VITAMINA B12 E ÁCIDO FÓLICO - Metabolismo e Deficiência

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Vitamina B12 e Ácido Fólico 
1. 
A principal fonte do folato é a ingestão de VEGETAIS VERDES FRESCOS, embora também possa se 
encontrado em fígado, aveia e algumas frutas sob a forma de POLIGLUTAMATO – o cozimento 
desses alimentos pode destruir até 90% do folato!!! Normalmente, a necessidade diária de folato 
gira em torno de 50-200 microgramas, sendo maior de acordo com a demanda metabólica, como 
na gravidez, lactação ou hemólise quando os valores podem chegar até a 200-800 
microgramas/dia. 
➔ Absorção – A absorção do folato ocorre no DUODENO e no JEJUNO PROXIMAL (mesmos 
locais de absorção do ferro), onde existem ENZIMAS CARBOXIPEPTIDADES nas microvilosidades que 
convertem POLIGLUTAMATO (ácido fólico dos alimentos) em MONO ou 
DIGLUTAMATO para que haja absorção!! 
➔ Transporte – Após absorvido, o folato circula sob a forma de METIL-
TETRAIDROFOLATO (MHTF) = MONOGLUTAMATO ligado a proteínas. Ao 
penetrar nas células, esse grupamento METIL do MHTF é retirado por uma 
enzima DEPENDENTE DE B12 = METIONINA SINTASE, produzindo o 
TETRAIDROFOLATO (THF) = POLIGLUTAMATO = FORMA ATIVA DA VITAMINA. 
Perceba que aqui há uma DEPENDÊNCIA do folato da vitamina B12!!!! 
➔ Armazenamento – O maior depósito de folato do corpo encontra-se no FÍGADO, 
sendo esta vitamina liberada na BILE por onde alcançará o JEJUNO e será 
reabsorvida (ciclo entero-hepático do folato). 
➔ Deficiência de Folato – O balanço negativo entre ingestão e consumo de folato 
costuma acontecer quando há uma DIETA INADEQUADA (má absorção ou 
demanda elevada). Naturalmente, o estoque de folato dura pouco no 
organismo, uma vez que é uma VITAMINA HIDROSSOLÚVEL, então os sinais de 
deficiência se desenvolvem cerca de 4-5 meses após o início das perdas!! 
o Má absorção – Pode ser consequência de um distúrbio primário da 
MUCOSA DUODENOJEJUNAL (doença celíaca) ou do uso de FÁRMACOS que interferem nessa absorção 
(sulfassalazina e alguns anticonvulsivantes). 
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2. 
Estruturalmente, é uma vitamina muito semelhante ao grupamento Heme da Hemoglobina, 
porém, por não ser sintetizada do corpo humano, precisa de ingestão exógena (por isso é 
chamada vitamina). A cobalamina é encontrada em abundância em alimentos de origem 
ANIMAL, como carnes, ovos e laticínios, sendo escassa naqueles alimentos de origem 
vegetal, o que corrobora para o desenvolvimento de deficiência de B12 naqueles indivíduos 
vegetarianos estritos. A necessidade diária de B12 é muito pequena (2,5 micrograma/dia), 
além de seu estoque corporal (fígado) ser muito duradouro – devido a isso, seria preciso 
10-15 anos de dieta pobre em B12 (com absorção normal) para que houvessem sinais de 
deficiência dela. Diante das características dessa vitamina, percebe-se que por ser muito 
abundante em alimentos de origem animal e por haver uma baixa necessidade diária desta, 
condições com deficiência de B12 estão mais associadas a MÁ ABSORÇÃO do que a 
INGESTÃO INSUFICIENTE. 
 
➔ Absorção – Na dieta a B12 sempre está ligada a PROTEÍNAS ALIMENTARES, por isso precisa da ação do ácido 
gástrico e da pepsina para a absorção. Ao sofrer a ação dessas substâncias, a B12 imediatamente se liga a 
uma GLICOPROTEINA = LIGANTE R, que é secretado na saliva e na mucosa gástrica. Já no duodeno, o 
complexo B12+R é dissolvido pela ação de proteases pancreáticas, permitindo a nova junção entre 
B12+FATOR INTRÍNSECO (FI), que é um fator liberado pelas células parietais da mucosa gástrica. Este 
complexo B12+FI é resistente a degradação proteolítica do duodeno e segue até o ÍLEO DISTAL, onde existem 
receptores na mucosa para a B12, quando, finalmente, será absorvida. Já no ENTERÓCITO, a B12 se liga a 
uma nova proteína transportadora = TRANSCOBALAMINA II (TC II) que irá carrega-la para o plasma. A TC II é 
uma proteína de MEIA VIDA CURTA, rapidamente liberando a B12 que irá se ligar a TRANSCOBALAMINA I e 
TRANSCOBALAMINA III. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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3. 
➔ Ácido Fólico – A principal função do folato é TRANSFERIR METILENO (reação de metilação) para aceptores, 
originando as BASES NITROGENADAS (purinas e pirimidinas) componentes do DNA. O folato que doa o 
metileno é o TETRAIDROFOLATO, ou seja, aquele folato que já sofreu a metilação, sendo, depois dessa 
doação, chamado de DIIDROFOLATO (DHF). Para formar novamente THF, é necessária a ação de uma enzima 
= DIIDROFOLATO REDUTASE!! 
➔ Vitamina B12 – A cobalamina é COFATOR de duas reações importantes: 
o Metabolismo do Folato – a cobalamina é responsável por ativar o METILTETRAIDROFOLATO em 
TETRAIDROFOLATO por meio da ENZIMA METIONINA REDUTASE que usa a b12 como cofator!! Nessa 
reação, o METIL é transferido para a HOMOCISTEÍNA (um aminoácido), formando a METIONINA. Então 
a deficiência de cobalamina impediria a formação de THF, causando uma DEFICIÊNCIA DE FOLATO e, 
consequentemente, um PREJUÍZO NA SÍNTESE DE DNA. É por isso que a reposição de folato deve ser 
feita conjuntamente a de B12. Além disso, a deficiência de B12 ainda causa um aumento de 
HOMOCISTEÍNA (pela não formação de metionina), que pode ser lesiva ao endotélio!! 
o Conversão de Metilmalonil CoA em Succinil CoA – Na deficiência de cobalamina (somente 
cobalamina!!), os níveis séricos e urinários de ÁCIDO METILMALÔNICO aumentam significativamente, 
um dos responsáveis pela CLÍNICA NEUROLÓGICA causada pela deficiência de B12. Além disso, a não 
formação de METIONINA promove a diminuição de FOSFOLIPÍDIOS COM COLINA, elementos 
essenciais para a MIELINIZAÇÃO!!! 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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o 
1. 
A deficiência de ácido fólico pode ser vista em indivíduos que NÃO SE ALIMENTAM 
ADEQUADAMENTE, ALCOÓLATRAS, GESTANTES e PORTADORES DE SÍNDROMES 
DISABSORTIVAS (doença celíaca e espru tropical). No que diz respeito ao alcoolismo, 
a deficiência de folato se dá por dois mecanismos distintos: a menor ingesta de 
folato, uma vez que o álcool tem alto valor calórico, diminuindo ingesta de alimentos 
no geral, e a dificuldade no ciclo entero hepático para reabsorção de folato! Além 
destes, lembrar dos medicamentos que podem induzir a essa deficiência, como os 
ANTICONVULSIVANTES e BARBITÚRICOS (atuam na absorção), enquanto 
TRIMETOPIM e METOTREXATE inibem o metabolismo da vitamina! 
➔ Aumento do consumo de folato – Ocorre na gestação, anemia hemolítica 
crônica (independente da causa), câncer e doenças cutâneas esfoliativas 
(psoríase). Na gestação em específico, a reposição de ácido fólico é 
recomendada também para a prevenção de DEFEITOS DO TUBO NEURAL – 
posologia de 400 mcirograma/dia entre 3 meses antes da concepção até a 
12ª semana da gestação. 
➔ Lactentes – O armazenamento de folato, durante a vida intra-uterina, 
ocorre em meados do fim da gestação, sendo este o motivo pelo qual RN 
PREMATUROS possuem reservas escassas desta vitamina, além de uma 
elevada DEMANDA de folato. Naqueles RN TERMO, as reservas também são 
diminuídas, o que, associado a uma grande demanda, justifica o risco de 
desenvolvimento de anemias nessa faixa etária. Felizmente, o leite materno possui folato (concentração 
depende das reservas de folato da mãe), sendo em maior concentrações no LEITE MADURO – o folato no leite 
é do tipo MONOGLUTAMATO (mais facilmente absorvido). Assim, crianças que fazem amamentação com leite 
humano tem menor risco de desenvolver deficiência de folato, enquanto aquelas com INTOLERÂNCIA AO 
LEITE precisam de suplementação! 
 
2. 
➔ Acloridria Gástrica – não há ácido gástrico para separar a vitamina B12 das proteínas alimentares
➔ Deficiência de Fator Intrínseco – anemia perniciosa/gastrectomia total. A 
anemia perniciosa é a doença que mais comumente causa a deficiência de 
cobalamina!!
➔ Insuficiência Pancreática Exócrina – as enzimas pancreáticas não separam o 
ligante R da vitamina B12
➔ Microorganismos competitivos – ocorre em alças “cegas” (fundo de saco) pós 
gastrojejunostomias, como na diabetese na esclerodermia
➔ Doença Primária Disabsortiva – Doença de Crohn, linfoma intestinal e 
Ressecção Ileal
➔ Vegetarianos Estritos e Pop de baixa renda – não há consumo em doses 
adequadas de alimentos de origem animal
 
o 
1. Manifestações Hematológicas – São queixas associadas a ANEMIA, como as palpitações, fraqueza, cefaleia, 
irritabilidade, letargia... Em especial aqui, os pacientes são capazes de tolerar níveis baixíssimos de 
hemoglobina, uma vez que o DESENVOLVIMENTO DA DOENÇA É INSIDIOSO. Eventualmente podem haver 
sinais decorrentes de trombocitopenia, como petéquias e púrpuras. 
2. Manifestações Digestivas – Pode haver diarreia e perda ponderal por conta da má absorção. A glossite 
dolorosa associada a atrofia de papilas pode ser percebia, bem como queilite angular. 
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3. Manifestações Neurológicas/Psiquiátricas – São manifestações que podem ocorrer com o HEMOGRAMA 
NORMAL, porém com níveis séricos de cobalamina diminuídos!! Estas manifestações respondem bem a 
reposição de cobalamina quanto mais PRECOCE for a terapêutica (primeiros 6 meses). Os achados incluem: 
➔ Parestesia em extremidades – alteração precoce 
➔ Diminuição da sensibilidade profunda – proprioceptiva e vibratória 
➔ Desequilíbrio, marcha atáxica, Romberg – refletem a perda de propriocepção dos MMII 
➔ Fraqueza e espasticidade nos MMII – sinal de Babinski, hiperreflexia profunda → SÍNDROME PIRAMIDAL 
➔ Déficits Cognitivos, demência e psicoses 
o Deve-se dosar cobalamina em todo paciente que abre um quadro demencial 
 
o Anemia Perniciosa – é decorrente do desenvolvimento de AUTOANTICORPOS que atacam as células do corpo 
e do fundo gástrico, reduzindo a produção de ÁCIDO, PEPSINA e de FATOR INTRÍNSECO. Diante disso, há 
dificuldade para a ABSORÇÃO DE B12 (pela hipocloridria), causando anemia MEGALOBLÁSTICA! É a causa mais 
comum de DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA, afetando indivíduos entre 45-65 anos e ligeiramente mais comum 
em MULHERES. Por si só, a anemia perniciosa é um fator de risco para adenocarcinoma gástrico (já que há 
hipocloridria). Há associação da anemia perniciosa com outras afecções autoimunes, como tireoidite de 
Hashimoto (hipotireoidismo), vitiligo, Insuficiência suprarrenal idiopática... 
 
o 
Esses pacientes costumam estar mais DESNUTRIDOS do que aqueles com deficiência de cobalamina, uma vez que a 
ingestão de alimentos de origem vegetal é determinante aqui. A clínica pode ser muito parecida com a da deficiência 
de B12, porém difere pois os achados DIGESTIVOS SÃO MAIS EXUBERANTES e NÃO OCORREM MANIFESTAÇÕES 
NEUROPSIQUIÁTRICAS. 
 
o 
1. Hemograma – O Volume Corpuscular Médio (VCM) está AUMENTADO em grandes proporções – então, 
embora existam outras causas para uma macrocitose, valores muito elevados falam a favor de ANEMIA 
MEGALOBLÁSTICA. A concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) está em valores NORMAIS, 
uma vez que a hemoglobina é produzida de forma a preencher toda a célula macrocítica. É comum o 
AUMENTO DO RDW – índice de anisocitose. Existem condições em que há PANCITOPENIA – neutropenia + 
trombocitopenia + anemia. 
➔ Obs: é possível que o paciente apresente VCM elevado por muito tempo sem que a pessoa tenha a anemia 
propriamente dita. Da mesma forma, pode ser que o paciente tenha VCM NORMAL e, ao mesmo tempo, 
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ANEMIA MEGALOBLÁSTICA, que é quando coexiste uma deficiência de FERRO + B12/ÁC. FÓLICO ou quando 
há associação entre ANEMIA MEGALOBLÁSTICA + TALASSEMIA. 
 
2. Sangue Periférico – a alteração mais característica é a HIPERSEGMENTAÇÃO DO NÚCLEO DE NEUTRÓFILOS, 
que pode ser percebida pelo achado de UM NEUTRÓFILO contendo 6 OU MAIS LOBOS OUUU a presença 
de pelo menos 5% de neutrófilos com 5 LOBOS. São achados quase patognomônicos de anemia 
megaloblástica. O achado de MACROOVALÓCITOS, eritrócitos grandes e ovais completamente 
hemoglobinizados, também é muito característico. 
o Quando o hematócrito está muito baixo, frequentemente podemos encontrar HEMÁCIAS NUCLEADAS 
NO SANGUE PERIFÉRICO. Nesses casos, a morfologia nuclear megaloblástica pode ser evidenciada sem 
o aspirado ou a biópsia de medula óssea. 
 
3. Mielograma - A medula geralmente é HIPERCELULAR, com uma diminuição da relação mieloide/eritroide. 
Podemos identificar ferro corável em teores expressivos. As alterações MEGALOBLÁSTICAS (núcleos 
gigantes) podem ser vistas em TODOS TIPOS CELULARES, embora seja mais frequente na linhagem 
vermelha. Os eritroblastos estão AUMENTADOS EM VOLUME e com assincronia núcleo/citoplasma, em que 
o núcleo está com cromatina granulada (não condensada) e o citoplasma está desproporcionalmente 
hemoglobinizado! 
4. Dosagem de Cobalamina e Folato Séricos – Níveis normais de B12 estão entre 200 e 900 pg/mg, sendo que 
valores acima de 300 pg/mg tornam improváveis o diangóstico de carência de B12 – entre 200 e 300, 
considera-se a FAIXA DE DÚVIDAS. O folato sérico apresenta níveis de 2,5 a 20 ng/ml. Um folato sérico 
abaixo de 2 ng/ml torna provável o diagnóstico de carência de folato, enquanto que acima de 4 ng/ml, em 
termos práticos, exclui este diagnóstico. O folato sérico deve ser colhido sempre em jejum e em pacientes 
sem história de anorexia, caso contrário, não é um exame confiável. 
o Devemos lembrar, também, que a deficiência de vitamina B12 pode levar a AUMENTOS DO FOLATO 
NO SANGUE: como a cobalamina é necessária para a manutenção do folato no interior das células, em 
sua ausência, este se “desvia” para o soro 
5. Dosagem de Ácido Metilmalônico e Homocisteína – São dosagens pouco empregadas no cotidiano, embora 
sejam o melhor PARÂMETRO para diferenciar DEFICIÊNCIA DE B12 e ÁCIDO FÓLICO. Enquanto o ácido 
METILMALÔNICO está elevado somente na deficiência de B12 (encontra-se valores entre 3.500 até 
2.000.000 nmol/L), a HOMOCISTEÍNA está elevada na deficiência de B12 e de FOLATO!! Importante 
destacar que as elevações desses parâmetros só fazem diagnóstico de deficiência dessas vitaminas caso 
haja MANIFESTAÇÃO CLÍNICA/HEMATOLÓGICA compatível. 
6. Outros Achados 
o LDH e Bilirrubina Indireta – estão aumentados, uma vez que há destruição de precursores das células 
vermelhas na medula óssea (eritropoiese ineficaz) – cuidado para não confundir esses achados com o 
de uma ANEMIA HEMOLÍTICA, pois também altera LDH e bilirrubina indireta e pode ser do tipo 
macrocítica. Diante disso, é importante saber que a anemia megaloblástica é aquela que MAIS ELEVA 
O LDH e mantém contagem de RETICULÓCITOS NORMAL OU BAIXA – na hemolítica, o LDH eleva, mas 
não muito, e a reticulocitose é acentuada!