupo:
· O Segundo grupo de fármacos produzidos foram chamados de prednisona e prednisolona.
· Foi adicionado entre o carbono 1 e 2 uma dupla ligação e com essa dupla ligação esses dois medicamentos ficaram 5 vezes mais potente que o cortisol, além do tempo meia vida também ter aumentado passando a ser de duração intermediária 
· Qual a diferença entre a prednisona e a prednisolona? Uma das formas que o organismo tem de controlar a concentração de cortisol é pelo ACTH, e a outra forma é pela ação das enzimas. Levando isso em consideração esses dois medicamentos foram introduzidos como um sendo inativo e outro inativo, pois nem todos os locais do organismo apresentam a ação dessas duas enzimas em grande quantidade. Por exemplo, na pele, placenta, e nas articulações é praticamente zero a quantidade da enzima do tipo I (responsável pela ativação). Se um paciente precisar de um corticoide de uso tópico, esta precisa ser ativo. 
· Prednisolona (ativa)
· prednisona (inativa) 
· No caso de gestantes, o feto pode apresentar má- formações, ocorre uma atrofia nas supra-renais. 
· Digamos que uma gestante possua artrite reumatoide, que necessita fazer uso de corticoide. Se na placenta não há a enzima que ativa o cortisol, devemos receitar uma forma inativa 
Efeitos da administração do Fármaco
· Cada um desses medicamentos que estão sendo introduzidos no nosso organismo estão modificando o equilíbrio ou retroalimentação que fisiologicamente possuímos pois o cortisol é produzido por um estímulo da ACTH, possui um tempo de meia- vida de cerca de 90 min, depois disso a hipófise irá liberar ACTH novamente para produzir o cortisol outra vez, ocorrendo um ciclo de produção. 
· Se administrarmos um medicamento em grande quantidade muito maior do que a produzida por ela mesma, o sinal para o organismo é de que está sobrando cortisol, dessa forma a hipófise não liberará ACTH e na zona média da supra-renal não ocorrerá nada. 
· Quando iremos utilizar um medicamento com efeito anti-inflamatório significa que iremos somar as quantidades do cortisol já produzido com uma substância igual a ele em maior quantidade. 
· Quando isso acontece, em termos hormonais, esse plus de substancia igual à da endógena simplesmente bloqueia a produção fisiológica, já que não mais um estímulo, pois a quantidade já está elevada. Isso acontece em todas as situações, quanto mais tempo o paciente tomar é pior, porém uma dose de um corticoide por via oral, por exemplo predinisona 10-20 mg já é sufi ente por aquele período fazer a hipófise não liberar mais o ACTH que estimula a supra-renal a produzir corticoide.
Terceiro medicamento 
· Metilprednisolona 
· Foi mantida a dupla ligação entre o carbono I e o II
· Foi inserido no carbono 6 um CH3
· 6x mais ativo que o cortisol
· O tempo de meia vida ainda é intermediário 
· Ativo, muito usado por uma via tópica e via diferenciada chamada de via de depósito interarticular (infiltrações), chega a ficar semanas produzindo efeito anti-inflamatório nas articulações 
Quarto medicamento
· Voltou para a forma básica do cortisol
· No carbono 9 inserido um átomo de flúor 
· Fludrocortisona
· Obteve uma resposta muito boa
· 20x mais potente
· Tempo de meia vida intermediário, porém quando foi testado acabou fazendo um efeito muito maior no receptor mineralocorticoide do que no receptor glicocorticoide, Isso significa, que se ele teve uma resposta grande no receptor mineralocorticoide ele inferia no equilíbrio hidroeletrolítico, dessa forma esse medicamento tem uma função diferente, servindo como reposição hormonal de mineralocorticoide 
· Trouxe efeitos colaterais 
Quinto grupo:
· Dexametazona, Betametasona e Triancinolona 
· Objetivo de manter no carbono 9 o átomo de flúor e fazer algo na estrutura que tirasse o efeito mineralocorticoide ligação entre os carbonos 1 e 2 (dupla ligação) e colocaram um grupamento metila no carbono 16. Originou-se três medicamentos diferentes pois é possível inserir cadeias laterais sem mexer no arcabouço 
· Fármacos com bastante utilização 
· Possuem características diferentes:
· Triancinolona 5X mais potente que o cortisol- ação intermediária
· Dexametazona- considerado hoje o fármaco de via oral de maior tempo de ação em relação ao cortisol 30X mais ação e tempo de meia vida considerado longo mais de 36 horas 
· Betametasona 25X mais potente que o cortisol, possui tempo de meia vida longo 
Sexto fármaco:
· Cortisol (parenteral, intravenosa) 
· Possui a capacidade de ser 60 x mais ativo que o cortisol
· Tempo de meia vida longo
Efeito da parada repentina do uso do fármaco 
· A produção fisiológica do cortisol gera entre 5-10mg por dia. 
· Se um paciente fizer uso contínuo de um glicocorticoide, os controles fisiológicos que são o ACTH e a produção de cortisol não funcionam de maneira natural, já que o feedback demonstra uma grande quantidade de hormônio, sendo assim nem o ACTH é liberado na hipófise, nem as células da zona média produzem cortisol. Isso não gera um dano definitivo, contudo se houver uma parada brusca na administração do medicamento ocorre um efeito colateral de abstinência, dessa forma a suprarrenal e a hipófise entram em uma espécie de crise. 
· O período após a retirada brusca do medicamento gera uma parada efetiva de funcionamento da suprarrenal e Hipófise, ocorre um efeito de abstinência por falência, suspensão, colapso desses mecanismos de controle, essas alterações podem causar um efeito permanente. 
· Para evitar esse colapso, deve-se promover uma retirada lenta do fármaco, dessa forma a hipófise vai liberando de maneira lenta e a suprarrenal vai voltando a sua produção normal. Quando isso ocorre de maneira abrupta a falta de hormônio traz alguns Sinais e sintomas que é o efeito de abstinência 
Farmacocinética
· Existe um paralelo de ação, em temos de farmacocinética, que seria a passagem de todos os medicamentos com arcabouço básico derivadodo colesterol, ou seja, tem uma característica muito lipofílica/lipossolúvel, dessa forma consegue bem absorvido e bem distribuído no organismo
· Quando o cortisol cai na corrente circulatória segue dois caminhos diferentes. O colesterol endógeno, possui na corrente sanguínea uma proteína especifica que o transporta denominada Transcortina que consegue levar o cortisol aos tecidos onde ele tem efetivamente um efeito de estimular o metabolismo.
· Os Fármacos quando caem na corrente circulatória não conseguem se ligar a tanscortina, já que ela tem uma especificidade única com o cortisol, e eles passam a se ligar na proteína que é a proteína de transporte de substancia sendo uma delas a albumina 
· Paciente com doença crônica exacerbada com efeito inflamatório exacerbado, por exemplo, doença de crohn ou neoplasia, normalmente possuem quantidade de albumina aumentada. 
· Quando precisam usar um glicocorticoide deve-se aumentar a quantidade, mas aí está grande diferença. Porque o é cortisol levado pela transcortina até o seu local de ação, então o cortisol não necessita estar livre para ser ativo tem que estar na forma de cortisol, o fármaco não, como ele não usa esta proteína de transporte, usa a proteína de transporte normal, qual é a fração do fármaco que terá efeito farmacológico: a fração livre
· Em situações em que a albumina está elevada ou reduzida (hipotireidismo) é preciso corrigir a dose 
Metabolismo 
· Em termos de metabolismo além de sofrerem ação da enzima 11b hidroxi do tipo I e tipo II (liga/ desliga) os glicorticoides sofrem 2 tipos de metabolismo o de fase I e o de fase II
· O de Fase I é por essa enzima oxidativa que irá ligar ou desligar e
· O de fase II vai fazer Conjugação com ácido glicurônico para tornar essa molécula que é uma substância extremamente lipossolúvel em uma hidrossolúvel, ou seja, deixa a substância pronta para ser excretada por via renal 
Distribuição
· Existe um equilíbrio, por ser extremamente lipossolúvel acaba sendo distribuída na maioria dos órgãos do organismo. O que pode não existir são as enzimas responsáveis pela ativação e inativação. Porém a distribuição é feita de forma integral, e muitas das vezes esses fármacos atingem o SNC, ou seja, possuem um efeito farmacológico a nível central 
Mecanismo de ação
· Funciona através de 2 respostas: 
· Dito mecanismo de ação independente de receptor que simplesmente pega o hormônio e o deixa ativo ou inativo, sendo que o inativo não consegue obter resposta nem fisiológica nem farmacológica
· O outro tipo de mecanismo é dito medicado por receptor, no organismo existe um receptor específico para o efeito de glicocorticoide. Faz com que os tecidos que possuem o receptor especifico de cortisol tenham respostas metabólica 
· O cortisol quando cai na corrente sanguínea, possui uma proteína específica que faz com que ele transite pelo organismo denominada transcortina. Chamado de S substrato que é o cortisol, aparece ligado a transcortina que também é chamada Carreador especifico de glicorcorticoide (CBG). Esse complexo que circula no nosso organismo quando ele se aproxima dos tecidos que possuem os receptores de glicocorticoides essa transcortina simplesmente libera o cortisol que é o substrato deixa o cortisol livre para que ele penetre dentro da célula. 
· Quando o cortisol entra na célula, internamente existe uma proteína que é um receptor do cortisol fisiológico. Essa proteína normalmente encontra-se instável dentro da célula. Para ela poder sobreviver instável dentro da célula está ligada a outras duas proteínas menores chamadas de? proteínas que dão estabilidade ao receptor dentro do citoplasma. Quando o cortisol se aproxima, essas duas proteínas são desligadas do receptor e quem se liga ao receptor é o cortisol.
· No citoplasma fica um dímero de esteroide e receptor ativado. Quando essa ligação acontece esse complexo é transportado para dentro núcleo da célula. Quando chega dentro do núcleo da célula esse complexo vai interferir no processo de transcrição e de produção de proteína de que forma faz isso? Transcortina libera o cortisol que se liga no receptor glicocorticoide, lá dentro do núcleo esse receptor ativado simplesmente se liga num grupo, um local de ligação especifico dentro do processo de transcrição de gene na produção de proteína ou substancia dentro daquela célula ou tecido 
· Quando isso acontece esse complexo formado de cortisol e receptor pode ter dois efeitos dentro do núcleo que depende do tecido 
· Efeito que estimula a transcrição, que no final estimula a produção de uma proteína específica, só ocorre quando falamos em metabolismo, tecidos responsáveis pelo metabolismo de proteínas, carboidratos e lipídios, ou seja se funciona na transcrição positiva, o corticoide vai ser capaz de estimular a quantidade de glicose liberada na corrente circulatória, estimular a quantidade de lipídios produzidos e algumas proteínas que respondem como enzimas durante esse processo 
· Quando temos esse receptor de glicocorticoide ligado ao cortisol em tecidos ou em células responsáveis pela resposta imunológica, não temos mais um efeito positivo quando esse complexo atinge o núcleo dessas células e dizemos que ao invés desse complexo estimular a transcrição ele faz trans-repressão, ou seja impede que proteína seja produzida pela célula
· Situações em que a trans repressão é importante? Só vai ser efetiva nas células que tem substancias que tem uma função de defesa. A partir de um dano tecidual algumas substancias iniciadoras do processo inflamatório são liberadas: Bradicinina, principalmente
· Nesse cenário do glicocorticoide estão envolvidas na trans- repressão como substancia que principalmente é afetada uma substancia denominadas citocinas, como por exemplo as interleucinas. As citocinas, em um processo inflamatório, são as primeiras que ajudam a ligar o antígeno no anticorpo e partir dessa ponte é liberada a histamina que gera todo aquele efeito de resposta inflamatória a partir de um agente causador.
· Nas células produtoras de citocinas esse complexo formado quando entra dentro do núcleo ao invés de estimular a produção de proteína daquela célula ele simplesmente bloqueia a produção de proteína fazendo o que chamamos de trans- repressão. 
· Como resposta nas células responsáveis por efeitos metabólicos o cortisol e os glicocorticoides, tem uma efeito de transcrição, ou seja estimulam a produção de proteína naquela célula que irá produzir glicose e aumentar a produção de lipídios, já nas células que são responsáveis por produzir proteínas com efeito inflamatório, que são as citocinas, que tem o efeito de provocar a resposta inflamatória nessas células esse complexo formado não encontra o local de ligação e quando chega lá bloqueia a produção de proteína, nessas células o efeito mediado é de trans- repressão de bloqueio de produção. A citocina é o exemplo mais fácil de entendermos
· Se a citocina é uma substância pro-inflamatória, se deixo de produzi-la eu deixo de ter a resposta inflamatória normal do organismo.
· Ao longo do tempo, pensando no paciente que faz uso contínuo de corticoide, a produção normal de citocina desse paciente irá diminuir bastante, consequentemente ocorre a imunossupressão.
· Paciente que usa corticoide por muito tempo vai perder a defesa normal do organismo, ficando suscetível a desenvolve, ser acometido por infecção. Por outro lado, se ele está tomando por muito tempo, por exemplo, paciente com AR, que necessita fazer uso contínuo pois a redução do nível de citocina também irá fazer com que as articulações e todo o efeito de dor e inflamação sejam reduzidos, contudo se ele tiver contato com um agente causador de infecção ele ficará mais suscetível ao ataque por esse agente 
· Esse efeito do cortisol ou do fármaco que é muitas vezes mais potente que o cortisol, é um efeito demorado, por causa de todo o caminho que tem que ocorre, mais que um AINE ou opioide, pois para que tenha resposta tem que seguir todo esse caminho, interferir na produção de proteína, quando baixar o níveldessa proteína, essa citocina que ele começa a ter resposta. É fármaco de reposta lenta não pode ser usado em situações aguda como o choque anafilático
Comparação de um AINE’s e um glicocorticoide
· Em termos de efeito anti-inflamatório o glicocorticoide faz trans-repressão em todas as células que produzem substancias pró- inflamatórias. 
· Os glicocorticoides interferem:
· Citocinas
· na produção de histamina
· Os AINES, como ácido acetil salicílico, interfere diretamente na produção de COX1 e COX2, não é seletivo, é irreversível 
· O dano tecidual libera o ácido araquidônico que segue dois caminhos COX 1 e lipoxigenase
· Quando usamos um AINES bloqueamos a via do COX, fazendo que o acido araquidônico continue a ser produzido e muitas vezes a cadeia tente para o lado da lipoxigenase, na produção de leucotrienos que as vezes produzem bronco-constrição e fazem o efeito colateral do ácido acetilsalicílico
· O glicocorticoide interfere no metabolismo de forma positiva e negativa. De forma positiva carboidratos, lipídios e de forma negativa citocinas, histamina. Além disso, o glicorticoide tem características diferentes em cada tecido que encontra. Dentro do tecido ou do núcleo da célula de resposta também, produz uma substância a lipocortina. O glicocorticoide acha aqui um local de ligação e aumenta produção dessa proteína lipocortina do tipo I. Essa proteína aumentada é responsável por quebrar a enzima fosfolipase A2, essa enzima durante um processo de lesão tecidual é liberada para quebrar os lipídios da membrana e produzir o ácido araquidônico. Quando produz o acido araquidônico tanto as enzimas da COX quanto a enzima lipoxigenase entram em ação e toda a cadeia é produzida. O glicocorticoide aumentando a produção dessa lipocortina que é uma substância que controla a quantidade de fosfolipase A2 aumenta quantidade dessa lipocortina que “come’’ toda essa fosfolipase A2. Se olharmos somente para esse cenário, a cadeia do ácido araquidônico não irá ser produzida, o corticoide corto pela raiz o processo inflamatório, de forma que não irá ser produzido o ácido araquidônico, não vamos ter nem as prostaglandinas senso produzidas e nem leucotrienos sendo produzidos. Dessa forma, os pacientes asmáticos são tratados com glicocorticoides, já que não produz broncoconstrição.
· O glicocorticoide vai nas células produtoras de COX, e onde o núcleo produz a COX o glicocorticoide faz um efeito de trans- repressão diminui a produção da COX, mas somente da COX2. Este efeito é isolado ou somado: é somado além de não termos o acido araquidônico produzido o pouco produzido não tem efeito pela COX 2, que é a COX que produz a prostaglandina inflamatória 
· A COX 2 e a COX 1 além de fazerem um efeito anti-inflamatório regulam a função renal. O glicocorticoide é tão prejudicial para a função renal quando o AINES
· O glicocorticoide consegue abraçar todo o cenário inflamatório diferentemente do AINES. O glicocorticoide é mais efetivo que o AINES, já que o AINES atua somente na produção de prostaglandinas
· Sobre o cenário de mecanismo de ação dependente de receptor, não tem como ter uma lista completa de todos os locais onde o glicocorticoide, transcrição e trans-repressão, o que temos que entender é que nas células relacionadas com o metabolismo, na produção endógena de glicose, na produção endógena de lipídio, existe um aumento de estímulo. A nível hepático, o paciente que faz uso crônico de glicocorticoide há o aumento da transcrição, mesmo que ele tenha uma restrição alimentar vai ter quantidades circulantes de glicose maiores. Se o paciente tem mais glicose circulante, que estímulo ocorre? O pâncreas secreta mais insulina, porém a presença do glicocorticoide impede que mesmo com a insulina essa glicose seja utilizada nos tecidos periféricos, tanto o tecido muscular, quanto o tecido adiposo. Esse paciente fica extremamente sujeito a desenvolver DM, paciente que é pré-diabético que tem histórico familiar, não deve fazer uso de glicocorticoides por longos períodos
· Com relação aos lipídios, ocorrerá um aumento na produção. O interessante é que o glicocorticoide faz duas coisas: estimula a lipogênese e inibe a lipase. Grandes quantidades de lipídios vão ser produzidos e vão ficar armazenados dentro do tecido adiposo, porque a enzima que faz a quebra está inibida.
· O paciente que faz uso de glicocorticoide há muito tempo tem duas características físicas bem distintas. Uma delas é o acúmulo de gorduras produzida, o paciente vai ter acumulo de gordura no tronco, os músculos diminuem, pois, a glicose não entra mais no músculos. Além disso, o paciente apresenta a ‘’Moon face’’.
· Em termos de trans-repressão há produção de inibição da cox 2, inibição da produção de citocinas, estimula a lipocortina que inibe a fosfolipase A2 na inibição da produção da histamina, além disso o glicocorticoide inibe a produção de fibrina que ajuda, estimula todo o processo de cicatrização, retardando o processo de cicatrização. 
· Além disso, as citocinas estejam inibidas, toda a migração de leucócitos para a zona afetada não irar ocorrer. Isso gera uma resposta anti-inflamatória, mais pontual e ao longo do tempo de imunossupressão 
· Corticoides tem mais vantagem que o AINES. As desvantagens são:
· Aumento do nível de glicose circulante, de lipídio
· Efeito mais demorado 
· Reduz a imunidade 
· Menos de 1 mês de uso não faz a supra-renal ficar tão suprimida, mais de 30 dias não pode retirar de forma abrupta os fármacos. A redução deve ser 25% da dose a cada semana. Se o paciente usa uma prednisona de 10mg irá demorar 4 semanas para ficar sem medicamento. Se o paciente faz uso de medicamento via oral e ocorre substituição por um de bomba, por exemplo, deve-se ocorrer a retirada progressiva, todos os glicocorticoides que são locais, pele, articulação, nariz, árvore brônquica, não estão livres na árvore circulatória, a sensação que o paciente terá será de síndrome de abstinência 
Mecanismo de ação:
· Existem dois tipos de mecanismo de ação, os mediados por receptor que liga no receptor glicocorticoide e o independe de receptor que é a infra-regulação que o organismo faz em termos da forma ativa para a inativa e isso é extrapolado no cortisol, se eu tiver uma prednisona que é inativa a enzima que é do tipo 1 vai ativá-la.